專利名稱：聚(α－羥基苯丙酸)及其用途和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種結(jié)構(gòu)新穎的聚(α-羥基酸)的制備，具體的說就是聚(α-羥基苯丙酸)的制備，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 本發(fā)明屬于高分子化學(xué)領(lǐng)域。
聚(α-羥基酸)是一類可生物降解的聚酯，作為生物醫(yī)用材料在藥物控制釋放系統(tǒng)、骨修復(fù)和組織工程等方面有廣泛的研究和應(yīng)用。其中最重要的成員是聚乳酸。近年來，聚乳酸作為藥物控制釋放載體的研究發(fā)展很快。在以聚乳酸為基質(zhì)的藥物控制釋放系統(tǒng)中，藥物或包裹或分散在聚合物內(nèi)，通過聚合物的降解或藥物在聚合物中的滲透實(shí)現(xiàn)控制釋放。多種抗癌藥物、多肽和蛋白藥物、疫苗、計(jì)劃生育用藥和抗生素等均已制成以聚乳酸為載體的控制釋放系統(tǒng)。這些控制釋放系統(tǒng)一般制成薄膜、微球、微膠囊和小棍等形狀。其中微球系統(tǒng)由于釋藥面積大并可制成懸浮液口服給藥、噴霧給藥和注射給藥而受到特別關(guān)注。
但聚乳酸在體內(nèi)降解速度較慢，滯留時(shí)間長。因而有必要對(duì)其進(jìn)行改性。最常用的改性方法是制備聚乳酸的共聚物，如聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物、聚乳酸與聚(β-羥基酸)的共聚物及聚乳酸與聚(ε-己內(nèi)酯)的共聚物等。
發(fā)明者提出制備一種結(jié)構(gòu)新穎的聚(α-羥基酸)，即聚(α-羥基苯丙酸)。由于這種聚酯的單元結(jié)構(gòu)α-羥基苯丙酸中含有一個(gè)體積較大的苯環(huán)存在，有可能加速聚合物的降解，以滿足制備藥物控制釋放系統(tǒng)的需要。
合成聚酯的方法有開環(huán)聚合、熔融縮聚和溶液聚合等。其中熔融縮聚和溶液聚合制得的聚酯分子量低于開環(huán)聚合。而低分子量的聚酯因較易降解適宜用作藥物控制釋放系統(tǒng)的載體材料。為合成用于藥物控制釋放系統(tǒng)的聚(α-羥基苯丙酸)，發(fā)明者采用了由α-羥基苯丙酸直接縮聚的方法來制備聚(α-羥基苯丙酸)。α-羥基苯丙酸的直接縮聚可以通過三種途徑來實(shí)現(xiàn)，它們分別是熔融縮聚、溶液縮聚和微波縮聚。
熔融縮聚需在高溫和減壓條件下反應(yīng)較長時(shí)間。溶液縮聚需選擇合適的無水溶劑、引發(fā)劑和催化劑等。相比較而言，微波縮聚反應(yīng)時(shí)間短，操作簡便并能較大幅度節(jié)省能量，因而具有更好的應(yīng)用前景。微波聚合反應(yīng)是一個(gè)新興的領(lǐng)域，已有利用微波輻射合成乳酸和乙醇酸的均聚物或共聚物的報(bào)導(dǎo)(YoshidaSoichi,JP63289020)，所得聚合物的重均分子量為6950。
本發(fā)明的目的是提供一種新的聚(α-羥基酸)-聚(α-羥基苯丙酸)，該聚合物的用途及其制備方法。這種聚合物的重均分子量為3600-8300，可用作藥物控制釋放載體材料，其制備方法簡單快捷，便于推廣實(shí)施。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的所采取的技術(shù)措施一種新的聚(α-羥基酸)-聚(α-羥基苯丙酸)，其結(jié)構(gòu)式為 這種聚(α-羥基苯丙酸)可用作藥物控制釋放載體材料。
一種制備聚(α-羥基苯丙酸)的方法將α-羥基苯丙酸用熔融縮聚、溶液縮聚或微波縮聚法即得到聚(α-羥基苯丙酸)；所述的α-羥基苯丙酸包括消旋α-羥基苯丙酸、左旋α-羥基苯丙酸或右旋α-羥基苯丙酸；所得的聚(α-羥基苯丙酸)包括消旋α-羥基苯丙酸的均聚物、左旋α-羥基苯丙酸的均聚物或右旋α-羥基苯丙酸的均聚物。
根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，采用熔融縮聚時(shí)，在150-200℃、1.33-1333帕下直接縮聚成聚(α-羥基苯丙酸)。
根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，采用溶液縮聚時(shí)，將α-羥基苯丙酸溶解在有機(jī)溶劑中，在脫水劑作用下直接縮聚成聚(α-羥基苯丙酸)；所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或二甲苯，所述的脫水劑為二環(huán)己基碳二亞胺。
根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，采用微波縮聚時(shí)，以α-羥基苯丙酸為原料，使其在微波輻射作用下直接縮聚成聚(α-羥基苯丙酸)，微波輻射功率為100-850瓦。
根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，微波縮聚反應(yīng)可在對(duì)甲苯磺酸催化下進(jìn)行。
α-羥基苯丙酸由苯丙氨酸經(jīng)重氮化反應(yīng)制備(G.Cohn and S.Y.Weistein,J.Am.Chem.Soc.,1964,86,5326)。質(zhì)子核磁共振譜(1HNMR)測(cè)定結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相符。
聚合物的結(jié)構(gòu)由質(zhì)子核磁共振譜(1HNMR)確認(rèn)，溶劑為氘代氯仿。
聚合物的重均分子量和多分散指數(shù)由凝膠色譜(GPC)測(cè)定，洗脫溶劑為氯仿。
聚合物的熱學(xué)性能由示差掃描量熱分析(DSC)表征，溫度范圍為-50℃-200℃。
采用本發(fā)明的技術(shù)方案所達(dá)到的有益效果本發(fā)明以α-羥基苯丙酸為單體設(shè)計(jì)并首次合成了聚(α-羥基苯丙酸)，其結(jié)構(gòu)采用質(zhì)子核磁共振譜(1HNMR)、示差掃描量熱分析(DSC)和凝膠色譜(GPC)等方法表征。這種聚合物的重均分子量為3600-8300，可用作藥物控制釋放載體材料。
本發(fā)明還提出了一種快捷合成聚(α-羥基苯丙酸)的新方法，即利用微波輻射能量以α-羥基苯丙酸為原料來制備聚(α-羥基苯丙酸)。研究了不同功率、反應(yīng)時(shí)間對(duì)聚合物反應(yīng)的影響。與熔融縮聚和溶液縮聚相比，微波聚合可以減少聚合反應(yīng)時(shí)間。它是一種節(jié)省能量、節(jié)約時(shí)間、和操作簡單便捷的聚合方法。
以下結(jié)合具體實(shí)例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說明實(shí)施例1將α-羥基苯丙酸1克置于反應(yīng)瓶中，在200℃和133帕真空度下反應(yīng)30個(gè)小時(shí)，得到棕色固體。滴加乙酸乙酯，使固體完全溶解，再將得到的溶液滴入到足量的乙醇中，得到棕色的懸浮液，離心，真空干燥，得到棕色的固體。1HNMR數(shù)據(jù)CH2(δ=3.00ppm),CH(δ=5.20ppm)和C6H5(δ=7.25ppm).,該固體為聚(α-羥基苯丙酸)，產(chǎn)率38％。重均分子量8308，多分散指數(shù)1.338,Tm=45.9℃。
實(shí)施例2將α-羥基苯丙酸1.66克溶于50毫升二氯甲烷中，將二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)3.09克，二甲基胺基吡啶(DMAP)0.10克溶于30毫升二氯甲烷中，然后在0℃左右慢慢將DCC/DMAP的溶液滴加到反應(yīng)瓶中，繼續(xù)在室溫下反應(yīng)4天，得到白色的懸浮液，過濾，將濾液用5M的氯化氫溶液洗滌兩次，再用蒸餾水洗滌兩次，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸去部分二氯甲烷，然后重沉淀于乙醇中，離心，干燥，得到淡黃色的固體。產(chǎn)率為36.4％，重均分子量5409，多分散指數(shù)1.575。
實(shí)施例 3
在自制的試管中加入0.1克α-羥基苯丙酸，放入家用微波爐中，調(diào)節(jié)微波爐的功率為510瓦，反應(yīng)160分鐘后取出，冷卻，加入二氯甲烷溶解所得到的固體，然后重沉淀于乙醇中，離心，干燥，得到黃色的固體，產(chǎn)率為20％，測(cè)定重均分子量5301，多分散指數(shù)1.429。
實(shí)施例4在自制的試管中加入0.1克α-羥基苯丙酸，放入家用微波爐中，調(diào)節(jié)微波爐的功率為510瓦，反應(yīng)480分鐘后取出，冷卻，加入二氯甲烷溶解所得到的固體，然后重沉淀于乙醇中，離心，干燥，得到黃色的固體，產(chǎn)率為30％，重均分子量5634，多分散指數(shù)1.693。
實(shí)施例5在自制的試管中加入0.1克α-羥基苯丙酸，0.005克對(duì)甲苯磺酸，放入家用微波爐中，調(diào)節(jié)微波爐的功率為510瓦，反應(yīng)120分鐘后取出，冷卻，加入二氯甲烷溶解所得到的固體，然后重沉淀于乙醇中，離心，干燥，得到黃色的固體，產(chǎn)率為34％，重均分子量4127，多分散指數(shù)1.419。
實(shí)施例6在自制的試管中加入0.1克α-羥基苯丙酸，0.005克對(duì)甲苯磺酸，放入家用微波爐中，調(diào)節(jié)微波爐的功率為510瓦，反應(yīng)150分鐘后取出，冷卻，加入二氯甲烷溶解所得到的固體，然后重沉淀于乙醇中，離心，干燥，得到黃色的固體。產(chǎn)率為40％，重均分子量4173，多分散指數(shù)1.496。
實(shí)施例7在自制的試管中加入0.1克α-羥基苯丙酸，0.005克對(duì)甲苯磺酸，放入家用微波爐中，調(diào)節(jié)微波爐的功率為340瓦，反應(yīng)120分鐘后取出，冷卻，加入二氯甲烷溶解所得到的固體，然后重沉淀于乙醇中，離心，干燥，得到黃色的固體。產(chǎn)率為20％，重均分子量3603，多分散指數(shù)1.400。
實(shí)施例8在自制的試管中加入0.1克α-羥基苯丙酸，0.005克對(duì)甲苯磺酸，放入家用微波爐中，調(diào)節(jié)微波爐的功率為255瓦，反應(yīng)360分鐘后取出，冷卻，加入二氯甲烷溶解所得到的固體，然后重沉淀于乙醇中，離心，干燥，得到淡黃色的固體，產(chǎn)率10％，重均分子量3900，多分散指數(shù)1.248。
實(shí)施例9
在自制的試管中加入0.1克α-羥基苯丙酸，0.005克對(duì)甲苯磺酸，放入家用微波爐中，調(diào)節(jié)微波爐的功率為255瓦，反應(yīng)600分鐘后取出，冷卻，加入二氯甲烷溶解所得到的固體，然后重沉淀于乙醇中，離心，干燥，得到黃色的固體，產(chǎn)率為13％，重均分子量3673，多分散指數(shù)1.284。
實(shí)施例10在自制的試管中加入0.1克右旋α-羥基苯丙酸，比旋光值+19.5°(c=1)，放入家用微波爐中，調(diào)節(jié)微波爐的功率為510瓦，反應(yīng)180分鐘后取出，冷卻，加入二氯甲烷溶解所得到的固體，然后重沉淀于乙醇中，離心，干燥，得到黃色固體，產(chǎn)率為20％，比旋光值+19.5°(c=1)，測(cè)定重均分子量5390，多分散指數(shù)1.469。
實(shí)施例11在自制的試管中加入0.1克左旋α-羥基苯丙酸，比旋光值-20.0°(c=1)，放入家用微波爐中，調(diào)節(jié)微波爐的功率為510瓦，反應(yīng)180分鐘后取出，冷卻，加入二氯甲烷溶解所得到的固體，然后重沉淀于乙醇中，離心，干燥，得到黃色固體，產(chǎn)率為20％，比旋光值-19.5°(c=1)，測(cè)定重均分子量5400，多分散指數(shù)1.474。
權(quán)利要求
1．一種聚(α-羥基苯丙酸)，其結(jié)構(gòu)式為
2．權(quán)利要求1所述的聚(α-羥基苯丙酸)用作藥物控制釋放載體材料。
3．權(quán)利要求1所述的聚(α-羥基苯丙酸)的制備方法，其特征在于將α-羥基苯丙酸用熔融縮聚法、溶液縮聚法或微波縮聚法直接縮聚，即得到聚(α-羥基苯丙酸)；所述的α-羥基苯丙酸包括消旋α-羥基苯丙酸、左旋α-羥基苯丙酸或右旋α-羥基苯丙酸；所得的聚(α-羥基苯丙酸)包括消旋α-羥基苯丙酸的均聚物、左旋α-羥基苯丙酸的均聚物或右旋α-羥基苯丙酸的均聚物。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于采用熔融縮聚時(shí)，在150-200℃、1.33-1333帕下直接縮聚成聚(α-羥基苯丙酸)。
5．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于采用溶液縮聚時(shí)，將α-羥基苯丙酸溶解在有機(jī)溶劑中，在脫水劑作用下直接縮聚成聚(α-羥基苯丙酸)；所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或二甲苯，所述的脫水劑為二環(huán)己基碳二亞胺。
6．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于采用微波縮聚時(shí)，以α-羥基苯丙酸為原料，使其在微波輻射作用下直接縮聚成聚(α-羥基苯丙酸)，微波輻射功率為100-850瓦。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于微波縮聚反應(yīng)在對(duì)甲苯磺酸催化下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新型的聚(α－羥基酸)——聚(α－羥基苯丙酸)及其用途和制備方法,它是由α－羥基苯丙酸直接脫水縮聚而得。采用了三種縮聚方法,即熔融縮聚,溶液縮聚和微波縮聚,得到重均分子量為3600—8300的聚(α－羥基苯丙酸)。該聚合物可以用作藥物控制釋放載體材料。
文檔編號(hào)C08G63/02GK1304947SQ01106439
公開日2001年7月25日 申請(qǐng)日期2001年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月19日
發(fā)明者劉立建, 廖立瓊 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)