專利名稱：旋光性β－氨基醇化合物及其用途的制作方法
本申請(qǐng)是中國(guó)專利申請(qǐng)No.94190966.2的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及新的β-氨基醇化合物及其用途、新的旋光性β-氨烷氧基甲硼烷配合物和生產(chǎn)旋光性醇的方法，在該方法中將β-氨基醇化合物和甲硼烷試劑作為還原劑施用于羰基化合物。此外，本發(fā)明還涉及還原1,3-二羰基化合物以生產(chǎn)旋光性1,3-順-二醇化合物的方法。
許多供藥物、農(nóng)用藥品或化妝品用的生理活性物質(zhì)具有1,2-或1,3-順-二醇結(jié)構(gòu)。例如，作為一類抗高脂血?jiǎng)┑囊幌盗蠬MG-CoA還原酶抑制劑，在其甲瓦龍酸鏈部分中都有1,3-順-二醇作為共同的局部結(jié)構(gòu)，它是抑制還原酶活性的必要結(jié)構(gòu)。
此外，在天然生理活性物質(zhì)中，有許多物質(zhì)具有1,3-順-二醇結(jié)構(gòu)?？梢蕴峒暗挠?，例如具有催產(chǎn)作用或血管加壓作用的前列腺素F1α和F2α、戊霉素(一種多烯大環(huán)內(nèi)酯抗生素)，二性霉素B(一種多烯型抗霉菌劑)，misaquinolide A(一種大環(huán)內(nèi)酯抗腫瘤劑)，G-strophatine(一種強(qiáng)心苷)和pulkerine(一種印度天人菊Gaillardia pulchella中含有的倍半萜烯)。
在此之前，通過化學(xué)技術(shù)已經(jīng)開發(fā)出了多種制備1,3-順-二醇的方法(Tetrahedron Lett.,28,155(1987),Tetrahedron Lett.,26,2951(1985))但是，這些方法需要許多步驟。因?yàn)橐纫氲谝皇中灾行?，然后在第一手性中心的基礎(chǔ)上構(gòu)建第二手性中心。而且需要極低的溫度作為反應(yīng)條件以便以高光學(xué)產(chǎn)率和高順式選擇性地獲得所需的1,3-順-二醇。因此，存在許多工業(yè)上的局限性。
在此之前，已知有許多通過使用旋光性試劑不對(duì)稱地還原羰基化合物而生產(chǎn)旋光性醇的方法?？梢蕴峒暗挠性S多方法，包括，例如，Corey等人的采用旋光性甲硼烷配合物的方法(E.J.Corey and A.V.Gavai,Tetrahedron Lett.,29,3201(1988)),Meerwein-Pon-ndolf-Verley(MPV)型不對(duì)稱還原法(M.M.Midland,D.C.Mc-Dowell and Gabriel,J.Org.Chem.,54,159(1989))和采用酶或微生物的方法(G.Frater,Helv.Chim.Acta,62,2815,2829(1979))。
對(duì)于不對(duì)稱地還原芳族羰基化合物,已開發(fā)了多種選擇性高的試劑。但是，即使使用這些試劑，據(jù)認(rèn)為仍難以達(dá)到不對(duì)稱還原二烷基羰基的高選擇性。而且最好也只能使不對(duì)稱產(chǎn)率達(dá)到50％ee(異構(gòu)體過量)。通常，芳族羰基化合物的不飽和基團(tuán)的高電子密度據(jù)信會(huì)在過渡狀態(tài)中為不對(duì)稱還原提供實(shí)質(zhì)性的電子效應(yīng)。而對(duì)于沒有這種實(shí)質(zhì)性的電子效應(yīng)的二烷基羰基而言，則需要一種能夠識(shí)別位阻效應(yīng)的差別的試劑(Organic Synthetic Chemistry,Vol.45,No.2,p.101(1987))。因此，在底物為2-己酮等時(shí)，已知沒有一種還原劑能充分提供這種能力。上述的用于不對(duì)稱還原反應(yīng)的試劑都是只能用于單羰基化合物的不對(duì)稱還原，而且已知應(yīng)用于二羰基化合物者幾乎沒有。
另一方面，已知有一種Yamazaki等人的采用旋光性甲硼烷配合物的方法，(日本未審查的專利版號(hào)No.146786/1982)。即該方法使用由(S)-1-芐基-2-吡咯烷甲醇和甲硼烷制得的旋光性甲硼烷，對(duì)乙基苯基酮進(jìn)行不對(duì)稱還原。但是，可獲得的旋光性純度最多僅為67％，而且要花約60小時(shí)。因此，不能認(rèn)為該方法是一種實(shí)用的方法。It-suno等人嘗試用一種甲硼烷配合物對(duì)羰基化合物進(jìn)行不對(duì)稱還原，該配合物具有引入到(S)-1-芐基-2-吡咯烷甲醇的芐基部分上的聚苯乙烯(S.Itsuno,K.Ito,T.Maruyama,A.Hirao and S.Naka-hama,Bul.Chem.Soc.Jpn.,59,3329(1986))。但是不能獲得滿意的旋光純度。Yamazaki等人的方法和Itsuno等人的方法已用于還原單羰基化合物，但沒有用于還原二羰基化合物。已知Noyori等人采用BINAP-Ru配合物的方法是應(yīng)用于二羰基化合物的(RyojiNoyori and Hidemasa Takaya,Chemistry,43,146(1988)和R.Noyori,chem,Soc.Rev.,18,187(1988)，而且該方法也應(yīng)用于直接還原1,2-二羰基和1,3-二羰基化合物。但在任何情況下，得到的旋光性二醇是反式的。
根據(jù)Hiyama等人的最近的采用旋光性甲硼烷試劑直接不對(duì)稱還原具有引入的不對(duì)稱酯基的1,3-二羰基化合物(歐洲專利No.475627)或不對(duì)稱還原1,3-二羰基化合物的方法(Tetrahedron,Lett.,29,6467(1988))，用所期望的順式選擇性的不對(duì)稱還原反應(yīng)可以獲得1,3-順-二醇，但是沒有獲得足夠的不對(duì)稱產(chǎn)率。因此，目前為止還未建立一種直接還原二羰基化合物以獲得旋光性順式二醇化合物的方法。
本發(fā)明的目的是通過不對(duì)稱還原羰基化合物從而以高不對(duì)稱產(chǎn)率獲得旋光性醇，尤其是通過同時(shí)還原二羰基化合物的二個(gè)羰基基團(tuán)從而在高順式形成速度下以高不對(duì)稱產(chǎn)率獲得旋光性1,3-順式二醇化合物。目的還在于提供能實(shí)現(xiàn)該目的的出色的還原催化劑以及通過使用該催化劑而提供一種旋光性1,3-順式二醇化合物。
發(fā)明者們已進(jìn)行了廣泛的研究，其目標(biāo)是開發(fā)一種還原劑，它能提供高不對(duì)稱產(chǎn)率和高順式選擇性并且能在廣泛的反應(yīng)條件范圍內(nèi)使用，以及開發(fā)一種生產(chǎn)旋光性1,3-順式二醇化合物的方法。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)有可能以最高不對(duì)稱產(chǎn)率100％ee和99％的高順式選擇性生產(chǎn)旋光性1,3-順式二醇化合物，其辦法是使用由旋光性β-(N-萘甲基)氨基醇化合物和甲硼烷制得的旋光性β-(N-萘甲基)氨烷氧基甲硼烷配合物來還原1,3-二羰基化合物。本發(fā)明是在該發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上加以完成的。
因此，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)旋光性β-氨烷氧基配合物
(Ⅰ)其中，R1為C1-C8烷基，C3-C7環(huán)烷基，C7-C11芳烷基或C6-C10芳基，R2是氫，C1-C8烷基，C3-C7環(huán)烷基或C7-C11芳烷基，或者R1和R2一起構(gòu)成(CH2)n，其中n為3或4，且Ar為可能被1-3個(gè)下列取代基取代的萘基，蒽基或菲基鹵素，硝基，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C7-C11芳烷基，C6-C10芳基，C1-C6烷氧基和聚苯乙烯等取代基。
本發(fā)明還提供式(Ⅱ)旋光性β-氨基醇化合物
(Ⅱ)其中，R1為C1-C8烷基，C3-C7環(huán)烷基，C7-C11芳烷基或C6-C10芳基，R2是氫，C1-C8烷基或C7-C11芳烷基，或者R1和R2一起構(gòu)成(CH2)n，其中n為3或4，和Ar為可被1-3個(gè)下列取代基取代的萘基，蒽基或菲基；鹵素，硝基，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C7-C11芳烷基，C6-C10芳基，C1-C6烷氧基和聚苯乙烯等取代基。
此外，本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)式(Ⅳ)旋光性醇化合物的方法
(Ⅳ)其中，R3和R4不同，各自為C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，C3-C10環(huán)烯基，C7-C11芳烷基，或C6-C14芳基，或者R3和R4一起構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)，和*表示旋光性活性中心，它包括用上述的旋光性β-氨烷氧基甲硼烷配合物還原式(Ⅲ)羰基化合物
(Ⅲ)其中R3和R4的定義如上。
此外，本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)式(Ⅵ)化合物的方法
(Ⅵ)其中當(dāng)X為鍵時(shí)，R5為CHO,CH(OR9)(OR10)(其中R9和R10各自獨(dú)立，可為氫或C1-C3烷基，或者R9和R10一起構(gòu)成C2-C5亞烷基)，CH2OR11(其中R11為氫，C1-C3烷基，可能被甲基或甲氧基取代的芐基，三苯甲基，四氫吡喃基，甲氧甲基，三甲基甲硅烷基，二甲基叔丁基甲硅烷基或二苯基叔丁基甲硅烷基)，CH2R12(R12為氟，氯，溴或碘)，CN,CO2R13(R13為氫，C1-C4烷基或可能被甲基或甲氧基取代的芐基)，或CONR14R15(其中R14和R15各自獨(dú)立，可為氫，C1-C3烷基，芐基，1-甲基芐基，或可能被甲基或甲氧基取代的苯基)，以及當(dāng)X為-CH2-,-CH2CH2-,-CH=CH-,-(CH3)C=CH-,-CH=C(CH3)-或-C≡C-時(shí)，R5是氫，三烷基甲硅烷基，碳環(huán)脂族基，碳環(huán)芳族基，雜環(huán)芳族基，稠合雜環(huán)芳族基，鏈狀不飽和脂族基，或環(huán)狀不飽和脂族基，和R6為羥基，C1-C10烷氧基，OM(M為鋰，鈉，鉀，鈣，NHR′3(其中R′為氫，C1-C3烷基，C3-C7環(huán)烷基，C2-C5鏈烯基，苯基或芐基)或C0-C7氨基，以及*為旋光活性中心，只要二個(gè)旋光活性中心互相呈順式構(gòu)象，該方法包括用上述的旋光性β-氨烷氧基甲硼烷配合物還原式(Ⅴ)羰基化合物
(Ⅴ)其中R5,R6和X如上所述，而且Y和Z各自獨(dú)立，為-CO-或-CH(OH)-，只要Y和Z不同時(shí)為-CH(OH)-。
此外，本發(fā)明還提供了一種生產(chǎn)式(Ⅵ-1)化合物的方法
(Ⅵ-1)其中R6為羥基，C1-C10烷氧基，OM(M為鋰，鈉，鉀，鈣，NHR′3(其中R′為氫，C1-C3烷基，C3-C7環(huán)烷基，C2-C5鏈烯基，苯基或芐基))或C0-C7氨基，R7為C1-C7烷基或C3-C7環(huán)烷基，R8為可能被C1-C7烷基，氟，氯或溴取代的苯基，*為旋光活性中心，只要二個(gè)旋光活性中心互相呈順式構(gòu)象，該方法包括用上述的旋光性β-氨烷氧基甲硼烷配合物還原式(Ⅴ-1)1,3-二羰基化合物
(Ⅴ-1)其中R6,R7和R8的定義如上。
此外，本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)式(Ⅵ-2)旋光活性1,3-順-二醇化合物的方法
(Ⅵ-2)其中R5為氫，三烷基甲硅烷基，碳環(huán)脂族基，碳環(huán)芳族基，雜環(huán)芳族基，稠合雜環(huán)芳族基，鏈狀不飽和脂族基或環(huán)狀不飽和脂族基，R6為羥基，C1-C10烷氧基，OM(M為鋰，鈉，鉀，鈣，NHR′3(其中R′為氫，C1-C3烷基，C3-C7環(huán)烷基，C2-C5鏈烯基，苯基或芐基)或C0-C7氨基，以及*為旋光活性中心，只要二個(gè)旋光活性中心互相呈順式構(gòu)象，該方法包括用上述的旋光性β-氨烷氧基甲硼烷配合物還原式(Ⅴ-2)1,3-二羰基化合物
(Ⅴ-2)其中R5和R6的定義如上。
在該說明書中，n代表“正”，i代表“異”，sec代表“仲”，text代表“叔”，Me代表“甲基”，Et代表“乙基”，Bu代表“丁基”，Ph代表“苯基”和THF代表“四氫呋喃”。
現(xiàn)在，詳細(xì)描述本發(fā)明的化合物。作為式(Ⅰ)和(Ⅱ)中的R1的取代基，可以提及下列取代基C1-C8烷基包括，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基和正辛基。
C3-C7環(huán)烷基包括，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
C7-C11芳烷基包括，例如，芐基，鄰甲基芐基，間甲基芐基，對(duì)甲基芐基，對(duì)氯芐基，1-甲基芐基，苯乙基，鄰甲基苯乙基，間甲基苯乙基，對(duì)甲基苯乙基，3-苯基丙基，3-(鄰甲基苯基)丙基，3-(間甲基苯基)丙基，3-(對(duì)甲基苯基)丙基，4-苯基丁基，α-萘甲基和β-萘甲基。
C6-C10芳基包括，例如，苯基，鄰甲苯基，間甲苯基，對(duì)甲苯基，2,3-二甲基苯基，2,4-二甲基苯基，2,5-二甲基苯基，2,6-二甲基苯基，3,4-二甲基苯基，3,5-二甲基苯基，2,3,4-三甲基苯基，2,3,5-三甲基苯基，2,3,6-三甲基苯基，3,4,5-三甲基苯基，3,4,6-三甲基苯基，2,4,6-三甲基苯基，α-萘基和β-萘基。
作為R2取代基的C1-C8烷基，C3-C7環(huán)烷基和C7-C11芳烷基與對(duì)應(yīng)的R1取代基相同。
Ar為萘基，蒽基或菲基，它可任意地被1-3個(gè)下列取代基取代鹵素，硝基，C1-C6烷基，C3-C7環(huán)烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基，C7-C11芳烷基，C6-C10芳基，C1-C6烷氧基和聚苯乙烯取代基。各取代基在下面加以描述。
鹵素包括氟，氯，溴和碘。
C1-C6烷基包括，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和正己基。
C3-C7環(huán)烷基與相應(yīng)的R1取代基相同。
C2-C6鏈烯基包括，例如，乙烯基，2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基和5-己烯基。
C2-C6炔基包括，例如，乙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，4-戊炔基和5-己炔基。
C1-C6烷氧基包括，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基和正己氧基。
本發(fā)明的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物包括，例如，表1中所列的化合物。但是，應(yīng)理解，本發(fā)明的化合物并不局限于這些具體實(shí)施例。此處，Me為甲基，t-Bu為叔丁基和Ph為苯基。表1
(Ⅰ)
(Ⅱ)
表1(續(xù))
表1(續(xù))
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現(xiàn)在，詳細(xì)描述甲硼烷配合物(Ⅰ)的合成的以及使用該甲硼烷配合物的羰基化合物的不對(duì)稱反應(yīng)。
使用旋光性β-氨基醇(Ⅷ)作為原料采用已知方法可以高產(chǎn)率地分兩步或三步方便地制取本發(fā)明的旋光性的β-氨基醇化合物(Ⅱ)及其甲硼烷配合物(Ⅰ)，而旋光性β-氨基醇又可方便地從氨基酸酯獲得(JIKKEN KAGAKU KOZA 17,YUKI KAGOBUTSU NOHANNO(GE)P.25,P.Karrer,P.Portmann and M.Suter,Helv.Chim,Acta,31,1617(1948)；P.Karrer and P.Port-mann,ibid.,32,1034(1949)；P.Karrer,P.Portmann and M.Suter,ibid.,32,1156(1949)；R.R.Gebhard and P.Karrer,ibid.,38,915(1955)；Synthetic Methods of Organic ChemistryVol.11,52；H.Bauer,E.Adams and H.Tabor,Biochem.Prep.4,46(1955))。
下面的反應(yīng)圖式表示了旋光性的式(Ⅰ)β-氨氧基甲硼烷配合物和旋光性的式(Ⅱ)β-氨基醇化合物的合成路線。在下式中，R1,R2和Ar的定義如上。
步驟A是將氨基酸酯(Ⅶ)的酯部分還原成醇(Ⅷ)的還原反應(yīng)。作為還原劑，可以使用例如氫化鋁鋰，氫化二異丁基鋁，氫化二烷氧基鋁鈉或氫化硼鋰。較佳的是，采用氫化鋁鋰。作為反應(yīng)溶劑，可以使用醚型溶劑如二乙基醚，二正丙基醚，四氫呋喃，1,3-或1,4-二噁烷。反應(yīng)可以在-78℃-60℃，較佳的為-10℃-20℃之間進(jìn)行。
步驟B為通過步驟A中所獲得的β-氨基醇(Ⅷ)和芳香醛的脫水縮合反應(yīng)而形成噁唑烷環(huán)的反應(yīng)。反應(yīng)溶劑可以是例如醇溶劑如甲醇，乙醇，正丙醇或異丙醇，極性溶液如乙腈，二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，鹵素型溶劑如二氯甲烷，1,1-或1,2-二氯乙烷，氯仿或四氯化碳，或醚型溶劑如二乙基醚，二正丙基醚，四氫呋喃，1,3-或1,4-二噁烷。較佳的是使用甲醇，乙腈或四氫呋喃。反應(yīng)在-78℃-60℃，較佳的是在-10℃-30℃之間進(jìn)行。
步驟C是通過使步驟B中獲得的噁唑烷化合物(Ⅸ)還原開環(huán)而制得N-(芳基)甲基-β-氨基醇化合物的反應(yīng)。作為還原劑，可以使用例如氫化鋁鋰，氫化二異丁基鋁，氫化二烷氧基鋁鈉，氫化硼鋰，氫化硼鉀或氫化硼鈉。較佳的是使用氫化硼鉀或氫化硼鈉。反應(yīng)溶劑可以是例如醇型溶劑如甲醇，乙醇，正丙醇或異丙醇，或醚型溶劑如二乙基醚，二正丙基醚，四氫呋喃，1,3-或1,4-二噁烷。較佳的是使用甲醇，乙腈或四氫呋喃。反應(yīng)在-78℃-60℃，較佳的是在-10℃-20℃之間進(jìn)行。
步驟D是N-(芳基)甲基-β-氨基醇化合物(Ⅱ)的另一合成途徑，即通過β-氨基醇化合物(Ⅷ)和相應(yīng)的磺酸的芳基甲基酯的反應(yīng)而制取N-(芳基)甲基-β-氨基醇化合物(Ⅱ)。
作為含有芳基甲基基團(tuán)的磺酸酯，可以使用例如甲基化產(chǎn)物，苯磺酸酯，對(duì)氯苯磺酸酯，對(duì)甲苯磺酸酯，對(duì)硝基苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。優(yōu)選使用甲基化產(chǎn)物。作為堿，可以使用叔胺或不飽和胺如三乙胺，三甲胺，吡啶，DBU(1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一烯)或DBU(1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯)。優(yōu)選使用三乙胺。反應(yīng)溶劑可以是，例如，醚型溶劑如二乙基醚，二正丙基醚，四氫呋喃，1,3-或1,4-二噁烷，極性溶劑如乙腈，二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，鹵素型溶劑如二氯甲烷，1,1-或1,2-二氯乙烷，氯仿或四氯化碳。較佳的是采用二氯甲烷或氯仿，更佳的是采用二氯甲烷。反應(yīng)在-78℃-60℃，更佳的是在-10℃-30℃之間。
步驟E是通過步驟C或D中獲得的N-(芳基)甲基-β-氨基醇化合物(Ⅱ)與甲硼烷試劑的反應(yīng)而合成β-氨烷氧基甲硼烷配合物(Ⅰ)的反應(yīng)。作為甲硼烷試劑，可以使用，例如甲硼烷·四氫呋喃配合物，甲硼烷·二乙基醚配合物，甲硼烷·吡啶配合物，甲硼烷·氨配合物，甲硼烷·叔丁胺配合物，甲硼烷·N,N-二乙基苯胺配合物，甲硼烷·N,N-二異丙基乙胺配合物，甲硼烷·二甲胺配合物，甲硼烷·4-二甲基氨吡啶配合物，甲硼烷·4-乙基嗎啉配合物，甲硼烷·二甲硫配合物，甲硼烷·三甲胺配合物，甲硼烷·三苯膦配合物或甲硼烷·亞磷酸三苯基酯配合物。較佳的是使用甲硼烷·四氫呋喃配合物或甲硼烷·二乙基醚配合物。更佳的是使用甲硼烷·四氫呋喃配合物。反應(yīng)溶劑可以是例如醇溶劑如甲醇，乙醇，正丙醇或異丙醇，極性溶劑如乙腈，二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，鹵素型溶劑如二氯甲烷，1,1-或1,2-二氯乙烷，氯仿或四氯化碳，或醚型溶劑如二乙基醚，二正丙基醚，四氯呋喃，1,3-或1,4-二噁烷。較佳的是使用甲醇，二氯甲烷，二乙基醚或四氫呋喃。更佳的是使用四氫呋喃。反應(yīng)在-100℃-80℃，較佳的是在-78℃-40℃之間進(jìn)行。
β-氨烷氧基甲硼烷配合物(Ⅰ)對(duì)光、水和熱是穩(wěn)定的，而且能溶于各種不同的溶劑，它因而具有在實(shí)驗(yàn)中非常便于操作的優(yōu)點(diǎn)。
此外，在某些情況下，β-氨烷氧基甲硼烷配合物(Ⅰ)可以如下地在反應(yīng)體系中形成而不必將其分離以供使用即在羰基化合物的還原反應(yīng)時(shí)，將N-(芳基)甲基-β-氨基醇化合物(Ⅱ)和甲硼烷試劑加入到反應(yīng)體系中。
羰基化合物(Ⅲ)或(Ⅴ)被步驟E中獲得的旋光性β-氨烷氧基甲硼烷配合物(Ⅰ)立體選擇性地還原，從而獲得相應(yīng)的旋光性醇化合物(Ⅳ)或(Ⅵ)。
下面將描述式(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物的各個(gè)取代基。
R3和R4不同，各自為C1-C10烷基，C3-C10環(huán)烷基，C2-C10鏈烯基，C2-C10炔基，C3-C10環(huán)烯基，C7-C11芳烷基，或C6-C14芳基，否則，R3和R4可一起構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)。
C1-C10烷基包括，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基。正壬基和正癸基。
C3-C10環(huán)烷基包括，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基和環(huán)癸基。
C2-C10鏈烯基包括，例如，乙烯基，1-丙烯基，1-甲基乙烯基，2-丙烯基，1,2-二甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，1-戊烯基，1-壬烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，1-壬烯基和1-癸烯基。
C2-C10炔基包括例如，乙炔基，1-丙炔基，2-丙烯基，1-丁炔基，3-甲基-1-丁炔基，1-戊炔基，1-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基，1-壬炔基和1-癸炔基。
C3-C10環(huán)烯基包括，例如，2-環(huán)丙烯基，1-環(huán)丁烯基，3-環(huán)戊烯基，1-環(huán)己烯基，2-環(huán)己烯基和3-環(huán)己烯基。
C7-C11芳烷基與對(duì)應(yīng)的R1的取代基相同。
C6-C14芳基包括，例如，苯基，鄰甲苯基，間甲苯基，對(duì)甲苯基，2,3-二甲基苯基，2,4-二甲基苯基，2,5-二甲基苯基，2,6-二甲基苯基，3,4-二甲基苯基，3,5-二甲基苯基，2,3,4-三甲基苯基，3,4,6-三甲基苯基，2,4,6-三甲基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3,4-二氯苯基，2-甲氧苯基，3-甲氧苯基，4-甲氧苯基，3,4-二甲氧苯基，3-硝基苯基，α-萘基，β-萘基，(2-甲基)-2-萘基，(3-甲基)-1-萘基，(4-甲基)-1-萘基，(5-甲基)-1-萘基，(6-甲基)-1-萘基，(7-甲基)-1-萘基，(8-甲基)-1-萘基，(1-甲基)-2-萘基，(3-甲基)-2-萘基，(4-甲基)-2-萘基，(5-甲基)-2-萘基，(6-甲基)-2-萘基，(7-甲基)-2-萘基，(8-甲基)-2-萘基，(2-乙基)-1-萘基，(3-乙基)-1-萘基，(4-乙基)-1-萘基，(5-乙基)-1-萘基，(6-乙基)-1-萘基，(7-乙基)-1-萘基，(8-乙基)-1-萘基，(1-乙基)-2-萘基，(3-乙基)-2-萘基，(4-乙基)-2-萘基，(5-乙基)-2-萘基，(6-乙基)-2-萘基，(7-乙基)-2-萘基，(8-乙基)-2-萘基，(2-丙基)-1-萘基，(3-丙基)-1-萘基，(4-丙基)-1-萘基，(5-丙基)-1-萘基，(6-丙基)-1-萘基，(7-丙基)-1-萘基，(8-丙基)-1-萘基，(1-丙基)-2-萘基，(3-丙基)-2-萘基，(4-丙基)-2-萘基，(5-丙基)-2-萘基，(6-丙基)-2-萘基，(7-丙基)-2-萘基，(8-丙基)-2-萘基，1-蒽基，2-蒽基，9-蒽基，1-菲基，3-菲基，4-菲基和9-菲基。
R3和R4一起構(gòu)成的環(huán)結(jié)構(gòu)包括，例如，1-甲基環(huán)丁酮，2,2-二甲基環(huán)丁酮，2,2-二乙基環(huán)丁酮，2,2-二正丙基環(huán)丁酮，2,2-二異丙基環(huán)丁酮，2,2-二正丁基環(huán)丁酮，2,2-二異丁基環(huán)丁酮，2,2-二仲丁基環(huán)丁酮，2,2-二叔丁基環(huán)丁酮，2,2-二正戊基環(huán)丁酮，2,2-二正己基環(huán)丁酮，1-甲基環(huán)戊酮，2,2-二甲基環(huán)戊酮，2,2-二乙基環(huán)戊酮，2,2-二正丙基環(huán)戊酮，2,2-二異丙基環(huán)戊酮，2,2-二正丁基環(huán)戊酮，2,2-二異丁基環(huán)戊酮，2,2-二仲丁基環(huán)戊酮，2,2-二叔丁基環(huán)戊酮，2,2-二正戊基環(huán)戊酮，2,2-二正己基環(huán)戊酮，三甲基環(huán)己酮，2,2-二甲基環(huán)己酮，2,2-二乙基環(huán)己酮，2,2-二正丙基環(huán)己酮，2,2-二異丙基環(huán)己酮，2,2-二正丁基環(huán)己酮，2,2-二異丁基環(huán)己酮，2,2-二仲丁基環(huán)己酮，2,2-二叔丁基環(huán)己酮，2,2-二正戊基環(huán)己酮，2,2-二正己基環(huán)己酮，環(huán)丁烯酮，2-環(huán)戊烯酮，2-環(huán)己烯酮，2,3-二氫-2-茚酮和1-四氫萘酮。
X為鍵，-CH2-,-CH2CH2-,-CH=CH-,-(CH3)C=CH-,-CH=C(CH3)-或-C≡C-。
當(dāng)X為鍵時(shí)，R5為CHO,CH(OR9)(OR10)(其中R9和R10各自獨(dú)立，可為氫或C1-C3烷基，或者R9和R10一起構(gòu)成C2-C5亞烷基)，CH2OR11(其中R11為氫，C1-C3烷基，可能被甲基或甲氧基取代的芐基，三苯甲基，四氫吡喃基，甲氧甲基，三甲基甲硅烷基，二甲基叔丁基甲硅烷基或二苯基叔丁基甲硅烷基)，CH2R12(R12為氟，氯，溴或碘)，CN,CO2R13(R13為氫，C1-C4烷基或可能被甲基或甲氧基取代的芐基)，或CONR14R15(其中R14和R15各自獨(dú)立，分別為氫，C1-C3烷基，芐基，1-甲基芐基，或可能被甲基或甲氧基取代的苯基。
R9和R10各自獨(dú)立，可以是氫，甲基，乙基，正丙基或異丙基，或者R9和R10一起構(gòu)成1,2-亞乙基，1,3-亞丙基，或2,2-二甲基-1,3-亞丙基。
R11可能是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，鄰甲基芐基，間甲基芐基，對(duì)甲基芐基，鄰甲氧基芐基，間甲氧基芐基，對(duì)甲氧基芐基，三苯甲基，四氫吡喃基，甲氧甲基，三甲基甲硅烷基，二甲基叔丁基甲硅烷基或二苯基叔丁基甲硅烷基。
R12為氟，氯，溴或碘。
R13可以是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，鄰甲基芐基，間甲基芐基，對(duì)甲基芐基，鄰甲氧基芐基，間甲氧基芐基或?qū)籽趸S基。
R14和R15各自獨(dú)立，可以是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，芐基，1-甲基芐基，鄰甲基苯基，間甲基苯基，對(duì)甲基苯基，鄰甲氧基苯基，間甲氧基苯基或?qū)籽趸交?br> X為-CH2-,-CH2CH2-,-CH=CH-,-(CH3)C=CH-,-CH=C(CH2)-或-C≡C-時(shí)，R5是氫，三烷基甲硅烷基，脂族碳環(huán)基，芳族碳環(huán)基，芳族雜環(huán)基，芳族稠合雜環(huán)基，脂族鏈狀不飽和基，或脂族環(huán)狀不飽和基。
三烷基甲硅烷基包括，例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三正丙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，三正丁基甲硅烷基，三異丁基甲硅烷基，三正己基甲硅烷基，二甲基乙基甲硅烷基，二甲基正丙基甲硅烷基，二甲基正丁基甲硅烷基，二甲基異丁基甲硅烷基，二甲基叔丁基甲硅烷基，二甲基正戊基甲硅烷基，二甲基正辛基甲硅烷基，二甲基環(huán)己基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，二甲基-2,3-二甲基丙基甲硅烷基，二甲基-2-(二環(huán)庚基)甲硅烷基，二甲基芐基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，二甲基對(duì)甲苯基甲硅烷基，二甲基六氟苯基甲硅烷基，甲基二苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基叔丁基甲硅烷基，三芐基甲硅烷基，二苯基乙烯基甲硅烷，二苯基正丁基甲硅烷基和苯基甲基乙烯基甲硅烷基。
脂族碳環(huán)基可以是，例如，可被一個(gè)或多個(gè)選自R7,C2-C6酰氧基和羥基取代的六氫化萘基或四氫化萘基，較佳的是下列基團(tuán)
芳族碳環(huán)基可以是，例如，可被1-3個(gè)選自R7和/或1或2個(gè)選自R8的取代基取代的苯基或萘基，較佳的為下列基團(tuán)
芳族雜環(huán)基可以是，例如，可被1-3個(gè)選自R7,C1-C3烷氧基甲基，苯基氨基甲?；?或1或2個(gè)選自R8的取代基所取代的吡啶基，嘧啶基，吡唑基，咪唑基，吡咯基，噻吩基或呋喃基。較佳的是下列基團(tuán)
稠合的芳族雜環(huán)基可以是，例如，吲哚基，喹啉基，吡唑并吡啶基，噻吩并吡啶基，吡咯并吡啶基或異喹啉基，它可被1-3個(gè)選自R7,C1-C3烷氧基甲基，苯基氨基甲?；娜〈?或1或2個(gè)選自R8的取代基所取代，較佳的是下列基團(tuán)
脂族鏈狀不飽和基可以是，例如，乙烯基或乙炔基，它可被1個(gè)選自R7,1個(gè)或2個(gè)選自R8的取代基和/或四唑基所取代，較佳的為下列基團(tuán)
脂族環(huán)狀不飽和基可以是，例如，環(huán)己烯基，它可被1-4個(gè)選自R7和/或1或2個(gè)選自R8的取代基所取代，較佳的是為下列基團(tuán)
(W=O,S,CH2)Y和Z各自獨(dú)立，為-CO-或-CH(OH)-，只要Y和Z不同時(shí)為-CH(OH)-。
R6為羥基，C1-C10烷氧基，金屬氧基或C0-C7氨基。
C1-C10烷氧基包括，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，正己氧基，正庚氧基，正辛氧基，正壬氧基，正癸氧基，環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基，環(huán)庚氧基，環(huán)辛氧基，環(huán)壬氧基，環(huán)癸氧基，2-丙烯氧基，順-2-丁烯氧基，反-2-丁烯氧基，β-甲基丙烯氧基，芐氧基，鄰甲基芐氧基，間甲基芐氧基，對(duì)甲基芐氧基，苯氧基，鄰甲基苯氧基，間甲基苯氧基，對(duì)甲基苯氧基，2,3-二甲基苯氧基，2,4-二甲基苯氧基，2,5-二甲基苯氧基，2,6-二甲基苯氧基，3,4-二甲基苯氧基，3,5-二甲基苯氧基，α-萘氧基和β-萘氧基。
OM為羧酸鹽基團(tuán)，而M為鋰，鈉，鉀，鈣或NHR′3(其中R′為氫，C1-C3烷基，C3-C7環(huán)烷基，C2-C5鏈烯基，苯基或芐基)，較佳的為鈉，鉀，銨，三甲基銨，三乙基銨，三正丙基銨，三芐基銨，三苯基銨，三環(huán)己基銨或三乙烯基銨。
C0-C7氨基包括，例如，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，正丙基氨基，異丙基氨基，甲氨基，正丁基氨基，異丁基氨基，仲丁基氨基，叔丁基氨基，甲基正丙基氨基，甲基異丙基氨基，二乙氨基，正戊基氨基，甲基正丁基氨基，甲基異丁基氨基，甲基仲丁基氨基，甲基叔丁基氨基，乙基正丙基氨基，乙基異丙基氨基，正己基氨基，甲基正戊基氨基，乙基正丁基氨基，乙基異丁基氨基，乙基仲丁基氨基，乙基叔丁基氨基，二正丙基氨基，正丙基異丙基氨基，二異丙基氨基，環(huán)丙基氨基，環(huán)丁基氨基，環(huán)戊基氨基，環(huán)己基氨基，二環(huán)己基氨基，N-甲基-N-苯基氨基，α-甲基芐基氨基，1-吖丙啶基，1-吖丁啶基，1-吡咯烷基，1-哌啶基和1-吡咯基。
R7為C1-C8烷基或C3-C7環(huán)烷基。C1-C8烷基包括，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基和正庚基。C3-C7環(huán)烷基包括，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
R8是可能被C1-C7烷基，氟，氯，溴或碘取代的苯基。它可以是，例如，苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3,5-二甲基苯基，3-乙基苯基，4-乙基苯基，3,5-二乙基苯基，3-甲基-5-乙基苯基，3-正丙基苯基，4-正丙基苯基，3,5-二正丙基苯基，3-異丙基苯基，4-異丙基苯基，3,5-二異丙基苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3,5-二氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3,5-二氯苯基，3-氟-4-氯苯基，3-溴苯基，4-溴苯基或3,5-二溴苯基。
用于該反應(yīng)的溶劑可以是例如醇型溶劑如甲醇，乙醇，正丙醇或異丙醇，極性溶劑如乙腈，二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，鹵素型溶劑如二氯甲烷，1,1-或1,2-二氯乙烷，氯仿或四氯化碳，或醚型溶劑如二乙基醚，二正丙基醚，四氫呋喃，1,3-或1,4-二噁烷。較佳的是使用甲醇，二氯甲烷，二乙基醚或四氫呋喃。更佳的是使用四氫呋喃。反應(yīng)在-78℃-40℃，較佳的是在-10℃-30℃之間進(jìn)行。
為了化學(xué)計(jì)量式地進(jìn)行該反應(yīng)，β-氨烷氧基甲硼烷配合物(Ⅰ)的用量為羰基化合物(Ⅲ)的1-2當(dāng)量，或化合物(Ⅴ)的2-3當(dāng)量。另一方面，以催化劑方式進(jìn)行該反應(yīng)時(shí)，β-氨基醇(Ⅱ)的用量為0.1-20mol％，更佳的為1-10mol％，而甲硼烷試劑可以是，例如，甲硼烷·四氫呋喃配合物，甲硼烷·二乙基醚配合物，甲硼烷·吡啶配合物，甲硼烷·氨配合物，甲硼烷·叔丁胺配合物，甲硼烷·N,N-二乙基苯胺配合物，甲硼烷·N,N-二異丙基乙胺配合物，甲硼烷·二甲胺配合物，甲硼烷·4-二甲基氨吡啶配合物，甲硼烷·4-乙基嗎啉配合物，甲硼烷·二甲硫配合物，甲硼烷·三甲胺配合物，甲硼烷·三苯膦配合物或甲硼烷·亞磷酸三苯基酯配合物。較佳的是使用甲硼烷·四氫呋喃配合物或甲硼烷·二乙基醚配合物。更佳的是使用甲硼烷·四氫呋喃配合物。此外，為使催化反應(yīng)更易進(jìn)行，最好使用用量為3-10當(dāng)量，更佳的是3-6當(dāng)量的醇型溶劑，如甲醇，乙醇，正丙醇或異丙醇，較佳的為甲醇或乙醇，更佳的為甲醇。
為了提高1,3-二羰基化合物的不對(duì)稱還原反應(yīng)的順式選擇性，可以使用金屬試劑如甲硼烷試劑，鋁試劑，硅試劑，錫試劑，磷試劑，鈦試劑，鋅試劑，鎂試劑或鈣試劑。
甲硼烷試劑可以是，例如，烷氧甲硼烷試劑如二乙基甲氧基甲硼烷，三甲氧基甲硼烷，三正丁氧基甲硼烷，或兒茶酚硼烷，三烷基甲硼烷試劑如三乙基甲硼烷，三苯基甲硼烷，三正丁基甲硼烷，三仲丁基甲硼烷，或三叔丁基甲硼烷，或二烷基甲硼烷試劑如氰白甲硼烷(cyamelborane)，或二環(huán)[3.3.1]壬-9-甲硼烷(9-BBN)。
鋁試劑可以是例如，三醇鋁試劑如三異丙醇鋁，三乙醇鋁，三正丁醇鋁或三仲丁醇鋁，或者烷基鋁的醇鹽試劑如乙醇二乙基鋁，乙醇二正丙基鋁或乙醇二異丙基鋁。
硅試劑可以是，例如，四烷氧基硅烷試劑如四甲氧基硅烷，四乙氧基硅烷，或四苯氧基硅烷，三烷氧基硅烷試劑如三甲氧基(甲基)硅烷，三乙氧基(甲基)硅烷，三甲氧基(苯基)硅烷，三乙氧基(苯基)硅烷，三乙氧基(乙烯基)硅烷或γ-氯代丙基三甲氧基硅烷，二烷氧基硅烷試劑如二甲氧基二甲基硅烷，二乙氧基二乙基硅烷，二甲氧基(甲基)乙烯基硅烷，二乙氧基(甲基)硅烷，二甲氧基(乙基)乙烯基硅烷，二乙氧基(甲基)乙烯基硅烷，二甲氧基二苯基乙烯基硅烷，或二乙氧基二苯基硅烷，單烷氧基硅烷試劑，如甲氧基三甲基硅烷，乙氧基三甲基硅烷，甲氧基(二甲基)乙烯基硅烷，或乙氧基(二甲基)乙烯基硅烷，或者二羥基硅烷試劑如二羥基二甲基硅烷，二羥基二乙基硅烷，二羥基二正丙基硅烷，二羥基二異丙基硅烷，或二羥基二苯基硅烷。
錫試劑可以是，例如，乙酸烷基(錫)試劑如乙酸三正丁基錫，二乙酸二正丁基錫，或二乙酸二辛基錫，或者烷基(烷氧基)錫試劑如二甲基二甲氧基錫，二乙基二甲氧基錫，二正丙基二甲氧基錫，二異丙基二甲氧基錫，二正丁基二甲氧基錫，二異丁基二甲基氧錫，二仲丁基二甲氧基錫，或二叔丁基二甲氧基錫。
磷試劑可以是，例如，亞磷酸三酯如亞磷酸三甲酯，亞磷酸三乙酯，亞磷酸三異丙酯，亞磷酸三正丁酯或亞磷酸三苯酯。
鈦試劑可以是，例如，醇鈦如原鈦酸四乙酯，原鈦酸三氯代異丙酯，原鈦酸四正丙酯，四丙氧基鈦或四丁氧基鈦。
鋅試劑可以是，例如，羧酸鋅如乙酸鋅，丙酸鋅，或苯甲酸鋅，鹵化鋅例如氟化鋅，氯化鋅，溴化鋅或碘化鋅，或烷基鋅試劑如二甲基鋅，二乙基鋅，二正丙基鋅或二異丙基鋅。
鎂試劑可以是，例如，醇鎂試劑如二甲醇鎂，二乙醇鎂，二正丙醇鎂或異丙醇鎂。
鈣試劑可以是，例如，醇鈣試劑如二甲醇鈣，二乙醇鈣，二正丙醇鈣或異丙醇鈣。
在這些金屬試劑中，優(yōu)選的是二乙基甲氧基硼烷，三異丙醇鋁和原鈦酸三氯化異丙基酯，更優(yōu)選的是二乙基甲氧基硼烷和三異丙醇鋁。
金屬試劑的用量為1,3-二羰基化合物的1-3當(dāng)量，較佳的為1-1.2當(dāng)量。
根據(jù)本發(fā)明，通過使用旋光性的式(Ⅰ)β-氨烷氧基甲硼烷配合物對(duì)式(Ⅴ)1,3-二羰基化合物進(jìn)行還原的簡(jiǎn)便操作可以高產(chǎn)率地和高選擇性地合成所需的旋光性的式(Ⅵ)1,3-順-二醇化合物。旋光性1,3-順-二醇構(gòu)成了抗高脂血治療劑(HMG-CoA還原酶抑制劑)的重要的局部結(jié)構(gòu)。因此，本發(fā)明的旋光性β-氨烷氧基甲硼烷配合物(Ⅰ)能用于生產(chǎn)典型的HMG-CoA還原酶抑制劑如Lovastatin,Simvastatin或Pravastatin。此外，本發(fā)明的化合物能應(yīng)用于各種羰基化合物(式(Ⅲ))，以高的不對(duì)稱產(chǎn)率生產(chǎn)成旋光性醇(式(Ⅳ))。
現(xiàn)在，結(jié)合實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但應(yīng)理解，本發(fā)明決非局限于這些具體實(shí)施例。實(shí)施例1旋光性β-氨基醇化合物(Ⅱ)(步驟A,B和D)的制備(S)-N-(β-萘基)甲基-2-吡咯烷甲醇((S)-Ⅱ-1)的制備
步驟A可商購(gòu)的脯氨酸乙酯(Ⅶ-1)用氫化鋁鋰在用冰冷卻的乙醚中還原，獲得脯氨醇(prolinol)(Ⅷ-1)。使用旋光性的原料，分別獲得對(duì)應(yīng)的旋光性脯氨醇(Ⅷ-1)。步驟B和C將1.000g(9.89mmol)(S)-脯氨醇((S)-Ⅷ-1)溶于25ml干乙腈，再攪拌加入1.545g(9.89mmol)β-萘甲醛?；旌衔飻嚢?4小時(shí)。然后減壓蒸餾除去乙腈，定量地獲得噁唑烷化合物((S)-Ⅸ-1)(粗產(chǎn)品2.55g)。然后，將噁唑烷化合物溶于20ml甲醇中，并用冰冷卻。然后加入374mg(9.89mmol)硼氫化鈉，攪拌混合物4小時(shí)。減壓蒸去甲醇，殘留物用氯仿重結(jié)晶，定量地獲得S-N-(β-萘基)甲基-2-吡咯烷甲醇((S)-Ⅱ-1)(2.40g)。
((S)-Ⅱ-1 )[α]D20-49.8°(C=0.1,CH3OH)IR光譜(KBr)νmaxcm-1:3200,3030,2950,2850,1600,1580,1420,1340,1180,1020,850,820,7401H-NMR(CDCl3)δppm:7.30-7.83(7H,m，芳香-H)，2.28-4.23(8H,m，其他-H)，1.66-1.90(4H,m,C-CH2CH2-C)(R)-N-(β-萘基)甲基-2-吡咯烷甲醇((R)-Ⅱ-1)的制備使用(R)-脯氨醇((R)-Ⅷ-1)為原料，進(jìn)行類似的操作，獲得(R)-N-(β-萘基)甲基-2-吡咯烷甲醇((R)-Ⅱ-1)。
((R)-Ⅱ-1)[α]D20+50.7°(C=0.1,CH3OH)IR光譜(KBr)νmaxcm-1:3200,3030,2950,2850,1600,1580,1420,1340,1180,1020,850,820,7401H-NMR(CDCl3)δppm:7.30-7.83(7H,m，芳香-H)，2.28-4.23(8H,m，其他-H)，1.66-1.90(4H,m,C-CH2CH2-C)(S)-N-(α-萘基)甲基-2-吡咯烷甲醇((S)-Ⅱ-2)的制備使用(S)-脯氧醇((S)-Ⅷ-1)和α-萘甲醛為原料，進(jìn)行類似的操作，獲得(S)-N-(α-萘基)甲基-2-吡咯烷甲醇((S)-Ⅱ-2)。
((S)-Ⅱ-2 )[α]D20-65.6°(C=0.16,CH3OH)IR光譜(NaCl)νmaxcm-1:3400,3040,2950,2870,1600,1500,1460,1350,1170,1040,800,790,7801H-NMR(CDCl3)δppm:7.25-8.30(7H,m，芳香-H)，2.60-4.55(7H,m，其他-H)，2.35(1H,br,OH),1.65-2.01(4H,m,C-CH2CH2-C)(R)-N-(β-萘基)甲基-2-苯基甘氨醇((R)-Ⅱ-3)的制備使用1.00g(7.29mmol)(R)-苯基甘氨醇((R)-Ⅷ-2)和β-萘甲醛，進(jìn)行類似的操作，定量地獲得(R)-N-(β-萘基)甲基-2-苯基甘氨醇(2.01g)((R)-Ⅱ-3)。
((R)-Ⅱ-3)[α]D20+3.1°(C=0.1,CH3OH)1H-NMR(CDCl3)δppm:7.30-7.80(12H,m，芳香-H)，3.50-4.30(5H,m，其他-H),2.30(1H,br,OH),2.02(1H,br s,NH)實(shí)施例2旋光性β-氨基烷氧基甲硼烷配合物(Ⅰ)的制備(步驟E)(S)-N-(β-萘基)甲基-2-吡咯烷甲氧基甲硼烷((S)-Ⅰ-1)的制備
將2.41g(10mmol)(S)-N-(β-萘基)甲基-2-吡咯烷甲醇((S)-Ⅱ-1)溶于50ml干THF中，再攪拌滴加10ml含有1.0M甲硼烷·四氫呋喃配合物的四氫呋喃溶液(以下簡(jiǎn)稱BH3·THF溶液)。氫氣的發(fā)生結(jié)束后，再攪拌混合物10分鐘。以THF溶液形式使用該甲硼烷配合物以還原羰基化合物。然后，于室溫減壓蒸去THF，得2.53g(100％)所需物質(zhì)，為粘性油狀物。該物質(zhì)的物理性能數(shù)值如下IR光譜(KBr)νmaxcm-1:3030,2950,2850,2350(B-H),1600,1450,1420,1360,1280,1180,1030,850,820,7501H-NMR(CDCl3)δppm:7.30-7.83(7H,m，芳香-H),1.00-5.80(13H,m，其他-H)，使用化合物((R)-Ⅱ-1),((S)-Ⅱ-2)和((R)-Ⅱ-3)作為原料，進(jìn)行類似的操作，獲得表2所示的旋光性β-氨基烷氧基甲硼烷配合物(Ⅰ)。
表2
參考例1(E)7-[2′-環(huán)丙基-4′-(對(duì)氟苯基)喹啉-3′-基]-3,5-二氧代-6-庚烯酸乙酯的制備在氮?dú)饬髦?，?.35g(63.1mmol)60％氫化鈉懸浮于300ml干THF中，攪拌懸浮液5分鐘，然后用冰冷卻，然后用注射器逐漸滴加7.47g(57.4mmol)乙酰乙酸乙酯，在氫氣的發(fā)生結(jié)束后，再攪拌混合物15分鐘。然后，用注射器逐漸滴加37.8ml(60.3mmol)1.6M正丁基鋰，攪拌混合物15分鐘。在確認(rèn)反應(yīng)溶液的顏色變?yōu)辄S色至橙紅色之后，將6.00g(15.9mmol)(E)-3-[2′-環(huán)丙基-4′-(對(duì)氟苯基)喹啉-3′-基]-2-丙烯酸-N-甲基-N-甲氧基酰胺(G.B.Reddy,T.Mina-mi,T.Hanamoto,T.Hiyama,J.Org.Chem.,56.,5754,1991)溶于100ml干THF中，然后將該溶液滴加入反應(yīng)溶液。然后，將反應(yīng)溫度升至室溫，再攪拌混合物24小時(shí)。用冰冷卻反應(yīng)溶液，再加入200ml 1M乙酸水溶液以結(jié)束反應(yīng)。分離出水相并用200ml乙酸乙酯萃取二次。將萃取物加入有機(jī)層，用飽和NaCl水溶液洗得混合物二次，用無水MgSO4干燥，然后減壓蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法純化(展開溶劑己烷/乙酸乙酯=10/1)，然后用乙酸乙酯重結(jié)晶，得3.11g目的化合物。MS光譜(El)m/e445(M+),400,358,330,316,2881H-NMR(CDCl3)δppm:7.97-7.19(8H,m，芳香-H),7.71(1H,d,J=16Hz,COCH=c),6.03(1H,d,J=16Hz,COC=CH),5.51(1H,s，烯醇-烯鍵-H)，4.21(2H,q,J=7Hz,COOCH2),3.40(2H,s,COCH2COO),2.35-2.40(1H,m,CH-c-丙基)，1.39-1.41,1.07-1.09(4H,m,-CH2CH2-),1.28(3H,t,J=7Hz,COOCCH3)。實(shí)施例3用旋光性N-萘基甲基-2-吡咯烷甲醇(化合物(Ⅱ)/BH3)催化不對(duì)稱還原單羰基化合物將羰基化合物(1mmol)溶于5mlTHF中，再加入192mg(6mmol)甲醇和23mg(0.1mmol)旋光性N-萘基甲基-2-吡咯烷甲醇(化合物(Ⅱ))。然后，加入3ml或10ml(3mmol或10mmol)1MBH3·THF溶液，在20℃或30℃下攪拌混合物6-19小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入13ml 1N HCl進(jìn)行鹽析，再用100ml乙酸乙酯萃取。然后，用10ml飽和NaCl水溶液洗滌萃取物，再用無水MgSO4干燥。然后，減壓蒸去溶劑，得到的液體用薄層色譜法分離純化，定量地獲得所需的旋光性醇。
表3顯示了用旋光性N-萘基甲基-2-吡咯烷甲醇(化合物(Ⅱ-1)或化合物(Ⅱ-2)不對(duì)稱還原各種不同單羰基化合物的結(jié)果。所得到的醇的不對(duì)稱產(chǎn)率和絕對(duì)構(gòu)象是通過與旋光性標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)物的比較而確定的，即將醇產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成氨基甲酸酯非對(duì)映異構(gòu)體，然后根據(jù)DaicelChemical Industries,Ltd.的使用CHIRALCEL OD柱的高效液相色譜分析法，或者根據(jù)Lamed等人的方法(E.Keinan,E.K.Hafeli,K.K.Seth,and R.Lamed,J.Am.Chem.Soc.,108,162(1986))用硅膠進(jìn)行高效液相色譜法分析。
表3
a)反應(yīng)溫度30℃，反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)，BH3·THF:10mmolb)反應(yīng)溫度20℃，反應(yīng)時(shí)間19小時(shí)，BH3·THF:3mmol在單羰基化合物(Ⅲ)的不對(duì)稱還原反應(yīng)中，催化量的本發(fā)明的化合物(Ⅰ)即能達(dá)到高的不對(duì)稱產(chǎn)率；化合物(Ⅰ)無需分離，亦即可由化合物(Ⅱ)在反應(yīng)體系中就地加以形成。在傳統(tǒng)的使用2-己酮作為底物的不對(duì)稱還原反應(yīng)中(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.2887(1984),J.Org.Chem.49,555(1984))，即使用化學(xué)計(jì)算量的甲硼烷配合物時(shí)，不對(duì)稱產(chǎn)率也僅為25％ee(在(S)-脯氨酸的氮原子上具有被引入的聚合物取代基的一種甲硼烷配合物)或55％ee(一種(S)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基丁-1-醇甲硼烷配合物)。因此，證明了本發(fā)明的化合物的優(yōu)越性。實(shí)施例4各種旋光性β-氨烷氧基甲硼烷配合物(Ⅰ)不對(duì)稱還原1,3-二羰基化合物(Ⅴ)。
將1mmol(445.5mg)1,3-二羰基化合物(Ⅴ)溶于30ml THF，攪拌下加入1M二乙甲氧基甲硼烷·THF的THF溶液1ml或1mmol(204.3mg)三異丙醇鋁。在氮?dú)饬飨抡{(diào)節(jié)混合物溫度至-78℃或20℃。
在該1,3-二羰基化合物(Ⅴ)溶液中滴加實(shí)施例2中獲得的(S)-N-(β-萘基)甲基-2-吡咯烷甲氧基甲硼烷配合物(S)-Ⅰ-1)，攪拌混合物3小時(shí)?；蛘撸瑸榱嗽诜磻?yīng)體系中形成甲硼烷配合物，將2-10ml(2-10mmol)1.0M BH3·THF溶液滴加入實(shí)施例1中獲得的(S)-N-(β-萘基)甲基-2-吡咯烷甲醇((S)-Ⅰ-1)或各種旋光性β-氨基醇的THF溶液(0.1-3mmol)中。將該溶液滴加入上述的1,3-二羰基化合物(Ⅴ)中，攪拌混合物3-28小時(shí)。當(dāng)使用催化量的β-氨基醇時(shí)，再加入192mg(6mmol)甲醇。
然后，在反應(yīng)溶液中加入乙酸(9mmol,540.5mg)，用300ml乙酸乙酯稀釋混合物，用20ml飽和的NaCl水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，在得到的橙紅色液體中加入1升甲醇，在50-60℃加熱混合物1小時(shí)。然后，減壓餾去甲醇。得到的黃色液體用硅酸柱色譜純化，得所需的旋光性1,3-順-二醇化合物(Ⅵ-1)。采用Daicel Chemical Industries,Ltd.生產(chǎn)的CHIRALCEL OD柱，通過高效液相色譜法確定不對(duì)稱產(chǎn)率(％ee)。
就表4中所示的還原劑而言，在測(cè)試號(hào)No.1-3中使用的是β-氨烷氧基甲硼烷配合物((S)-Ⅰ-1)。在測(cè)試號(hào)No.4-9中，使用的是在反應(yīng)體系中由β-氨基醇形成的氨基烷氧基甲硼烷配合物。在測(cè)試號(hào)No.5和6中，使用的是催化量的β-氨基醇((S)-Ⅱ-1)。此外，在測(cè)試號(hào)No.6中，用二氯甲烷為溶劑。
表4
a)反應(yīng)溫度-78℃，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)，b)反應(yīng)溫度20℃，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)，c)反應(yīng)溫度20℃，反應(yīng)時(shí)間28小時(shí)，d)反應(yīng)溫度-78℃，反應(yīng)時(shí)間23小時(shí)，CH2Cl2溶劑e)反應(yīng)溫度-78℃，反應(yīng)時(shí)間5小時(shí)，f)反應(yīng)溫度20℃，反應(yīng)時(shí)間20小時(shí)。對(duì)比例1使用傳統(tǒng)的甲硼烷配合物，按實(shí)施例4同樣方式進(jìn)行操作。結(jié)果列于表5。
表5
a)反應(yīng)溫度-78℃，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)，b)反應(yīng)溫度20℃，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)。實(shí)施例5將50mg(0.27mmol)3,5-二氧代-6-庚炔酸乙酯溶于5ml THF和52ml甲醇中。然后，加入或不加入三異丙醇鋁作為金屬試劑，使用5.4ml 1.0M BH3·THF溶液和6.2mg(0.027mmol)實(shí)施例1中獲得的(S)-N-(β-萘基)甲基-2-吡咯烷甲醇(化合物(S)-Ⅱ-1)，在20℃進(jìn)行反應(yīng)20小時(shí)，以獲得所需的產(chǎn)物3,5-二羥基-6-庚炔酸乙酯(Ⅵ-2)。1H-NMR(CDCl3)δppm:4.81(1H,br,≡-CH-OH),4.17(2H,q,J=7Hz,COOCH2),3.60(1H,m,C-CH(OH)-C),3.04(1H,s,C≡C-H),1.50-1.65(6H,m，其它-H)，1.3(3H,t,J=7Hz,COOCH2CH3)。IR(NaCl)cm-1:3400(OH),2220(C≡C),1720(C=O)。
表6
催化量的本發(fā)明的化合物在不對(duì)稱還原1,3-二羰基化合物(Ⅴ-1)和(Ⅴ-2)中，表現(xiàn)出比傳統(tǒng)的甲硼烷配合物催化劑更高的不對(duì)稱產(chǎn)率和更高的非對(duì)映異構(gòu)體選擇性(更高的順式形成速率)。
權(quán)利要求
1．一種式(Ⅱ)旋光性β-氨基醇化合物
(Ⅱ)其特征在于，其中，R1為苯基，R2是氫，或者R1和R2一起構(gòu)成(CH2)n，其中n為3或4，和Ar為萘基，蒽基或菲基。
2．一種生產(chǎn)式(Ⅳ)旋光性醇化合物的方法
(Ⅳ)其中，R3和R4不同，各自為C1-C6烷基或苯基，和*表示旋光活性中心，或者該化合物是
或
其特征在于，它包括用權(quán)利要求1中所述的式(Ⅱ)旋光性β-氨基醇化合物和甲硼烷試劑，來還原式(Ⅲ)羰基化合物
(Ⅲ)其中R3和R4如上所述，或者來還原下列物質(zhì)
或
3．一種生產(chǎn)式(Ⅵ)化合物的方法
(Ⅵ)其中X為-CH=CH-,R6為羥基或C1-C4烷氧基，R7為C3-C5環(huán)烷基，R8為可被氟、氯或溴取代的苯基，以及*為旋光活性中心，只要二個(gè)旋光活性中心互相呈順式構(gòu)象，其特征在于，該方法包括用權(quán)利要求1所述的式(Ⅱ)旋光性β-氨基醇化合物和甲硼烷試劑，來還原式(Ⅴ)羰基化合物
(Ⅴ)其中R6,R7和R8如上所述，而且Y和Z各自獨(dú)立，為-CO-或-CH(OH)-，只要Y和Z不同時(shí)為-CH(OH)-。
4．一種生產(chǎn)式(Ⅵ-1)化合物的方法
(Ⅵ-1)其中R6為羥基或C1-C4烷氧基，R7為C3-C5環(huán)烷基，R8為可被氟、氯或溴取代的苯基，*為旋光活性中心，只要二個(gè)旋光活性中心互相呈順式構(gòu)象，其特征在于，該方法包括用權(quán)利要求1所述的式(Ⅱ)旋光性β-氨基醇化合物和甲硼烷試劑，來還原式(Ⅴ-1)1,3-二羰基化合物
(Ⅴ-1)其中R6,R7和R8的定義如上。
5．一種生產(chǎn)式(Ⅵ-2)旋光活性1,3-順-二醇化合物的方法
(Ⅵ-2)其中R5為氫，R6為羥基或C1-C4烷氧基，以及*為旋光活性中心，只要二個(gè)旋光活性中心互相呈順式構(gòu)象，其特征在于，該方法包括用權(quán)利要求1所述的式(Ⅱ)旋光性β-氨基醇化合物和甲硼烷試劑，來還原式(Ⅴ-2)1,3-二羰基化合物
(Ⅴ-2)其中R5和R6的定義如上。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅱ)β－氨基醇化合物，其中,R
文檔編號(hào)C07F5/02GK1234392SQ99105088
公開日1999年11月10日 申請(qǐng)日期1999年4月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月20日
發(fā)明者原宏, 鈴木干夫, 小原義夫 申請(qǐng)人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社