專利名稱：可用作除草劑的吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有除草活性的取代吡唑衍生物、其制備方法、包含這些化合物的組合物以及它們?cè)诔莼蛞种浦参锷L(zhǎng)上的用途，尤其是在有用作物，例如谷類作物、玉米、稻、棉花、大豆、油菜、高粱、甘蔗、甜菜、向日葵、蔬菜、種植園作物和飼料植物的雜草防除上的用途。
苯基-吡唑化合物具有除草活性是已的，其描述在，例如EP-A-0361114、US-A-5032165、WO92/02509、WO92/06962、WO95/33728和/WO96/01254中。
現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，取代的吡啶基-吡唑衍生物具有杰出的除草活性和生長(zhǎng)抑制活性。
因此，本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物
(Ⅰ)，其中，A是=N-或
n13是1,2或3；W是基團(tuán)
(W1),
(W2)或
(W3)；R1是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、氰基-C1-C4烷基、C3-或C4烯基、C3-或C4鹵代烯基、C3-或C4炔基或C3-C6環(huán)烷基；R2是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6鹵代鏈烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷基磺?；?、C1-C4鹵代烷基磺?；?、C2-C4烯基磺?；駽2-C4鹵代烯基磺?；?；R3是氫，C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥烷基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C2-C6炔基、鹵素、氰基、NH2C(S)-、硝基、OHC-或R18R19N-；R18和R19相互獨(dú)立地是氫，C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C4烯基、C3-C4鹵代烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C1-C6鹵代烷基羰基、C2-C6烯基羰基、C2-C6鹵代烯基羰基、C1-C6烷基磺?；駽1-C6鹵代烷基磺?；?；n是0,1或2；R4是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6鹵代烯基、C3-C6炔基或C3-C6環(huán)烷基；R5是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、NH2C(S)-、C1-C4烷基羰基、C1-C4鹵代烷基羰基、C2-C4烯基羰基、C2-C4鹵代烯基羰基或C2-C4炔基羰基；R11是氫、氟、氯、溴或甲基；R13是氫、鹵素、氰基、ClS(O)2-ClC(O)-、硝基、氨基、
HS-、R20NH-或R20R21N-；R20和R21彼此獨(dú)立地是C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8鹵代烯基、C1-C4烷基羰基、C1-C4鹵代烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4鹵代烷基磺?；⑵S基或在其苯環(huán)上具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的芐基；或R13是R30O-；R30是氫、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8鹵代烯基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6氧基-C1-C4烷基、C3-C6炔氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、C1-C8烷氧羰基、C3-C8烯氧羰基、芐氧羰基、苯基、芐基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中所提到的那些芳環(huán)和雜芳環(huán)可具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基；或R30是R31X1C(O)-C1-C8烷基-或R31X1C(O)-[
亞烷基]-；X1是氧、硫或
R31是氫、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8鹵代烯基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6烯氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、苯基、具有1-3個(gè)鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的苯基、芐基或在其苯環(huán)上具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的芐基；R32是氫、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C8鹵代烷基；或R13是R33S(O)n2-；n2是0,1或2；R33是C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8鹵代烯基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6烯氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、苯基、具有1-3個(gè)鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的苯基、芐基或在其苯環(huán)上具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的芐基，以及如果n2為0,R33是氫、C1-C8烷基羰基或R34X2C(O)-；X2是氧、硫或
R34是氫、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8鹵代烯基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6烯氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、苯基、具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的苯基、芐基或在其苯環(huán)上具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的芐基；R35是氫、C1-C8烷基或C3-C8烯基；或R13是R36R37NS(O)2-；R36是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C8炔基或C3-C6環(huán)烷基；R37是氫、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C1-C8鹵代烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4鹵代烷基羰基、苯甲?；蛟谄浔江h(huán)上具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的苯甲?；?；R13是R40C(O)-；R40是氫、氟、氯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C8鹵代烷基、氰基-C1-C4烷基、C2-C8鹵代烯基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6烯氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基C1-C4烷基、苯基、具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的苯基、芐基或在其苯環(huán)上具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的芐基；或R13是R50X3C(O)-；X3是氧、硫
或
R50是氫、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8鹵代烯基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6烯氧基-C1-C4烷基、(氧雜環(huán)丙烷基)-CH2-、氧雜環(huán)丁烷基-、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、苯基、具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的苯基、芐基或在其苯環(huán)上具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的芐基、苯基-C2-C6烷基、C1-C6烷基-CO-C1-C4烷基，C1-C6烷基-C(O)-[
烷基]-、R53X4C(O)-C1-C6烷基R53X4C(O)-[
亞烷基]-或R53X4C(O)-C3-C6環(huán)烷基；X4是氧、硫、
或
R53是氫、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8鹵代烯基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6烯氧基-C1-C4烷基C1-C4烷基、(氧雜環(huán)丙烷基)-CH2-、氧雜環(huán)丁烷基-；C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、苯基、具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的苯基、芐基、在其苯環(huán)具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的芐基或苯基-C2-C6烷基；R51、R52、R54和R55彼此獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8鏈烯基、C3-C8炔基、C1-C8鹵代烷基或芐基；或R13是B1-C1-C8烷基、B1-C2-C8烯基、B1-C2-C8炔基、B1-C1-C8鹵代烷基、B1-C2-C8鹵代烯基、B1-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、B1-C1-C4烷硫基-C1-C4烷基或B1-C3-C6環(huán)烷基；B1是氫、氰基、羥基、C1-C8烷氧基、C3-C8烯氧基、R60X5C(O)-、C1-C4烷基羰基或C1-C4鹵代烷基羰基；X5同X4的定義；R60同R53的定義；或R13是B2-C(R70)=CH-；B2是硝基、氰基或R71X6C(O)-；R70是氰基或R72X7C(O)-；X6和X7同X4的定義；和R71和R72同R53的定義，以及式Ⅰ的這些化合物的吡唑的N-氧化物、農(nóng)用鹽和立體異構(gòu)體，所述化合物不包括下列式Ⅰ01、Ⅰ02、Ⅰ03和Ⅰ04的化合物
在上述定義中，鹵素應(yīng)理解為碘、氟、氯和溴，并優(yōu)選氟、氯和溴。
在所述的取代基的定義中，烷基、烯基和炔基可以是直鏈的或支鏈的，這一說明同樣適用于以下基團(tuán)中的烷基、烯基和炔基部分烷基羰基、烷基氨基甲酰基、羥烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、烷硫基-C(O)、烯基氨基甲酰基、烯硫基-C(O)、炔硫基-C(O)、烷基磺酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基烷基、B1烷基、B1烯基、B1炔基、HOC(O)烷基、苯基烷基、R53X4C(O)-C1-C6烷基和R60X5C(O)-C1-C8-烷基。
烷基例如是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基和各種異構(gòu)的戊基、己基、庚基和辛基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基。
烯基的例子是乙烯基、烯丙基、甲基烯丙基、1-甲基乙烯基、丁-2-烯-1-基、戊烯基、2-己烯基、3-庚烯基和4-辛烯基，優(yōu)選具有3-5個(gè)碳原子的烯基。
炔基的例子是乙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、3-丁炔基、丁-2-炔-1-基、2-甲基丁炔-2-基、丁-3-炔-2-基、1-戊炔基、戊-4-炔-1-基或2-己炔基，優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的炔基。
鹵代烷基是被數(shù)個(gè)、尤其是1-3個(gè)鹵素取代的烷基。鹵素是氟、氯、溴和碘，尤其是氟、氯和溴。例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氟乙基和2,2,2-二氯乙基。
鹵代烯基是被一至幾個(gè)鹵素取代的烯基，鹵素是溴、碘和尤其是氟和氯，例如2-和3-氟丙烯基，2-和3-氯丙烯基，2-和3-溴丙烯基、2,3,3-三氟丙烯基、2,3,3-三氯丙烯基、4,4,4-三氟-丁-2-烯-1-基和4,4,4-三氯-丁-2-烯-1-基。在被一、二或三個(gè)鹵素取代的烯基中，優(yōu)選具有3或4個(gè)碳原子的那些烯基。所述烯基可在飽和或不飽和碳原子上被鹵素取代。
烷基磺?；缂谆酋；?、乙基磺?；?、丙基磺酰基、異丙基磺?；?、正丁基磺?；?、異丁基磺酰基、仲丁基磺?；褪宥』酋；?yōu)選甲基磺?；鸵一酋；?br> 鹵代烷基磺?；缡欠谆酋；⒍谆酋；⑷谆酋；?、氯甲基磺?；?、三氯甲基磺?；?、2-氟乙基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺?；?,2,2-三氯乙基磺?；?。
烯基磺?；缡窍┍酋；?、甲代烯丙基磺酰基、丁-2-烯-1-基磺?；?、戊烯基磺酰基和2-己烯基磺?；?。
鹵代烯基磺酰基例如是2-和3-氟丙烯基磺?；?-和3-氯丙烯基磺?；?、2-和3-溴丙烯基磺酰基、2,3,3-三氟丙烯基磺酰基、2,3,3-三氯丙烯基磺酰基、4,4,4-三氟-丁-2-烯-1-基磺?；?,4,4-三氯-丁-2-烯-1-基磺?；?。
氰基烷基例如是氰基甲基、氰基乙基、氰基乙-1-基和氰基丙基。
羥烷基例如是羥甲基、2-羥基乙基和3-羥基丙基。
烷基氨基例如是甲氨基、乙氨基和各種異構(gòu)體的丙和丁氨基。
二烷基氨基例如是二甲氨基、二乙氨基和各種異構(gòu)體的二丙基-和二丁基氨基。
烯基氨基例如是烯丙基氨基、甲代烯丙基氨基和丁-2-烯-1-基氨基。
炔基氨基例如是炔丙基氨基和1-甲基炔丙基氨基。
鹵代烷基氨基例如是氯乙基氨基、三氟乙基氨基和3-氯丙基氨基。
二(鹵代烷基)氨基例如是二(2-氯乙基)氨基。
烷基羰基特別是乙?；捅；?。
鹵代烷基羰基尤其是三氟乙?；?、三氯乙酰基、3,3,3-三氟丙?；?,3,3-三氯丙?；?。
烯基羰基尤其是乙烯基羰基、烯丙基羰基、甲代烯丙基羰基、丁-2-烯-1-基羰基、戊烯基羰基和2-己烯基羰基。
炔基羰基尤其是乙炔基羰基、炔丙基羰基、1-甲基炔丙基羰基、3-丁炔基羰基、丁-2-炔-1-基羰基和戊-4-炔-1-基羰基。
烯氧基例如是烯丙氧基、甲代烯丙氧基和丁-2-烯-1-基氧基。
炔氧基例如是炔丙基氧基和1-甲基炔丙基氧基。
烷氧基-烷基例如是甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、正丙氧基甲基、正丙氧基乙基、異丙氧基甲基和異丙氧基乙基。
烯氧基-烷基例如是烯丙氧基-烷基、甲代烯丙氧基-烷基和丁-2-烯-1-基氧基-烷基。
炔氧基-烷基例如是炔丙氧基-烷基和1-甲基炔丙氧基-烷基。
烷氧羰基例如是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基和正丁氧基羰基，優(yōu)選甲氧羰基和乙氧羰基。
烯氧羰基例如是烯丙氧基羰基、甲代烯丙氧基羰基、丁-2-烯-1-基氧基羰基、戊烯基氧基羰基和2-己烯氧基羰基。
炔氧基羰基例如是丙炔氧基羰基，3-丁炔氧基羰基、丁-2-炔-1-基-氧基羰基和2-甲基丁炔-2-基-氧基羰基。
烷氧基烷氧基羰基例如是甲氧基甲氧基羰基、乙氧基甲氧基羰基、乙氧基乙氧基羰基、丙氧基甲氧基羰基、丙氧基乙氧基羰基、丙氧基丙氧基羰基和丁氧基乙氧基羰基。
鹵代烷氧基例如是氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基和2,2,2-三氯乙氧基。
所述的環(huán)烷基例如是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等的合適的取代基。
所述的環(huán)烷氧基羰基例如是環(huán)丙氧基羰基、環(huán)丁氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基和環(huán)己氧基羰基等合適的取代基。
烷硫基例如是甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基及其支鏈異構(gòu)體。
烷硫基烷基例如是甲硫基乙基、乙硫基乙基、甲硫基丙基和乙硫基丙基。
鹵代烷硫基-羰基例如是氟代甲硫基-羰基、二氟甲硫基-羰基、三氟甲硫基-羰基、2,2,2-三氟乙硫基-羰基、1,1,2,2-四氟乙硫基-羰基、2-氟乙硫基-羰基、2-氯乙硫基-羰基和2,2,2-三氯乙硫基-羰基。
作為部分取代基的苯基、芐基或苯甲酰基，例如苯氧基、苯硫基、芐氧基、芐硫基、苯氧羰基、芐氧羰基、苯氧羰基烷基、芐氧羰基烷基或芐氨基，它們可以是取代的或是未取代的形式并且取代基的位置可以是鄰位、間位或?qū)ξ?，取代基例如是C1-C4烷基、鹵素或C1-C4鹵代烷基。
相應(yīng)的定義也適用于組合定義中的取代基，例如，鹵代烯基羰基、烯氧基-烷氧基、炔氧基-烷氧基、烷氧基-烷氧基-烷氧基、烷硫基-烷基氨基、烷硫基-烷硫基、烷氧基-烷硫基、烯氧基-烷硫基、烯氧基-烷基氨基、R30O-、R40C(O)-、R33S(O)n2-、R34X2C(O)-、R50X3C(O)-、R31X1C(O)-烷基、R53X4C(O)-環(huán)烷基、R36R37NS(O)2-、B1烷基、B1烯基、B1炔基、B1鹵代烷基、B1鹵代烯基、B1烷氧基烷基、B1烷硫基烷基、B1環(huán)烷基和B2-C(R70)=CH-。在R30的定義中，基團(tuán)R31X1C(O)-[
亞烷基]-表示R31X1C(O)-取代的C1-C8亞烷基鏈在該8個(gè)碳原子中的一個(gè)碳原子上被苯基另外取代，其中所述苯環(huán)可具有1-3個(gè)鹵素、C1-C4烷基和2C1-C4鹵代烷基的取代基。并且該亞烷基鏈可以是直鏈的，也可以是支鏈的，例如亞甲基、亞乙基、甲基亞乙基、亞丙基、1-甲基亞丙基和亞丁基。
在R50的定義中，基團(tuán)C1-C6烷基-C(O)-[
烷基]-和R53X4C(O)-[
亞烷基]-表示C1-C6烷基-C(O)-或R53X4C(O)-取代的C1-C4-或C1-C6亞烷基鏈分別在所述該4個(gè)或6個(gè)碳原子的一個(gè)碳原子上被苯基(C6H5)另外取代，其中苯環(huán)可具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基的取代基并且亞烷基鏈可以是直鏈的，也可以是支鏈的，例如亞甲基、亞乙基、甲基亞乙基、亞丙基、1-甲基亞丙基和亞丁基。
在下列基團(tuán)氰基烷基、烷基羰基、烯基羰基、鹵代烯基-羰基、炔基羰基、烷氧基羰基和鹵代烷基羰基的定義中，氰基或羰基碳原子分別不包括在相應(yīng)的所述的碳原子數(shù)的上限和下限之內(nèi)。
對(duì)于基團(tuán)W(W1-W3)，式Ⅰ化合物通常是作為混和物存在，包括在吡唑環(huán)的3-和5-位被吡啶基(pyrid)取代的異構(gòu)體，例如，對(duì)于基W1，它包括ⅠW1a和ⅠW1b的異構(gòu)體
(ⅠW1a)和
(ⅠW1b)根據(jù)合成方法，所述的異構(gòu)體比例可以變化。
由于具有酸性氫的式Ⅰ化合物，尤其是具有羧酸和磺酰胺基團(tuán)(例如羧基-取代的烷基、亞烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和環(huán)烷基以及NH2SO2-、烷基S(O)2NH-和鹵代烷基S(O)2NH-取代的吡啶基(R13))的衍生物可與堿形成鹽，所以本發(fā)明還涉及這些鹽。這些鹽例如是堿金屬鹽，如鈉和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣和鎂鹽；銨鹽，即未取代的銨鹽和單或多取代的胺鹽，如三乙基銨和甲基銨鹽；或與其它有機(jī)堿形成的鹽。
優(yōu)選的作為成鹽試劑的堿金屬和堿土金屬氫氧化物是(例如)鋰、鈉、鉀、鎂或鈣的氫氧化物，尤其是鈉和鉀的氫氧化物。
適合用作形成銨鹽的胺的例子包括氨和伯、仲和叔C1-C18烷基胺、C1-C4羥烷基胺和C2-C4烷氧基烷基胺，如甲胺、乙胺、正丙胺、異丙胺、四種異構(gòu)的丁胺、正戊胺、異戊胺、己胺、庚胺、辛胺、壬胺、癸胺、十五胺、十六胺、十七胺、十八胺、甲基乙基胺、甲基異丙基胺、甲基己基胺、甲基壬基胺、甲基十五烷基胺、甲基十八烷基胺、乙基丁基胺、乙基庚基胺、乙基辛基胺、己基庚基胺、己基辛基胺、二甲胺、二乙胺、二正丙胺、二異丙胺、二正丁胺、二正戊胺、二異戊胺、二己胺、二庚胺、二辛胺、乙醇胺、正丙醇胺、異丙醇胺，N,N-二乙醇胺、N-乙基丙醇胺、N-丁基乙醇胺、烯丙基胺、正丁烯基-2-胺、正戊烯基-2-胺、2,3-二甲基丁烯-2-胺、二丁烯基-2-胺、正己烯基-2-胺、丙二胺、三甲胺、三乙胺、三-正丙胺、三-異丙胺、三-正丁胺、三-異丁胺、三-仲丁胺、三-正戊胺、甲氧基乙胺和乙氧基乙胺；雜環(huán)胺，例如吡啶、喹啉、異喹啉、嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷、二氫吲哚、奎寧和氮雜_；以及伯芳族胺，例如苯胺、甲氧基苯胺、乙氧基苯胺、鄰-，間-和對(duì)甲苯胺、苯二胺類、聯(lián)苯胺類、萘胺和鄰-，間-和對(duì)-氯苯胺；尤其是三乙胺、異丙胺和二異丙胺。
具有堿性基團(tuán)，尤其是具有堿性的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基和吡唑基環(huán)的式Ⅰ化合物或者具有氨基(例如在R3、R5和R13定義中的烷基氨基和二烷基氨基)的式Ⅰ化合物的衍生物的鹽例如是與無機(jī)和有機(jī)酸形成的鹽，所述的酸例如是氫鹵酸，如氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸；和硫酸、磷酸及硝酸；以及有機(jī)酸，如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、乙醇酸、硫氰酸、檸檬酸、苯甲酸、草酸、甲酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸和甲磺酸。
當(dāng)式Ⅰ化合物中可能存在至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子時(shí)，例如在取代基R13=OR30中，其中R30是支鏈烷基、烯基、鹵代烷基或烷氧基烷基，或在R13=S(O)n2R33時(shí)，其中，例如n2=1和/或R33是支鏈烷基、烯基、鹵代烷基或烷氧基烷基時(shí)，意味著該化合物既能以具有光學(xué)活性的單個(gè)異構(gòu)存在，亦能以外消旋混和物的形式存在。在本發(fā)明中，具有活性的式Ⅰ化合物應(yīng)理解為包括具有光學(xué)純度的對(duì)映體和外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)體。
如果結(jié)構(gòu)中存在脂族C=C雙鍵，則可能發(fā)生幾何異構(gòu)現(xiàn)象，本發(fā)明也包括這些幾何異構(gòu)體。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中R3為下列基團(tuán)的那些化合物氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C2-C6炔基、鹵素、氰基、NH2C(S)-、硝基或R18R19N-。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是具有下式Ⅰa的那些化合物
(Ⅰa)，其中Wa是下列基團(tuán)
(W1a)，
(W2a)或
(W3a)；R1、R2、R3、R4、R5、R11、R13和n1如式Ⅰ中的所定義；和R12是氫、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代烯基、硝基、氨基、CHO、C1-C4鹵代烷氧基、氰基、C3-C6環(huán)烷基、苯氧基、具有1-3個(gè)鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的苯氧基、芐氧基或在苯環(huán)上具有1-3個(gè)鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的芐氧基。
尤其優(yōu)選的化合物是式Ⅰa中R3為甲基、C1-C4鹵代烷基、氯或溴的那些化合物。在這些化合物中，特別優(yōu)選其中Wa是基團(tuán)W1a的那些化合物。
還特別優(yōu)選的化合物是式Ⅰa中Wa是基團(tuán)W3a,R3是甲基、C1-C4鹵代烷基、氯或溴的那些化合物。
類似地，特別還優(yōu)選的化合物是式Ⅰa中Wa是基團(tuán)W3a,R3是甲基、C1-C4鹵代烷基、氯或溴的那些化合物。
尤其優(yōu)選的式Ⅰa化合物是其中Wa是基團(tuán)W3a,R3是R18R19N-的那些化合物。
特別重要的式Ⅰa的化合物是其中各取代基的取代情況如下所述的那些化合物即Wa是基團(tuán)W1a；R1是C1-C4烷基；R2是C1-或C2鹵代烷基；R3是氯或溴；A是=N-；R11是氟、氯或溴；R12是鹵素；以及R13是氫。在這些化合物中，其中R1是甲基或乙基；R2是鹵代甲基；R3是氯；R11是氟以及R12是氯的那些化合物特別重要；并且更具體地，在這些化合物中，R1是甲基；R2是二氟甲基的化合物尤為重要。
根據(jù)本發(fā)明的制備式Ⅰ化合物的方法類似于已知方法(如描述在(例如)WO96/01254和WO97/00246中)。例如制備下面式Ⅰ所示的那些化合物的方法
(Ⅰ)，其中W是基團(tuán)
(W1)；R1、R2、R11、R13、A和n13如式Ⅰ中所定義；R3是氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；包括將式Ⅹ化合物
(Ⅹ)，其中R11、R13和n13如上文所定義；在式ⅩⅤ的醇中R8-OH (ⅩⅤ)其中R8是C1-C4烷基；在合適的鈀或鎳催化劑(例如二氯二(三苯基膦)鈀(PdCl2(PPh3)2))及堿(例如三乙胺)的存在下，在增加一氧化碳?jí)毫l件下反應(yīng)，得到式Ⅺ的化合物
(Ⅺ)，其中R8、R11、R13和n13如上文中所定義。在酸性或堿性條件下水解所得到的化合物，得到相應(yīng)的式Ⅻ的羧酸
(Ⅻ)
接著用羧酸鹵化劑(例如亞硫酰氯、五氯化磷或草酰氯)將所得到的這種化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式ⅩⅢ所示的酰鹵
(ⅩⅢ)，其中R11、R13和n13如上文所定義；Hal是鹵素，優(yōu)選是氯，然后在堿土金屬鹽，優(yōu)選氯化鎂及堿(如三乙胺)的存在下，在溶劑(例如乙腈)中將上述所得化合物與式ⅩⅥ的丙二酸單酯鹽反應(yīng)
(ⅩⅥ)，其中R3是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；M1+是堿金屬離子，優(yōu)選為鉀離子；R7是C1-C4烷氧基；得到式Ⅲ的酮酯
(Ⅲ)，其中R3、R7、R11、R13和n13如上文所定義；然后，在溶劑(例如冰乙酸)中，用式ⅩⅣ的化合物將上述所得的化合物關(guān)環(huán)NH2NH-R1(ⅩⅣ)其中R1如式Ⅰ中所定義，得到式Ⅰc的化合物
(Ⅰc)，其中R1、R3、R11、R13和n13如上文所定義；隨后通過標(biāo)準(zhǔn)的方法將其官能化，尤其是對(duì)羥基進(jìn)行官能化(根據(jù)R2的定義)，如果合適的話，鹵化吡唑環(huán)(R3鹵素)，或?qū)⒃摶衔镅趸蔀橄鄳?yīng)的吡啶N-氧化物。
考慮吡啶基部分的化學(xué)性質(zhì)以類似的方式易于制備式Ⅰ化合物范圍內(nèi)的所有其它化合物。在構(gòu)建吡唑環(huán)方面，其方法類似于制備實(shí)施例H1至H34中所述的方法，或類似于以下參考文獻(xiàn)中所述的方法，例如“有機(jī)化學(xué)方法”[Methoden der OrganischenChemie](Houben-Weyl)第E8b卷，Georg Thieme Verlag Stuttgart,1994年，第399頁以下各頁；或“吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吲唑和縮合環(huán)”，R.H.Wiley編著，Interscience Publishers,John Wiley& Sons，紐約，1967，第1頁以下各頁；或者參考下列專利說明書中所述的方法EP-A-0361114,US-A-5032165,WO92/02509,WO92/06962,WO95/33728和WO96/01254。
大量的已知方法可用于制備在吡啶環(huán)上具有取代基的式Ⅰ吡啶基吡唑。合適的制備方法的選擇取決于具體中間體上的取代基的性質(zhì)(反應(yīng)活性)。一些例子描述在制備實(shí)施例H1-H34中。
制備實(shí)施例H1、H2和H11中所用的起始化合物2,5-二氯-3-氟吡啶、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和3,5-二氯-2-乙?；拎ひ约笆舰?、7ⅩⅣ和ⅩⅥ的化合物或是已知的，或是能通過類似于已公開的方法制備。
對(duì)于制備式Ⅰ的化合物，特別是其中W為基團(tuán)W3；R5是鹵代烷基(實(shí)施例H11)；R1、R3、R11、R13、A和n13如式Ⅰ中所定義，下述式Ⅱ的化合物是重要的中間體
(Ⅱ),其中A、R1、R3、R11、R13和n13如權(quán)利要求1中所定義；R05是HOC(O)-、ClC(O)-、(CH3O)(CH3)N-C(O)-、C1-C4烷氧羰基、NH2C(O)-、OHC-、R6O-N=CH-、HON=CH-、(C1-C4烷氧基)2CH-、C1-C4烷基-CH(OH)-、C1-C4鹵代烷基-CH(OH)-、C2-C4烯基CH(OH)-、C2-C4鹵代烯基-CH(OH)-或C2-C4炔基-CH(OH)-；和R6是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4鹵代烷基羰基、C1-C4烷基磺?；駽1-C4鹵代烷基磺?；?。
式Ⅳ的化合物根據(jù)EP-A-0361114、US-A-5032165、WO92/02509、WO92/06962、WO95/33728和WO96/01254中的方法制備。
對(duì)于制備式Ⅰ化合物，其中W是基團(tuán)
(W1)；R1、R2、R11、R13、A和n13如式Ⅰ中所定義；并且R3是氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；下述式Ⅲ化合物是重要的中間體
(Ⅲ)。其中A、R11、R13和n13如式Ⅰ中所定義；R3是氫、C1-C4烷基、鹵素或C1-C4鹵代烷基；并且R7是C1-C4烷氧基、C1-或C2鹵代烷基或C1-C4烷氧羰基，但其中不包括式Ⅲ01和Ⅲ02化合物
(Ⅲ01)和
(Ⅲ02)對(duì)于制備其中w是基團(tuán)W3a；R5是氫；以及R1、R3、R11、R13、A和n13如式Ⅰ中所定義的式Ⅰ化合物，下面式Ⅳ的化合物是重要的中間體
(Ⅳ)．其中A、R11、R13和n13如式Ⅰ中所定義；和R3是氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基。
式Ⅳ的化合物根據(jù)EP-A-0361114、US-A-5032165、W092/02509、W092/06962、W095/33728和W096/01254中的方法制備。
對(duì)于制備其中W是基團(tuán)
(W3)R3是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R5是氨基；以及R1、R11、R13、A和n13如式Ⅰ中所定義的式Ⅰ化合物；下面式Ⅴ的化合物是重要的中間體
(Ⅴ),其中A、R11、R13和n13如式Ⅰ中所定義；和R3是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基。
式Ⅴ的化合物根據(jù)EP-A-0361114、US-A-5032165、WO92/02509、WO92/06962、WO95/33728和WO96/01254制備。
式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的中間體是新型的。因此，本發(fā)明還涉及這些化合物，但不包括式Ⅲ01和Ⅲ02的化合物
(Ⅲ01)和
(Ⅲ02)。
考慮具體的化學(xué)反應(yīng)性，式Ⅰ范圍內(nèi)的所有其它化合物可按照類似于制備實(shí)施例H1-H34中的方法制備，或按照類似于下列參考文獻(xiàn)中所描述的方法制備“有機(jī)化學(xué)方法”[Methoden Der OrganischenChemie](Houben-Weyl),E8b卷，Georg Thieme Verlag Stuttgart,1994年，第399頁以下各頁；“吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吲唑和縮合環(huán)”，R.H.Wiley編著，Interscience Pubishers,John Wiley &Sons，紐約，1967年，第1頁以下各頁；或“綜合雜環(huán)化學(xué)”(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)A.R.Katritzky和C.W.Rees編著，Pergamon Press.牛津，1987年；或按照由已知方法衍生而來的方法制備，這些已知方法例如描述在以下文獻(xiàn)中“高等有機(jī)化學(xué)”[Advanced Organic Chemistry]，第三版，J.March編著，John Wiley & Sons，紐約，1985年，“有機(jī)轉(zhuǎn)化大全”[(Comprehensive Organic Transformations],R.C.Larock編著，VCH Publishers.Inc.，紐約，1989年或“有機(jī)官能團(tuán)轉(zhuǎn)換大全”[Comprehensive Organic Functional Group Transformations],A.R.Katritzky,O.Meth-Cohn,C.W.Rees編著，Pergamon Press，牛津，1995年；或描述在下列專利說明書中EP-A-0361114、US-A-5032165、WO92/02509、WO92/06962、WO95/33728.和WO96/01254。
式Ⅰ的最終產(chǎn)物可按照常規(guī)方式通過濃縮或蒸發(fā)溶劑分離得到以及通過將固體殘余物在其不易溶解的溶劑(如醚、芳族烴或鹵代烴)中重結(jié)晶或研磨，蒸餾或柱色譜及合適的淋洗劑洗脫等手段來加以純化。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在特定反應(yīng)中，采用有利的反應(yīng)步驟以避免副反應(yīng)的發(fā)生也是非常熟悉的。
如果進(jìn)行的合成是非控制合成，則所得到的產(chǎn)物可以是兩種或多種異構(gòu)體的混和物，這些異構(gòu)可通過已知的方法分離。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物或包含它們的組合物可通過農(nóng)業(yè)上所有的常規(guī)施用方法使用，例如，苗前施用、苗后施用和拌種，以及例如活性物質(zhì)控制釋放的各種方法和技術(shù)。在這種技術(shù)中，活性物質(zhì)以溶液的形式吸附在礦物顆粒載體或聚合的顆粒(脲/甲醛)上，并進(jìn)行干燥，合適地話，還可將顆粒裹上一層涂層，使得活性質(zhì)可在特定的一段時(shí)間內(nèi)以計(jì)量的形式逐漸釋放出來(涂覆顆粒)。
盡管式Ⅰ的化合物可以直接加以使用，即以它們合成時(shí)所得到的形式使用。但是優(yōu)選用劑型領(lǐng)域中的常規(guī)助劑，以常規(guī)方式將它們處理，以得到(例如)乳油、直接可噴灑或可稀釋的溶液劑、稀乳劑、可濕性粉劑、可溶性粉劑、煙霧劑、顆粒劑或微膠囊劑。根據(jù)所需達(dá)到的目的和給定的環(huán)境可選擇施用方法，如噴灑、霧化、噴粉、浸濕、散布或澆潑(正如所述的組合物的性質(zhì)一樣)。
所述劑型，即包含式Ⅰ的活性物質(zhì)或至少一種式Ⅰ的活性物質(zhì)以及通常一種或多種固體或液體劑型助劑的組合物、混配物或制劑是按已知的方法制備的，例如通過將活性物質(zhì)與劑型助劑一起緊密混合和/或研磨來制備。所述的劑型助劑例如是溶劑或固體載體。在制備型劑的過程中還可使用表面活性化合物(表面活性劑)。
可使用的溶劑是芳族烴，優(yōu)選C8-C12的級(jí)分，如二甲苯混和物或取代的萘；鄰苯二甲酸酯，如鄰苯二甲酸二丁酯或二辛酯；脂族烴，如環(huán)己烷或石蠟油；醇和二醇以及它們的醚類和酯類，如乙醇、乙二醇、乙二醇單甲醚或乙醚；酮如環(huán)己酮；強(qiáng)極性溶劑如N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜或N,N-二甲基甲酰胺和環(huán)氧化或非環(huán)氧化的植物油，如環(huán)氧化的可可油或大豆油；以及水。
一般用于(例如)粉劑和可處理的粉劑的固體載體是天然巖石粉，如方解石、滑石、高嶺土、蒙脫土或硅鎂土。還可加入高分散性的硅酸或高度分散的吸附性聚合物以改善制劑的物理性質(zhì)。吸附性顆粒載體是多孔性材料，例如浮石、碎磚、海泡石或膨潤(rùn)土，以及非吸附性載體材料例如可以是方解石或沙。另外，還可使用許多無機(jī)或有機(jī)性質(zhì)的預(yù)粉碎的材料，例如尤其是白云石或粉碎的植物殘?jiān)?br> 可使用的表面活性劑化合物是非離子、陽離子和或陰離子表面活性劑，以及具有良好乳化、分散和潤(rùn)濕性質(zhì)的表面活性劑混和物，其選擇取決于欲調(diào)配的式Ⅰ的活性物質(zhì)的性質(zhì)。
合適的陰離子表面活性劑可以是所謂的可溶于水的皂和可溶于水的合成表面活性化合物。
可使用的皂是高級(jí)脂肪酸(C10-C22)的堿金屬、堿土金屬或取代或未取代的銨鹽，例如油酸或硬脂酸的Na或K鹽，或可從(例如)可可油或牛油得到的天然脂肪酸混和物的鹽。另外，還可以使用脂肪酸甲基牛磺酸鹽(Fatty-acid methyl-taurie salts)。
然而，更常使用的是所謂的合成表面活性劑，尤其是脂肪醇磺酸酯、脂肪醇硫酸酯、磺化的苯并咪唑衍生物或烷基芳基磺酸鹽。
脂肪醇磺酸酯或硫酸酯的通常形式是堿金屬、堿土金屬或取代的或未取代的銨鹽并包含具有8-22個(gè)碳原子的烷基。所述烷基還包括?；耐榛糠郑缒舅鼗撬?，十二烷基硫酸酯或從天然脂肪酸制備得到的脂肪醇硫酸酯混合物的Na或Ca鹽。這些當(dāng)中還包括脂肪醇/環(huán)氧乙烷加成物的磺酸和硫酸酯的鹽。磺化的苯并咪唑衍生物優(yōu)選含有2個(gè)磺酸基和具有8-22個(gè)碳原子的脂肪酸基。烷基芳基磺酸鹽例如是十二烷基苯磺酸、二丁基萘磺酸或萘磺酸/甲醛縮合產(chǎn)物的Na、Ca或三乙醇胺鹽。
相應(yīng)的磷酸鹽例如是對(duì)-壬基苯酚-(4-14)-環(huán)氧乙烷加合物的磷酸酯的鹽，另外，還可以使用磷脂。
非離子表面活性劑尤其是脂族或脂環(huán)族醇、飽和或不飽和的脂肪酸以及烷基酚的聚乙二醇醚衍生物，其可含有3-30個(gè)乙二醇醚單元和在烴基(脂族)上可具有8-20個(gè)碳原子以及烷基酚的烷基可具有6-18個(gè)碳原子。另外，合適的非離子表面活性劑還可以是聚氧乙烯與聚乙二醇、乙二氨基聚丙二醇及烷基聚丙二醇(烷基鏈具有1-10個(gè)碳原子)的水溶性加和物，它包含20-250個(gè)乙二醇醚基團(tuán)和10-100個(gè)丙二醇醚基團(tuán)。所提到的化合物中通常每一個(gè)丙二醇單元包含1-5個(gè)乙二醇單元。
非離子表面活性劑的例子是壬基酚聚氧乙烯醚(nonylphenolpolyethoxyethanols)，蓖麻油聚乙二醇醚、聚氧丙烯/聚氧乙烯加成物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。
另外，還可使用聚氧乙烯山梨糖醇失水脂肪酸酯，如聚氧乙烯山梨糖醇失水三油酸酯。
陽離子表面活性劑尤其是季胺鹽，它至少包含一個(gè)具有8-22個(gè)碳原子的烷基鏈作為N取代基，以及低級(jí)的、鹵代或非鹵代的烷基、芐基或低級(jí)羥烷基作為另外的取代基，所述的鹽優(yōu)選以鹵化物、甲基硫酸鹽或乙基硫酸鹽的形式存在，例如氯化硬脂?；谆@或溴化芐基二(2-氯乙基)乙基銨。
劑型領(lǐng)域常規(guī)使用的以及其它還可用于本發(fā)明組合物的表面活性劑描述在下列文獻(xiàn)中“Mc Cutcheon洗滌劑和乳化劑手冊(cè)”[McCutcheon’s Detergents and emulsifiers Annal]Mc publishingCorp.Ridgewood New Jersey，1981年，Stache,H.，“表面活性劑手冊(cè)”[Tensid-Taschenbuch],Carl Hanser Verlag,Munich/Vienna,1981年以及M.和J.Ash，“表面活性劑大全”[Encyclopedia of Surfactants],Ⅰ-Ⅲ卷，Chemical PublishingCo.，紐約，1980-81。
以重量計(jì)，除草制劑通常包括0.1～99％，尤其是0.1～95％的除草劑；1-99.9％，尤其是5～99.8％的固體或液體劑型助劑和0-25％，尤其是0.1～25％的表面活性劑。
作為商品除草劑，特別優(yōu)選以濃縮組合物的形式銷售，而最終的使用者一般使用稀釋的組合物。
組合物還可含有其它的添加劑例如穩(wěn)定劑，如環(huán)氧化或非環(huán)氧化的植物油(環(huán)氧化的椰子油、菜籽油或豆油)、消泡劑如硅油、保存劑、粘度調(diào)節(jié)劑、粘合劑，粘劑和肥料或其它的活性物質(zhì)。
具體地，優(yōu)選制劑具有下列組成(％=重量百分?jǐn)?shù))乳油活性物質(zhì) 1-90％，優(yōu)選5-50％表面活性劑5-30％，優(yōu)選10-20％溶劑 15-94％，優(yōu)選70-85％粉劑活性物質(zhì)0.1-50％，優(yōu)選0.1-1％固體載體99.9-90％，優(yōu)選99.9-99％懸乳劑活性物質(zhì)5-75％，優(yōu)選10-50％水 94-24％，優(yōu)選88-30％
表面活性劑1-40％，優(yōu)選2-30％可濕性粉劑活性物質(zhì) O.5-90％，優(yōu)選1-80％表面活性劑0.5-20％，優(yōu)選1-15％固體載體材料 5-95％，優(yōu)選15-90％顆粒劑活性物質(zhì) 0.1-30％，優(yōu)選0.1-15％固體載體 99.5-70％，優(yōu)選97-85％式Ⅰ的活性物質(zhì)，無論是包括Ⅰa和Ⅰb異構(gòu)體的混合物，還是Ⅰa或Ⅰb的純異構(gòu)體，均可有效地施用于植物或其周圍環(huán)境，其施用率為0.001-4kg/ha，尤其是0.005-2kg/ha。滿足所需作用的劑量可通過實(shí)驗(yàn)確定。它取決于所述作用的性質(zhì)、作物植株和雜草的生長(zhǎng)階段以及施用條件(施用場(chǎng)所、時(shí)間、方法)。根據(jù)這些參數(shù)，施用劑量可在寬的范圍內(nèi)變化。
式Ⅰ化合物，通常尤其是式Ⅰa的異構(gòu)體具有杰出的除草和生長(zhǎng)抑制活性，可用于有用作物，特別是禾谷類、棉花、大豆、甜菜、甘蔗、種植園作物，油菜、玉米和稻，以及用于非選擇性雜草防除。(“全部植物管理”(Total Vegetation Management),TVM)。
作物還應(yīng)被理解為包括那些通過傳統(tǒng)培育或基因工程方法使得其對(duì)一類除草劑或多類除草劑具有耐受性的那些作物。防除的雜草既可以是單子葉，也可以是雙子葉雜草，例如繁縷屬、豆瓣菜屬、剪股穎屬、馬唐屬、燕麥屬、狗尾草屬、歐白芥屬、黑麥草屬、茄屬、菜豆屬、稗屬、鹿草屬、雨久花屬、茲姑屬、雀麥屬、看麥娘屬、高梁屬、Halepense、筒軸茅屬、莎草屬、茼麻屬、黃花稔屬、蒼耳屬、莧屬、藜屬、蕃薯屬、茼蒿屬、豬殃殃屬、堇菜屬和婆婆納屬。
下列實(shí)施例解釋而非限制本發(fā)明。制備實(shí)施例實(shí)施例H1:3-氟-5-氯-2-吡啶甲酸乙酯
在高壓釜中裝入31.4g 2,5-二氯-3-氟吡啶，400ml無水乙醇，27.8ml三乙胺和3.5g二氯二(三苯基膦)鈀(PdCl2(PPh3)2)并通入一氧化碳(壓力為18巴)。所得混和物在90℃下保持4天。冷卻并降低壓力，另外再加入3.5gPdCl2(PPh3)2，通入一氧化碳(壓力為130巴)并在90℃下保持3天。隨后，將混合物冷卻至25℃，撤去壓力并卸料。真空濃縮所得混合物后，將殘余物用乙酸乙酯溶解并吸附到硅膠上。然后將該硅膠加在快速色譜柱(硅膠)上，并用正己烷/乙酸乙酯(3/1)淋洗。得到24.3g的目標(biāo)化合物，熔點(diǎn)為48-50℃。實(shí)施例H2:3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸乙酯
在高壓釜中裝料200g 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、1.851乙醇、260ml三乙胺和6.5g PdCl2(PPh3)2，并在25℃下通入一氧化碳(壓力為110巴)然后將混合物在110℃下保持24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至25℃后，濃縮至粘稠淤漿，然后將其在稀氯化鈉溶液和乙酸乙酯間進(jìn)行分配。搖動(dòng)萃取和分液之后，乙酸乙酯相用水洗滌，硫酸鈉干燥后濃縮至干。粗產(chǎn)物在高真空(0.035毫巴)下蒸餾，得到200g所需產(chǎn)物，產(chǎn)物為黃色油狀物，沸點(diǎn)為67-70℃/0.035毫巴，(收率為理論產(chǎn)率的85％)。實(shí)施例H3:3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸
首先將423g 3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸乙酯(實(shí)施例H2)加入到800ml水與160ml乙醇的混合物中。然后在低于35℃的溫度下，滴加800ml 2N氫氧化鈉溶液。3小時(shí)后混合物用二氯甲烷洗滌兩次，然后在冰浴冷卻的條件下用過量的濃鹽酸調(diào)成酸性。過濾所形成的淤漿并用水洗滌所得的固體，然后真空干燥。得到318g所需的產(chǎn)物，產(chǎn)物為白色固體，熔點(diǎn)為135℃(分解)。實(shí)施例H4:3-氟-5-氯-2-吡啶甲酸
首先將70g 3-氟-5-氯-2-吡啶甲酸乙酯(實(shí)施例H1)加入到105ml二甲亞砜(DMSO)中，然在30分鐘的時(shí)間內(nèi)，于40℃下滴加230ml 2N氫氧化鈉溶液。將所得黃色懸浮液倒入21的冰-水與400ml 2N鹽酸的混合物中。隨后攪拌20分鐘，之后過濾混合物并將濾紙上的物質(zhì)用水洗滌兩次，得到56.4g所需目標(biāo)化合物，產(chǎn)物為白色固體。
1H-NMR(DMSO-D6):13.79ppm(寬峰，1H)；8.60ppm(d,1H)；8.27ppm(dxd,1H)。實(shí)施例H5:3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰氯
將89.3g 3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶甲酸(實(shí)施例H3)和60ml亞硫酰氯一起緩慢加熱至回流溫度，然后在此溫度下攪拌4小時(shí)。隨后將混合物冷卻至25℃并真空濃縮至干。重新加入甲苯并將混合物再次濃縮至干，得到94.0g所需產(chǎn)物(黃色殘余物)。1H-NMR(CDCl3):8.91ppm(d,1H)；8.13ppm(d,1H)。實(shí)施例H6:3-氟-5-氯-2-吡啶甲酰氯
首先將71.38g的3-氟-5-氯-2-吡啶甲酸加入到圓底燒瓶中并加熱至90℃。然后在30分鐘的時(shí)間內(nèi)，通過滴液漏斗滴加59ml亞硫酰氯，將產(chǎn)生的氣體導(dǎo)入氫氧化鈉溶液中。隨后將混合物在100℃下繼續(xù)攪拌5小時(shí)。然后常壓蒸除二氯亞砜。加入50ml無水甲苯之后，蒸去其中的20ml，將這樣得到的溶液傾入200ml正己烷中，并將所得混合物攪拌過夜。冰浴冷卻后，過濾所形成的混合物，并用正己烷將濾紙上的物質(zhì)洗滌兩次，得到68.7g所需化合物(棕色固體)。1H-NMR(CDCl3):8.60ppm(d,1H)；7.69ppm(dxd,1H)。實(shí)施例H7:3-氟-5-氯-2-吡啶甲酰胺
在攪拌條件，向26ml的30％氨水溶液和4ml四氫呋喃的混合物中分批加入4.0g 3-氟-5-氯-2-吡啶甲酰氯(實(shí)施例H6)，隨后將所形成的淺黃色懸浮液攪拌4小時(shí)，然后過濾并用水和正己烷洗滌濾紙上的物質(zhì)。在40℃下真空干燥后得到1.34g所需化合物(白色固體)，熔點(diǎn)為162-164℃。合并水相并用乙酸乙酯萃取，洗滌和干燥有機(jī)相之后，過濾并濃縮濾液。用這種方式分離得到另外的6.25g所需目標(biāo)化合物。實(shí)施例H8:3-氟-5-氯-2-氰基吡啶
首先將1.35g 3-氟-5-氯-2-吡啶甲酰胺(實(shí)施例H7)加入到8ml無水二噁烷中并加入1.3ml無水吡啶。在攪拌和冰浴冷卻的條件下用注射器緩慢加入1.30ml三氟乙酸酐。然后攪拌所形成的混合物30分鐘，在25℃下將所得到的反應(yīng)混合物傾入1N鹽酸中并用乙醚萃取。乙醚相依次用稀鹽酸、水、稀碳酸氫鈉溶液和水洗滌。用硫酸鈉干燥后，過濾混合物并濃縮濾液至干。得到1.14g所需化合物，產(chǎn)物為淺紫色固體，熔點(diǎn)為72-73℃。實(shí)施例H9:3-氯-5-三氟甲基-2-乙?；拎?
在250ml無水甲苯中將55.3ml丙二酸二甲酯與129ml三乙胺及24.9g無水氯化鎂一起攪拌2小時(shí)。反應(yīng)放熱使反應(yīng)溫度升至45℃。在25℃下滴加94.0g的3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶甲酰氯(實(shí)施例H5)于150ml甲苯中的溶液，繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物過夜。然后滴加過量的濃鹽酸，所形成的混合物用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。得到142g的紅色油狀物，然后將該油狀物加入到20ml水與400ml二甲亞砜的混合物中并在150℃的油浴中加熱保持輕微回流。當(dāng)不再有氣體溢出時(shí)，加入水并用乙醚萃取混合物，合并醚相并用水洗滌，硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。殘余物通過柱色譜純化(硅膠；淋洗劑正己烷/乙酸乙酯15/1(V/V))，得到61g所需產(chǎn)物(黃色油狀物)(理論產(chǎn)率的70％)。
1H-NMR(CDCl3):8.81ppm(d,1H)；8.05ppm(d,1H)；2.72ppm(s,3H)。實(shí)施例H10:1-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮
首先將5.0g的3-氯-5-三氟甲基-2-乙酰基吡啶(實(shí)施例H9)加入到30ml甲苯中，并加入3.60ml N,N-二甲基甲酰胺乙醛縮二甲醇。所形成的黃色溶液在100℃下攪拌過夜。然后冷卻至25℃并真空濃縮至干。得到6.17g所需目標(biāo)化合物(深黃色油狀物)，放置后固化。1H-NMR(CDCl3):8.74ppm(d,1H)；7.98ppm(d,1H)；7.92ppm(寬峰，1H)；5.54ppm(寬峰d,1H)；3.17ppm(寬峰，3H)；2.94ppm(寬峰，3H)實(shí)施例H11:3-(3,5-二氯-2-吡啶基)-5-三氟甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ117.052)首先將15.8g的3,5-二氯-2-乙?；拎ず?2.0ml三氟乙酸乙酯加入到125ml無水醚中。在攪拌的條件下，冰浴冷卻混合物同時(shí)滴加46.6ml 21％的乙醇鈉的乙醇溶液。隨后，撤去冰浴并在25℃下將混合物攪拌過夜。用冰浴冷卻反應(yīng)混合物并滴加7.5ml冰乙酸，滴加完畢后，將所得混合物真空濃縮。得到39.0g 1-(3,5-二氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-丙烷-1,3-二酮，此產(chǎn)物可直接用于下面的環(huán)化步驟。
先將39.0g 1-(3,5-二氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-丙烷-1,3-二酮
(化合物號(hào)Ⅲ4.052)加入乙醇中并緩慢加入4.85ml水合肼。然后在攪拌的同時(shí)將反應(yīng)混合物加熱至回流。1小時(shí)后，將其真空濃縮至干，殘余物置于稀的碳酸01氫鈉溶液和乙酸乙酯中進(jìn)行分配。搖動(dòng)萃取分液后，有機(jī)相用鹽水洗滌、硫酸鈉干燥、過濾并濃縮至干。得到22.25g黃色油狀物。將其通過快速色譜純化(硅膠，淋洗劑正己烷/乙酸乙酯4/1(V/V))。得到15.0g所需產(chǎn)物(黃色固體)。1H-NMR(DMSO-D6):8.81ppm(m,1H)；8.64ppm(m,1H)；8.26ppm(m,1H)；7.45ppm(寬峰，1H)。實(shí)施例H12:3-(3,5-二氯-2-吡啶基)-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑和5-(3,5-二氯-2-吡啶基)-3-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ115.052)和
先將8.88g 3-(3,5-二氯-2-吡啶基)-5-三氟甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H11)加入到35mlN-甲基吡咯烷酮中。加入13.0g碳酸鉀之后，將混合物攪拌并加熱至55℃。然后緩慢滴加2.36ml碘甲烷于5.0ml N-甲基吡咯烷酮中的溶液。隨后攪拌混合物2小時(shí)。之后加入乙醚和水，搖動(dòng)萃取混合物并分液。分離得到的醚相用鹽水洗滌、硫鈉干燥，之后過濾及濃縮。粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(硅膠；淋洗劑甲苯/乙酸乙酯100/1)，首先分離得到3.96g 5-吡啶基吡唑異構(gòu)體(產(chǎn)率42％)，為黃色油狀物，隨后分離得到1.96g 3-吡啶基吡唑(產(chǎn)率21％)，為黃色固體。以甲苯/乙酸乙酯30/1作為展開劑，3-和5-吡啶基吡唑的兩種異構(gòu)體在硅膠60 F254上的Rf值如下5-吡啶基吡唑的Rf值0.503-吡啶基吡唑的Rf值0.35實(shí)施例H13:3-(3,5-二氯-2-吡啶基)-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ4.243)在40℃下，先將2.0g 3-(3,5-二氯-2-吡啶基)-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例12)加入到冰乙酸中，在攪拌的條件下，向溶液中緩慢通入氯氣。反應(yīng)可通過薄層色譜定性監(jiān)測(cè)(硅膠60F254；展開劑；正己烷/乙酸乙酯4/1,UV)。當(dāng)檢測(cè)不到起始原料時(shí)，真空除去冰乙酸，殘余物在稀氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。搖動(dòng)萃取后，分離得到的有機(jī)相用鹽水洗滌、硫酸鈉干燥、過濾及濃縮。所得到的黃色殘余物通過快速色譜純化(硅膠，淋洗劑正己烷/乙酸乙酯5/1)。獲得1.6g所需化合物，為黃色油狀物(理論產(chǎn)率的70％)。1H-NMR(DMSO-D6):8.80ppm(d,1H),8.48ppm(d,1H)，4.11ppm(s,3H)類似地還得到了5-吡啶基吡唑異構(gòu)體，其粗產(chǎn)物收率為90％。1H-NMR(CDCl3):8.66ppm(d,1H)；7.95(d,1H)；3.83ppm(s,3H)。實(shí)施例H14:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ108.035)首先將110.6g丙二酸單甲酯的鉀鹽加入到500ml無水乙腈中?；旌衔镌跀嚢韬捅±鋮s的條件下，滴加入109ml三乙胺。然后加入84.3g無水氯化鎂。此時(shí)，觀察到溫和的放熱反應(yīng)。撤去冰浴后，將混合物在25℃下攪拌2小時(shí)，之后重新用冰浴冷卻混合物并分批加入68.7g 3-氟-5-氯-2-吡啶甲酰氯(實(shí)施例H6)和300ml無水乙腈。反應(yīng)混合物逐漸形成粘稠的淤漿。撤去冰浴并將混合物繼續(xù)攪拌5小時(shí)，隨后，將反應(yīng)混合物傾入31冰-水和200ml濃鹽酸中，并攪拌15分鐘，之后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌、硫酸鈉干燥、過濾及真空濃縮至干，得到110g棕色油狀物，直接用于下一步反應(yīng)。
對(duì)于下一步反應(yīng)，在25℃下，將上面得到的棕色油狀物加入到20.5ml甲基肼于300ml冰乙酸的溶液中。然后，將混合物在85℃下攪拌2小時(shí)。冷卻至25℃后，將所形成的棕色懸浮液分批加到2.5l冰-水中。并攪拌1小時(shí)，之后過濾。所得固體用水和正己烷洗滌。在60℃下真空干燥后，得到65.8g熔點(diǎn)為195-199℃的所需標(biāo)題化合物。實(shí)施例H15:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-5-二-氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ107.035)首先將46.0g 3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H14)和84g碳酸鉀加入到250ml無水二甲基甲酰胺中并將混合物加熱至85℃。然后在充分?jǐn)嚢璧臈l件下，通入氟里昂(二氟氯甲烷)(Freon22)約2小時(shí)，攪拌試樣的TLC分析表明起始原料已消耗完畢時(shí)，反應(yīng)混合物用水和乙醚分配(加水時(shí)起泡)。搖動(dòng)萃取后分液，醚相用水洗滌兩次，鹽水洗滌一次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并過濾后，真空濃縮濾液，殘余物通過快速色譜的方法純化(硅膠；淋洗劑正己烷/乙酸乙酯2/1(V/V))，得到22.0g所需標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。1H-NMR(CDCl3):8.51ppm(寬峰，1H)；7.56ppm(dxd,1H)；6.61ppm(t,1H)；6.53ppm(d,1H)；3.89ppm(s,3H)。實(shí)施例H16:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ1.002)
首先將17.92g 3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例15)與10.6g乙酸鈉一起加入加入到60ml冰乙酸中。在攪拌條件下，將混合物加熱至60℃，然后加入氯氣的飽和冰乙酸溶液直至攪拌試樣的TLC分析顯示轉(zhuǎn)化已經(jīng)完全為止(硅膠60 F254,展開劑正己烷/乙酸乙酯2/1；UV；起始原料的Rf值是0.34，產(chǎn)物的Rf值是0.48)，然后將混合物真空濃縮至干，所得殘余物用碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯分配。有機(jī)相用鹽水洗滌、硫酸鈉干燥，過濾及真空濃縮至干，得到19.8g所需的目標(biāo)化合物(TLC分析表明純凈)，熔點(diǎn)95-96℃。實(shí)施例H18:3-(5-氯-2-吡啶基-N-氧化物)-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ63.001)首先在25℃下，將6.82g3-(5-氯-2-吡啶基)-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑加入到30ml二氯甲烷中，攪拌條件下，加入7.23g間氯過苯甲酸，48小時(shí)后，加入另外的2.50g間氯苯甲酸，再過24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加入到乙酸乙酯中，并用稀氫氧化鈉溶液萃取兩次，鹽水洗滌、硫酸鈉干燥并濃縮，然后將殘余物用色譜純化，(硅膠，淋洗劑正己烷/乙酸乙酯1/1(V/V))，分離得到6.31g所需化合物(白色固體)1H-NMR(DMSO-D6):8.75ppm(d,1H)；7.66ppm(d,1H)；7.59(dxd,1H)；4.08ppm(s,3H)。
以異構(gòu)體5-(5-氯-2-吡啶基)-4-氯-3-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑作為起始原料，可得到產(chǎn)率為70％的異構(gòu)體5-(5-氯-2-吡啶基-N-氧化物)-4-氯-3-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑。
實(shí)施例H19:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基-N-氧化物)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ68.002)將0.57g 3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H16)加入到5ml二氯甲烷中，并加入0.63g的55％間氯過苯甲酸，反應(yīng)混合物在25℃下攪拌4天后，溶于乙酸乙酯中，并順序用碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。在用硫酸鈉干燥并過濾后，濃縮所得到的濾液并將殘余物用快速色譜純化，得到0.45g的所需目標(biāo)化合物(白色固體)，熔點(diǎn)為115-120℃。實(shí)施例20:3-(526-二氯-2-吡啶基)-和3-(4,5-二氯-2-吡啶基)-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑(異構(gòu)體A和B)
(化合物號(hào)Ⅰ4.485)和異構(gòu)體A
異構(gòu)體B將20ml三氯氧磷(POCl3)加熱至90℃，攪拌同時(shí)，在此溫度下分批加入10.37g 3-(5-氯-2-吡啶基-N-氧化物)-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例18)，混合物隨后在90℃下攪拌1小時(shí)。然后真空除去三氯氧磷，并將殘物溶于乙醚中。然后將有機(jī)相順序用水、0.5N氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌。在硫酸鈉干燥并過濾之后，濃縮濾液，得到8.93g棕色沉淀物。這種粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(硅膠；淋洗劑正己烷/乙酸乙酯10/1)，首先分離得到0.57g異構(gòu)體B，然后分離得到5.11g異構(gòu)體A(白色固體)。TLC分析硅膠60 F254；展開劑正己烷/乙酸乙酯4/1(V/V),UV異構(gòu)體A的Rf值0.31異構(gòu)體B的Rf值0.41如果在90℃條件下，用6.3g五氯化磷在20ml三氯氧磷中的混合物處理6.3g 3-(5-氯-2-吡啶基-N-氧化物)-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑，則經(jīng)過上述后處理后可獲得4.36g異構(gòu)體A和1.01g異構(gòu)體B。實(shí)施例H21:3-(3-氟-526-二氯-2-吡啶基)-和3-(3-氟-4,5-二氯-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑(異構(gòu)體A和B)。
(化合物號(hào)Ⅰ1.003)和異構(gòu)體A
將2.1g五氯化磷和7ml三氯氧磷的混和物加熱至90℃。然后在此溫度下分批加入2.8g 3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基-N-氧化物)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例19)，并將混合物在此溫度下攪拌0.5小時(shí)。然后真空除去大部分三氯氧磷，殘余物與溫水和乙酸乙酯一起攪拌，分離有機(jī)相并用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。硫酸鈉干燥并過濾之后，真空濃縮所得濾液，殘余物用快速色譜純化(硅膠；淋洗劑甲苯/乙酸乙酯50/1)，分離首先得到0.69克黃色油狀的異構(gòu)體A，放置后固化，熔點(diǎn)為63-67℃，然后得到0.64g白色固體的異構(gòu)體B，熔點(diǎn)為121-123℃。實(shí)施例H22:3-(6-乙氧羰基-5-氯-2-吡啶基)-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ4.733)向高壓釜中加料7.0g 3-(5,6-二氯-2-吡啶基)-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例20)、100ml無水乙醇，9.0ml三乙胺和0.83g二氯二(三苯基膦)鈀，(PdCl2(PPh3)2，在25℃下通入一氧化碳(壓力為140巴)，然后將混合物在120℃下保持15小時(shí)，之后冷卻至20℃，并濃縮反應(yīng)混合物，然后將殘余物溶于乙酸乙酯并吸附到硅膠上。將所述硅膠加入到快速色譜柱上，然后用正己烷/乙酸乙酯7/1(V/V)的混合物淋洗，得到4.51g所需標(biāo)題化合物，為黃色固體(理論產(chǎn)率的58％)。TLC分析產(chǎn)物的Rf值(硅膠60 F254，正己烷/乙酸乙酯4/1(V/V)):0.19。實(shí)施例H23:3-(6-氯羰基-5-氯-2-吡啶基)-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ4.546)首先將5.44g 3-(6-乙氧羰基-5-氯-2-吡啶基)-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑加入到燒瓶中，然后加入4.1ml 4N氫氧化溶液于4.1ml甲醇/水(2/1)的混合物中的溶液。反應(yīng)混合物加熱至40℃并在此溫度下保持過夜。然后在高真空下濃縮至干，向所得殘余物中加入2.2ml二氯亞砜并加熱至80℃反應(yīng)2小時(shí)。之后冷卻至25℃，之后將反應(yīng)混合物真空濃縮至干。殘余物用四氯化碳稀釋后真空濃縮至干，重復(fù)2次，得到5.56g固體，直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例H24:3-[5-氯-6-(羧酸1-烯丙氧基羰基-1-甲基-乙酯)-2-吡啶基]-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ4.566)先將羥基異丁酸烯丙酯加入15ml的無水吡啶中。再在25℃下分批加入5.30g 3-(6-氯羰基-5-氯-2-吡啶基)-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H23)，反應(yīng)放熱，隨后將混合物在25℃下攪拌過夜。之后，真空濃縮反應(yīng)混合物；殘余物溶于乙酸乙酯，乙酸乙酯相順序用水，稀氯化銨溶液、水、稀碳酸氫鈉溶液和水洗滌，得到5.5g棕色固體的所需標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3):7.94ppm(d,1H)；7.84ppm(d,1H)；5.94ppm(m,1H)；5.29ppm(m,2H)；4.70ppm(d,2H)；4.07(s,3H)；1.75ppm(s,6H)。實(shí)施例H25:3-[5-氯-6-(羧酸1-羰基-1-甲基-乙酯)-2-吡啶基]-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ4.562)先將3.53g 3-[5-氯-6-(羧酸1-烯丙氧基羰基-1-甲基-乙酯)-2-吡啶基]-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑[實(shí)施例24]與0.1g三苯基膦一起加入30ml乙腈中。用水泵抽真空然后通入氬氣，如此重復(fù)4次，然后在氬氣保護(hù)下加入0.22gPd(PPh3)4，并在冷卻至0℃的條件下加入0.70ml吡咯烷酮。所形成的混合物在25℃下攪拌4小時(shí)，然后真空濃縮，所得殘余物用乙酸乙酯和磷酸鹽緩沖溶液(pH=3)進(jìn)行分配。有機(jī)相先用緩沖溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。硫酸鈉干燥及過濾后，真空濃縮濾液至干，得到3.92棕色固體殘余物。經(jīng)快速色譜柱純化后(硅膠；淋洗劑正己烷/乙酸乙酯/乙酸100/100/3)，得到3.23g所需標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-D6):13.60ppm(寬峰，1H)；8.22ppm(d,1H)；8.03ppm(d,1H)；4.11ppm(s,3H)；1.62ppm(s,6H)。實(shí)施例H26:3-[5-氯-6-(羧酸1-氯羰基-1-甲基-乙酯)-2-吡啶基]-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ4.804)首先將3.12g 3-[5-氯-6-(羧酸1-羧基-1-甲基-乙酯)-2-吡啶基]-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H25)加入20ml無水甲苯中并將混合物加熱至80℃。在加入一滴N,N-二甲基酰胺后，攪拌條件下滴加1.1ml二氯亞砜。隨后將混合物在80℃下攪拌1小時(shí)，之后冷卻至25℃并真空濃縮。然后將得到殘余物溶于25ml無水甲苯中并再次濃縮，得到3.21g黃色固體，直接用于下一步反應(yīng)。實(shí)施例H27:3-[5-氯-6-(羧酸1-烯丙基氨基甲?；?1-甲基-乙酯)-2-吡啶基)-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑
先將0.15ml烯丙胺加入4.0ml無水吡啶中，然后在低于5℃的溫度下，攪拌的同時(shí)分批加入0.81g 3-[5-氯-6-(羧酸1-氯羰基-1-甲基-乙酯)-2-吡啶基]-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H26)。然后將混合物在25℃下攪拌3小時(shí)。所得深紅色溶液用稀鹽酸和乙酸乙酯分配，搖動(dòng)萃取并分液之后，有機(jī)相順序用水，稀氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥后，過濾混合物并濃縮濾液至干。得到0.79g所需標(biāo)題化合物(橙色固體)。1H-NMR(CDCl3):7.99ppm(d,1H)；7.89ppm(d,1H)；7.07ppm(寬峰，1H)；5.81ppm(m,1H)；5.09ppm(m,2H)；4.08ppm(s,3H)；1.88ppm(s,6H)。實(shí)施例H28:3-(5-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ4.498)先將1.0g 3-(5,6-二氯-2-吡啶基)-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H20)加入5ml無水二甲氧基乙烷中。溶液冷卻至0℃后，滴加0.61ml的5.4mol甲醇鈉于甲醇中的溶液，隨后將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌2天。之后，將反應(yīng)混合溶于乙醚中，并順序用0.5N鹽酸、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后，過濾混合物并真空濃縮濾液至干，得到0.94g所需標(biāo)題化合物(白色固體)。1H-NMR(DMSO-D6):7.99ppm(d,1H)；7.50ppm(d,1H)；4.08ppm(s,3H)；4.02ppm(s,3H)。實(shí)施例H29:3-[5-氯-6-(咪唑-1-基)-2-吡啶基]-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ4.729)首先將0.60g 3-(5,6-二氯-2-吡啶基)-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H20)、0.28g咪唑和0.50g碳酸鉀加入10ml無水N-甲基吡咯烷酮中，所得混合物在100℃下攪拌過夜，然后冷卻至25℃并用水和乙醚進(jìn)行分配。搖動(dòng)萃取并分液后，醚相用水、氯化銨溶液和水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾后，真空濃縮所得濾液，殘余物在快速色譜柱上純化(硅膠；淋洗劑正己烷/乙酸乙酯1/2)，得到0.42g所需化合物(白色固體)。
TLC分析硅膠60 F254；淋洗劑正己烷/乙酸乙酯1/2；起始原料的Rf值0.71目標(biāo)化合物的Rf值0.27實(shí)施例H30:3-(3-氟-5-氯-6-羥基-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ1.005)首先將1.0g 3-(3-氟-5-氯-2-吡啶-N-氧化物)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑加入12ml無水N,N-二甲基甲酰胺中，再在攪拌和冰浴冷卻的條件下用注射器滴加入4.2ml三氟乙酸酐。隨后將混合物在25℃下攪拌過夜。之后，真空蒸發(fā)并將所得殘余物用乙醚和水分配，搖動(dòng)萃取并分液后，醚相用稀碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮后，得到1.23g黃色油狀物。經(jīng)快速色譜純化(硅膠；淋洗劑正己烷/乙酸乙酯2/3(V/V)和1％冰乙酸)，得到0.59g所需目標(biāo)化合物，產(chǎn)物為黃色固體，熔點(diǎn)為126-128℃。實(shí)施例H31:3-(3-氟-5-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ1.022)首先將0.1g 3-(3-氟-5-氯-6-羥基-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H30)加入2.0ml無水N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入0.12g無水碳酸鉀粉末，之后在25℃和攪拌條件下加入0.06g碘甲烷于1ml無水N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。3小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水和乙醚進(jìn)行分配，所得醚相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。經(jīng)快速色譜柱純化(硅膠；淋洗劑正己烷/乙酸乙酯2/1(V/V))，分離得到0.07g所需產(chǎn)物(白色固體)。
TLC分析硅膠60 F254；淋洗劑正己烷/乙酸乙酯1/1(V/V)產(chǎn)物的Rf值0.57前體的Rf值0.14實(shí)施例H32:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-二氟甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ103.002)首先將0.13g 3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-甲?；?5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑加入3.0ml無水1，2-二氯乙烷中，然后在攪拌條件下，用注射器滴加入0.11ml二乙氨基三氟化硫(diethylaminosulfur trofluoride)(DAST)，反應(yīng)混合物呈深色。然后在50℃下攪拌1小時(shí)，冷卻至25℃后，將反應(yīng)液直接加載到快速色譜柱(硅膠)上，并用正己烷/乙酸乙酯5/1(V/V)淋洗，得到0.07g所需化合物，為淺黃色固體，熔點(diǎn)為79-81℃。實(shí)施例H33:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-甲?；?5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ104.002)在冰浴冷卻下，將2.41ml三氯氧磷加入到5mlN,N-二甲基甲酰胺中，隨后將混合物在25℃下攪拌2小時(shí)，之后，在80℃下，向此混合物中滴加5.0g 3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H14)于15mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液，歷時(shí)30分鐘。隨后在80℃下將混合物攪拌1.5小時(shí)，之后冷卻混合物至25℃，加入冰，然后加入水，接著用乙醚萃取所形成的混合物，有機(jī)相用水洗滌后，用硫酸鈉干燥，得到1.1g黃色固體中間體。將該中間體與1.72g無水碳酸鉀粉末一起加入到10ml無水N,N-二甲基甲酰胺中，在充分?jǐn)嚢璧臈l件下，將混合物加熱至75℃，并緩慢通入氟里昂22(CHClF2)7小時(shí)，然后將混合物冷卻至25℃，并溶于乙醚中，醚相順序用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥、過濾及濃縮。得到1.50g粗產(chǎn)物(棕色固體)，經(jīng)快速色譜柱純化(硅膠；淋洗劑正己烷/乙酸乙酯4/1(V/V))，得到0.14g所需目標(biāo)化合物，為黃色固體，熔點(diǎn)為111-116℃。實(shí)施例H34:3-(3-氟-5-氯-6-氰基-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ1.009)首先將1.50g3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基-N-氧化物)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H19)加入5ml無水乙腈中，然后加入1.0ml三乙胺。之后，在25℃下，滴加1.43ml氰化三甲基甲硅烷(trimethylsilyl cyanide)于2ml乙腈中的溶液，歷時(shí)20分鐘，接著在劇烈加熱回流條件下(浴溫110℃)將混合物攪拌2天。之后將其冷卻至25℃，混合物用乙腈稀釋，并與硅膠混合，然后加到快速色譜柱上(硅膠)，用正己烷/乙酸乙酯的混合物3/1(V/V)淋洗，得到0.74g所需產(chǎn)物，為黃色固體，熔點(diǎn)為133-134℃。實(shí)施例H35:3-(3-氟-5-氯-6-乙烯基-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ1.740)將30g 3-(3-氟-5,6-二氯-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H21)溶于200mlN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，在加入32.9g乙烯基三丁基錫之后，將所得混合物抽真空后通入氬氣，重復(fù)進(jìn)行一次，然后加入少許(即一括勺尖)2,6-二-叔丁基-對(duì)甲酚和3.0g二氯二(三苯基膦)鈀(PdCl2(PPh3)2)，將混合物在溫度為67℃的條件下攪拌24小時(shí)。之后冷卻至22℃，反應(yīng)混合物過濾(Hyflo)，并用稀鹽酸和乙醚分液。分離得到的醚相用水洗滌、硫酸鈉干燥及真空濃縮，得到84g黑色油狀物。將黑色油狀物用硅膠快速色譜柱純化(淋洗劑正己烷/乙酸乙酯6/1)。所得到的固體用100ml正己烷再攪拌2小時(shí)，過濾，洗滌并干燥。得到16.4g所需標(biāo)題化合物，為白色固體，熔點(diǎn)為75-77℃。實(shí)施例H36:3-(3-氟-5-氯-6-甲?；?2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ1.113)首先將13.2g 3-(3-氟-5-氯-6-乙烯基-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H35)加入120ml二噁烷與40ml水的混合物中。然后在攪拌條件下加入16.7g高碘酸鈉(NaIO4)(偏)和括勺尖的四氧化鋨，隨后將混合物在22℃下攪拌過夜。第二天，將所得混合物溶于乙酸乙酯中，并順序用稀鹽酸和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后，過濾混合物并真空濃縮濾液，經(jīng)硅膠快速柱色譜純化(淋洗劑正己烷/乙酸乙酯2/1)，得到9.4g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)物為白色固體，熔點(diǎn)為120-121℃。實(shí)施例H37:3-[3-氟-5-氯-6-(羧酸1-羧基-1-甲基-乙酯)-2-吡啶基]-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ1.152)在22℃的溫度和常壓條件下，用1.0g附載在活性碳上的鈀(5％)在70ml乙酸乙酯中催化氫化4.93-[3-氟-5-氯-6-(羧酸1-芐氧羰基-1-甲基-乙酯)-2-吡啶基]-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑，20分鐘后，過濾混合物(Hyflo)，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。所得殘余物經(jīng)快速硅膠柱色譜純化(淋洗劑甲苯/乙酸(10/1))，得到3.8g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)物為白色固體，熔點(diǎn)為133-134℃。實(shí)施例H38:3-[3-氟-5-氯-6-(羧酸1-異丙硫羰基-1-甲基-乙酯)-2-吡啶基]-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ1.164)首先將2.23g 3-[3-氟-5-氯-6-(羧酸1-羧基-1-甲基-乙酯)-2-吡啶基]-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H37)加入到10ml二氯甲烷中，然后向該白色懸浮液中分批加入催化量的DMF和0.67g草酰氯(此時(shí)有氣體溢出)。隨后將混合物在22℃下攪拌1小時(shí)，這樣得到的無色酰氯溶液可直接用于下一步反應(yīng)。
首先向10ml乙酸乙酯中加入0.64g三乙胺和1括勺尖的對(duì)-二甲氨基吡啶(DMAP)。然后，在冰浴冷卻下加入0.23g 2-丙硫醇，并滴加一半上面制得的酰氯溶液，歷時(shí)15分鐘。之后，將混合物在22℃下攪拌3小時(shí)，隨后，用氬氣除去殘余的2-丙硫醇并通入漂白水中。所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋，并依次用稀鹽酸和鹽水洗滌。所得粗產(chǎn)品用快速硅膠柱色譜純化(淋洗劑正己烷/乙酸乙酯4/1)，得到1.16g無色油狀物，放置緩慢結(jié)晶，將該固體與3ml正己烷研磨并攪拌，抽濾，洗滌并干燥，得到1.05g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)物為白色晶體，熔點(diǎn)為81-82℃。實(shí)施例H39:3-(3-氟-5-氯-6-甲基丙烯酸乙酯-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ1.764)首先將1.00g 3-(3-氟-5-氯-6-甲酰基-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H36)加入6ml二噁烷和0.1ml水中，并加入0.88g 2-膦?；崛阴?triethyl 2-phosphonopropionate)和1.44g碳酸銫。然后然后將混合物在80℃下攪拌2小時(shí)，所得混合物用乙酸乙酯稀釋并順序用稀鹽酸和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾及真空濃縮后，將所得殘余物用硅膠快速柱色譜純化(淋洗劑甲苯/乙酸乙酯10/1)，得到0.86g異構(gòu)體A及0.37g異構(gòu)體B。
1H-NMR(CDCl3)異構(gòu)體A:756ppm(d,1H)；6.86ppm(m,1H)；6.70ppm(t,1H)；4.05ppm(q,2H)；3.85ppm(s,3H)；2.15ppm(m,3H)；1.03ppm(t,3H)。異構(gòu)體B:7.85ppm(m,1H)；7.62ppm(d,1H)；6.72ppm(t,1H)；4.29ppm(q,2H)；3.87ppm(s,3H)；2.29ppm(m,3H)；1.35ppm(t,3H)。實(shí)施例H40:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-5-溴-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ131.035)首先將20.0g的3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H14)加入80ml四氯乙烷中，然后，向該棕色懸浮液中分批加入總量為25.2g的三溴氧磷，之后將混合物在130℃下攪拌2小時(shí)，隨后，將其冷卻并在冰浴的條件下向其中滴加150ml的2mol氫氧化鈉溶液。加入乙醚后分液，有機(jī)相順序用水、稀鹽酸和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾及真空濃縮，得到19.94g棕色固體粗產(chǎn)物，將此固體溶于50ml正己烷純化，得到12.65g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)物為棕色固體，熔點(diǎn)為110-111℃。實(shí)施例H41:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-5-乙氧羰基-1-甲基-[1H]-吡唑
首先將5.0g 3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-5-溴-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H40)、7.2ml三乙胺、0.48g PdCl2(PPh3)2及70ml無水乙醇一起加入到一高壓釜中，然后，在22℃下通入一氧化碳(100巴)，之后混合物在100℃下保持48小時(shí)，同時(shí)加入另外的0.48gPdCl2(PPh3)2。然后，將混合物冷卻至22℃并釋放壓力，過濾所得混合物(Hyflo)，之后除去乙醇，接著溶于乙酸乙酯。然后將乙酸乙酯相順序用稀鹽酸和鹽水洗滌。并用硫酸鈉干燥，之后過濾及真空濃縮，得到3.17g棕色固體，經(jīng)硅膠快速柱色譜純化后(淋洗劑正己烷/乙酸乙酯2/1)，得到2.31g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)品為淺黃色固體，熔點(diǎn)為117-118℃。實(shí)施例H42:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-氯-5-三氟甲基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ4.002)首先將8.63g 3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-氯-5-羧基-1-甲基-[1H]-吡唑加入一加有27g氟化氫(HF)、16.2g四氟化硫(SF4)及270ml二氯甲烷的氟化裝置中。然后將混合物在80℃下保持5小時(shí)。之后冷卻至22℃，經(jīng)除氣裝置(氬氣流)除去SF4并在真空水泵的作用下除去HF。然后加入二氯甲烷，并將混合物用冰-水萃取3次。分離得到的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥后，將其同40g硅膠一起真空濃縮，然后將此硅膠加載到快速色譜柱上并用正己烷/乙酸乙酯5/1的混合物淋洗，得到5.48g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)品為淺褐色固體，熔點(diǎn)為76-78℃。實(shí)施例H43:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-甲基-5-羧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ130.035)將6.75g 3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-甲基-5-甲氧羰基-1-甲基-[1H]-吡唑加入到40ml二甲亞砜中制成懸浮液。在用冰浴控溫條件下(溫度＜30℃)，滴加14.3ml的2molar氫氧化鈉溶液。將形成的粘稠的黃棕色懸浮液在22℃下攪拌2小時(shí)。之后將所得懸浮液倒入冰-水中，并用2molar鹽酸調(diào)節(jié)pH至1。抽濾所形成的淤漿并用冷水充分洗滌固體。然后，在60℃下真空干燥，得到5.97g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)品為淺褐色固體，熔點(diǎn)為194-196℃。實(shí)施例H44:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-甲基-5-氨基甲?；?1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅱ10.035)首先將3.0g 3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-甲基-5-羧基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H43)加入到25ml的1,2-二氯乙烷中，然后在80℃下緩慢加入總量為1.2ml的二氯亞砜，隨后將混合物在80℃下攪拌5小時(shí)，真空濃縮所得混合物后，加入20ml四氯化碳并蒸發(fā)至于，如此重復(fù)進(jìn)行3次。
首先將上面所得到的酰氯加入到35ml四氫呋喃中，然后在冰浴冷卻的條件下，通入氨氣，形成棕色沉淀，在22℃下繼續(xù)攪拌過夜。然后將所形成的懸浮液加入到體積為其5倍的冰-水中，稍微攪拌之后，抽濾出固體并用冷水洗滌，之后在60℃下真空干燥。這樣得到2.0g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)品為棕色固體，熔點(diǎn)為201-204℃。實(shí)施例H45:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-甲基-5-氰基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ10.002)將1.82g 3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-甲基-5-氨基甲?；?1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H44)加入到20ml二噁烷中形成懸浮液。然后在冰浴冷卻下，依次加入1.65ml吡啶和1.44ml三氟乙酸酐。5分鐘之后，撤去冰浴，將混合物在22℃下攪拌1小時(shí)。所形成的棕紅色溶液用乙醚稀釋，然后順序用1mol鹽酸和鹽水洗滌，在用硫酸鈉干燥并過濾后，濾液直接與2倍量的硅膠一起濃縮，然后將此硅膠加入到快速色譜柱上并用正己烷/乙酸乙酯4/1淋洗，得到1.60g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)品為淺褐色固體，熔點(diǎn)為144-146℃。實(shí)施例H46:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-碘-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ135.035)將3.0g 3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H15)溶于30ml二氯甲烷中，然后加入1.83g亞硝酸銀(1)和3.02g碘?；旌衔镌?2℃下攪拌過夜。之后用乙連稀釋并順序用亞硫酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并過濾后，將所得到的濾液與二倍量的硅膠一起濃縮，然后將此硅膠加載到快速柱上并用正己烷/乙酸乙酯(3/1)淋洗，這樣得到3.97g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)品為淺褐色固體，熔點(diǎn)為77-78℃。實(shí)施例H47:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-硝基-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ136.035)首先將4.0g 3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H15)加入到30ml二氯甲烷中，然后在攪拌和冰浴冷卻條件下加入3.83g四氟硼酸硝鎓，隨后將混合物在22℃下攪拌過夜。第二天，將反應(yīng)混合物傾入水中，并加入乙酸乙酯，搖動(dòng)萃取并分液后，有機(jī)相用稀碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后，過濾并真空濃縮，得到4.35g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)品為棕色固體，熔點(diǎn)為108-109℃。實(shí)施例H48:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-氨基-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ134.035)首先將4.2g的3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-硝基-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H47)、40ml四氫呋喃和5.8g于乙醇中的蘭尼鎳(Raney Nickel)加入到一反應(yīng)容器中。在溫度為30-35℃下進(jìn)行常壓氫化反應(yīng)。當(dāng)消耗了728ml氫氣之后，停止氫化反應(yīng)并過濾混合物(Hyflo)。真空除去溶劑后，得到3.15g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)品為棕色固體，熔點(diǎn)為92-94℃。實(shí)施例H49:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-(2-氯丙酰氨基)-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ147.101)首先將1.0g 3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-氨基-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H48)加入到4ml吡啶中。然后，在攪拌和冰浴冷卻條件下，滴加0.46g外消旋的2-氯丙酰氯于4ml二氯甲烷中的溶液，歷時(shí)約30分鐘。隨后將混合物在22℃下攪拌2小時(shí)。之后將反應(yīng)混合物溶于乙酸乙酯中并順序用稀鹽酸和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥后，過濾并真空濃縮濾液，然后將所得殘余物用硅膠快速色譜柱純化(淋洗劑甲苯/乙酸乙酯10/1)，得到0.98g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)物為白色固體，熔點(diǎn)為153-154℃。實(shí)施例H50:3-(3-氟-5-氯-6-氨基-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ1.004)首先將1.84g 3-(3-氟-5-氯-6-氨基羰基-氧甲基-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑和0.66g碳酸鉀加入到35mlN-甲基吡咯烷酮中，然后用150℃的油浴加熱并在此溫度下將混合物加熱過夜。第二天，將該反應(yīng)混合物冷卻至22℃，然后傾入冰-水中，之后用乙醚萃取，醚相用鹽水洗滌后用硫酸鈉干燥，過濾后與二倍量的硅膠一起真空濃縮，然后將此硅膠加載到快速柱上并用正己烷/乙酸乙酯(1/1)的混合物淋洗，得到0.67g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)品為黃色固體。TLC分析硅膠60 F254；淋洗劑正己烷/乙酸乙酯1/1產(chǎn)品的Rf值為0.33。實(shí)施例H51:3-(3-氟-5-氯-6-異丙硫基-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ1.088)
首先將0.79g 3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基-N-氧化物)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H19)加入到15ml苯中，然后蒸去其中一半的苯。攪拌下用冰浴將混合物冷卻至5℃，滴加0.22ml二甲基氨基甲酰氯，隨后將混合物在低于5℃的溫度下攪拌30分鐘，繼續(xù)用冰浴冷卻并加入0.67ml三乙胺和0.34ml的2-丙硫醇。然后將混合物加熱回流并攪拌過夜。用冰浴冷卻之后，加入0.15ml二甲基氨基甲酰氯，并在10分鐘之后加入0.50ml三乙胺和0.23ml的2-丙硫醇，之后將混合物再次加熱回流過夜。所得混合物用乙醚稀釋后，順序用稀鹽酸、水、稀碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后過濾，真空濃縮濾液并將殘余物用硅膠快速色譜柱純化(淋洗劑甲苯/乙酸乙酯30/1)，得到0.22g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)物為無色油狀物，放置后結(jié)晶。(熔點(diǎn)63-64℃)。實(shí)施例H52:3-氟-5-氯-2-[(2-叔丁氧基羰基)-丙?；鵠-吡啶
(化合物號(hào)Ⅲ8.035)首先將32.3g二異丙胺加入到200ml四氫呋喃中，然后在二氧化碳(CO2)/丙酮浴的冷卻下，滴加200ml的1.6mol正丁基鋰的己烷溶液，隨后在約-75℃的條件下滴加49.2ml丙酸叔丁酯，之后將混合物在此溫度下攪拌45分鐘，最后在大約-75℃的溫度下，滴加32.6g 3-氟-5-氯-2-吡啶甲酸乙酯(實(shí)施例H1)于40ml四氫呋喃(THF)中的溶液，然后將混合物在此溫度下攪拌1小時(shí)。之后，將混合物用250ml叔丁基甲基醚稀釋并加入100ml水和200ml乙酸的混合物。分液后，用叔丁基甲基醚再次萃取水相并將合并的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥后，過濾混合物并將濾液真空濃縮至干，得到51g油狀粗產(chǎn)物。
TLC分析硅膠60 F254；展開劑正己烷/乙酸乙酯3/1(UV)起始原料的Rf值0.46；產(chǎn)物的Rf值0.63實(shí)施例H53:3-氟-5-氯-2-(2-羧基丙?；?-吡啶
(化合物號(hào)Ⅲ9.035)向30ml的30％溴化氫(HBr)于冰乙酸的溶液中滴加25.5g粗產(chǎn)物3-氟-5-氯-2-[(2-叔丁氧基羰基)-丙?；鵠-吡啶(實(shí)施例H52)，形成懸浮液。隨后將此懸浮液攪拌90分鐘。之后將該混合物加入到300ml冰-水中，抽濾出所形成的沉淀并用水洗滌，干燥，得到15.9g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)品為固體，熔點(diǎn)為101-102℃。實(shí)施例H54:3-氟-5-氯-2-(2-氯丙酰基)-吡啶
首先將20.8g 3-氟-5-氯-2-(2-羧基丙酰基)-吡啶(實(shí)施例H53)加入到125ml冰乙酸中，然后向該溶液中通入6.3g氯氣，歷時(shí)1小時(shí)。之后將所得混合物傾入700ml水中并用叔丁基甲基醚萃取。醚相用水洗滌和硫酸鎂干燥，過濾后真空蒸發(fā)。
將所得粗產(chǎn)物溶于180ml叔丁基甲基醚中并加入4.5g硅膠。將混合物攪拌30分鐘后，氣體溢出停止。過濾出硅膠并洗滌硅膠，然后合并醚相并真空濃縮。所得粗產(chǎn)物(20.1g油狀物)用硅膠快速柱色譜純化(淋洗劑正己烷/乙酸乙酯4/1)，得到17.0g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是熔點(diǎn)為29-32℃的固體。實(shí)施例H55:5-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-3,6-二甲基-3,6-二氫-[1,3,4]-噻二唑-硫酮
首先將19.1ml的4mol氫氧化鈉溶液和3.5g甲基肼加入到76ml乙醇中，在攪拌和溫度低于5℃的條件下，滴加4.5ml二硫化碳，然后將混合物攪拌30分鐘。之后在溫度低于5℃的條件下加入17.0g 3-氟-5-氯-2-(2-氯丙?；?-吡啶(實(shí)施例H54)，歷時(shí)15分鐘，隨后讓溫度升至22℃并將混合攪拌30分鐘。經(jīng)TLC分析表明此時(shí)起始原料已消耗完畢(硅膠60 F254；展開劑正己烷/乙酸乙酯5/1(UV))。之后，滴加2.5ml濃鹽酸溶液，形成黃色沉淀。將混合物攪拌1小時(shí)，然后傾入水中并用叔丁基甲基醚萃取，醚相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮，這樣得到20.3g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是熔點(diǎn)為107-112℃的固體。實(shí)施例H56:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-甲基-5-甲硫基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ18.002)首先將21.6g 5-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-3,6-二甲基-3,6-二氫-[1,3,4]-噻二唑硫酮(實(shí)施例H55)加入到70ml叔丁醇中。然后加入19.1g三苯基膦并在65℃的溫度下攪拌混合物15分鐘，形成澄清溶液。冷卻至22℃后，又再次形成懸浮液，在低于40℃的溫度下(冰浴冷卻)，向其中分批加入8.2g叔丁醇鉀，然后將混合物攪拌過夜，之后將其傾入600ml水中，攪拌、抽濾并洗滌，將水相用叔丁基甲基醚充分萃取。所得水相用濃鹽酸調(diào)節(jié)至強(qiáng)酸性后用叔丁基甲基醚萃取。醚相用水洗滌、硫酸鎂干燥，過濾后真空濃縮，得到6.8g粗產(chǎn)品中間體。
將1.9g這種粗產(chǎn)品溶于10ml DMF中并加入2.2g碳酸鉀，然后滴加0.5ml碘甲烷于2ml DMF中的溶液，發(fā)生輕微放熱反應(yīng)。混合物繼續(xù)在22℃下攪拌5小時(shí)，之后傾入120ml冰-水中，并用乙醚萃取。醚相用水洗滌、硫酸鎂干燥、過濾后真空濃縮。所得殘余物(1.8g油狀物)用硅膠快速柱色譜純化(淋洗劑正己烷/乙酸乙酯2/1)，得到1.3g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是熔點(diǎn)為61-64℃的固體。實(shí)施例H57:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-甲基-5-甲基亞硫?；?1-甲基-[1H]-吡唑和3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-甲基-5-甲基磺?；?1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ10.002)和
(化合物號(hào)Ⅰ20.002)將2.1g 3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-4-甲基-5-甲硫基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H56)溶于40ml二氯甲烷中，并分批加入總量為2.84g的70％間氯過氧苯甲酸。然后將混合物在22℃下攪拌4小時(shí)，之后與1mol碳酸氫鈉溶液一起攪拌30分鐘。分離得到的有機(jī)相用水洗滌、硫酸鎂干燥、過濾后真空濃縮，得到1.7g固體。將此固體用快速硅膠柱色譜純化(淋洗劑正己烷/乙酸乙酯1/1)，這樣獲得0.8g所需的砜，熔點(diǎn)為145-147℃及0.7g所需的亞砜，熔點(diǎn)為112-114℃。實(shí)施例H58:3-(3-氟-5-氯-6-(1-羥基-2-丙炔-3-基)-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ1.190)首先將2.0g的3-(3-氟-5,6-二氯-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H21)加入到15ml三乙胺中，然后加入0.37ml炔丙醇。將混合物用真空水泵抽真空后通入氬氣，如此重復(fù)進(jìn)行3次。然后加入0.03g碘化亞銅(I)和0.12g PdCl2(PPh3)2，在氬氣的保護(hù)下將該混合物攪拌過夜。第二天，將其冷卻至22℃后，加入0.20ml炔丙醇，0.03g碘化亞銅(I)和0.12gPdCl2(PPh3)2。然后在67℃下攪拌混合物6小時(shí)。將混合物冷卻至22℃后，加入乙酸乙酯并將混合物依次用稀鹽酸、水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后過濾并真空濃縮，所得殘余物用硅膠快速色譜柱純化(淋洗劑正己烷/乙酸乙酯1/1)。得到0.97g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)物為黃色油狀物，放置后慢慢結(jié)晶，熔點(diǎn)為92-94℃。實(shí)施例H59:3-(3-氟-5-氯-6-(N-炔丙基-N-乙基磺?；?-氨基-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ1.747)
將0.81g的3-(3-氟-5-氯-6-氨基-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H50)溶于10ml二氯甲烷中。在攪拌和冰浴冷卻的條件下，順序加入0.93ml三乙胺和0.54ml乙磺酰氯(CH3CH2SO2Cl)，之后將混合物在22℃下攪拌48小時(shí)，向反應(yīng)混合物中加入乙醚并順序用稀鹽酸和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后，過濾并真空濃縮，得到1.0g中間體產(chǎn)物。然后將此中間體產(chǎn)物溶于10ml二噁烷中，在冰浴冷卻和攪拌的條件下滴加2.0ml的2mol氫氧化鈉水溶液，然后將混合物在22℃下攪拌1.5小時(shí)，之后用乙醚稀釋并用鹽酸調(diào)節(jié)至酸性。搖動(dòng)萃取并分液后，醚相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾后真空濃縮。將這樣獲得的中間體溶于20mlN-甲基吡咯烷酮(NMP)中，在攪拌和冰浴冷卻后，向溶液中加入2.0g碳酸鉀，并滴加0.45ml炔丙基溴。然后攪拌所形成的混合物，同時(shí)冰浴融化，之后混合物用冰-水和乙醚進(jìn)行分配。搖動(dòng)萃取并分液后，醚相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后過濾并與二倍量的硅膠一起真空濃縮。將此硅膠加載于快速色譜柱上并用正己烷/乙酸乙酯(2/1)淋洗，得到0.34g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)物為棕黃色固體，熔點(diǎn)為138-139℃。實(shí)施例H60:3-(3-氟-5-氯-6-氨基甲?；鶃喖籽趸?2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ1.061)首先將3.0g 3-(3-氟-5-氯-6-羥基-2-吡啶基)-4-氯-5-二氟甲氧基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H30)和2.53g碳酸鉀加入到30ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，然后加入0.96g氯代乙酰胺?；旌衔镌?0℃下攪拌過夜?；旌衔锢鋮s至22℃后，將其傾入冰-水中并加入少許乙醚。抽濾所形成的淤漿，并順序用水、乙醚和正己烷洗滌固體。在50℃下真空干燥后，得到2.35g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)物為米色固體。
1H-NMR(CDCl3):7.64ppm(d,1H)；6.72ppm(t,1H)；6.50ppm(寬峰，1H)；5.60ppm(寬峰，1H)4.6ppm(s,2H)；3.87ppm(s,3H)。實(shí)施例H61:3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-甲基-[1H]-吡唑
(化合物號(hào)Ⅰ132.035)首先將3.0g 3-(3-氟-5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-1-甲基-[1H]-吡唑(實(shí)施例H14)和3.64g碳酸鉀一起加入到30ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)中。然后加入3.49g 2,2,2-三氟乙醇的4-甲基苯磺酸酯。然后加入0.3g碘化鈉并將所形成的混合物在80℃下攪拌過夜。之后將其冷卻至22℃并用稀鹽酸和乙醚分配，搖動(dòng)萃取并分液后，將醚相用鹽水洗滌，過濾并與兩倍量的硅膠一起真空濃縮。然后將此硅膠加載于快速柱上并用正己烷/乙酸乙酯2/1淋洗，得到2.68g所需標(biāo)題化合物，產(chǎn)物為黃色固體，熔點(diǎn)為72-73℃。
以類似的方式也能制備下面各表中所列出的化合物。
在下面表1-4中，某些結(jié)構(gòu)Ⅰn,Ⅱ1-Ⅱ13,Ⅲ1-Ⅲ9,Ⅳ1,Ⅳ2、Ⅴ1或Ⅴ2，例如表1中的Ⅰ1-Ⅰ34或表4中的Ⅰ107-Ⅰ136；Ⅰ149-Ⅰ156；Ⅱ1-Ⅱ13；Ⅲ1-Ⅲ9；Ⅳ1,Ⅳ2；Ⅴ1和Ⅴ2取代基的變化相同(如表1中R11和R13或表4中R11、R12和R13)，為簡(jiǎn)化起見，將它們并在一起。
因此，在上面所提到的表中，應(yīng)將表頭列出的所有結(jié)構(gòu)Ⅰn或Ⅱ1-Ⅱ12、Ⅲ1-Ⅲ9、Ⅳ1、Ⅳ2、Ⅴ1或Ⅴ2(其中對(duì)于表1來說，n=1-34)與表中的定義結(jié)合起來看，例如表1中的Ⅰn.001公開了34個(gè)具體化合物Ⅰ1.001、Ⅰ2.001、Ⅰ3.001、Ⅰ4.001、Ⅰ5.001、Ⅰ6.001、Ⅰ7.001、Ⅰ8.001等等直至Ⅰ34.001，其中每種化合物的R11和R13均是氟。表1式Ⅰ1-Ⅰ34的化合物
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表2式Ⅰ35-Ⅰ67、Ⅰ147、Ⅰ148的化合物
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表3式Ⅰ68-Ⅰ106、Ⅰ137-Ⅰ146的化合物
表4式Ⅰ107-Ⅰ136、Ⅰ149-Ⅰ156、Ⅱ1-Ⅱ13、Ⅲ1-Ⅲ9、Ⅳ1、Ⅳ2、Ⅴ1和Ⅴ2的化合物
表5上文表1-4中所制備的化合物的物理化學(xué)數(shù)據(jù)
式Ⅰ所示的活性物質(zhì)的劑型實(shí)施例(％=重量百分?jǐn)?shù))F1乳油 a) b) c)d)表1-4的活性物質(zhì) 5％10％25％ 50％十二磺基苯磺酸鈣6％8％ 6％8％蓖麻油聚乙二醇醚4％- 4％4％(36摩爾EO)辛基酚聚乙二醇醚- 4％ - 2％(7-8摩爾EO)環(huán)己烷酮- - 10％20％芳族烴混合物 85％78％ 55％16％(C9-C12)通過用水稀釋此濃縮物可制備任何所需濃度的乳液。F2．溶液 a)b) c) d)表1-4的活性物質(zhì) 5％10％50％90％1-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)丙烷- 20％20％ -聚乙二醇(分子量400) 20％ 10％ - -N-甲基-2-吡咯烷酮- - 30％10％芳族烴混合物(C9-C12) 75％ 60％ - -溶液適合以微滴的形式使用。F3．可溫性粉劑 a)b)c)d)表1-4的活性物質(zhì) 5％ 25％ 50％ 80％木素磺酸鈉 4％-3％-十二烷基硫酸鈉 2％ 3％- 4％二異丁基萘磺酸鈉- 6％ 5％6％辛基酚聚乙二醇醚(7-8摩爾EO) - 1％ 2％ -高分散性的硅酸 1％ 3％ 5％10％高嶺土 88％ 62％ 35％-將活性物質(zhì)與添加劑混合并將所得到的混合物在合適的磨中充分研磨?？捎盟♂屗玫目蓾裥苑蹌┮缘玫饺魏嗡铦舛鹊膽腋∫?。F4．涂覆顆粒劑 a) b)c)表1-4的活性物質(zhì) 0.1％ 5％ 15％高分散性的硅酸 0.9％ 2％2％無機(jī)載體材料9.0％ 93％ 83％(φ0.1-1mm)，例如CaCO3或SiO2將活性物質(zhì)溶于二氯甲烷中，將所形成的溶液噴灑至載體上，然后真空蒸除溶劑。F5．涂覆顆粒劑 a) b) c)表1-4的活性物質(zhì)0.1％5％15％聚乙二醇(分子量200)1.0％2％3％高分散性的硅酸 0.9％1％2％無機(jī)載體材料 98.0％92％ 80％(φ0.1-1mm)例如CaCO3或SiO2F6．?dāng)D出顆粒劑 a) b) c) d)表1-4的活性物質(zhì)0.1％3％ 5％15％木素磺酸鈉 1.5％2％ 3％ 4％羧甲基纖維素 1.4％2％ 2％ 2％高嶺土97.0％ 93％90％79％將活性物質(zhì)與添加劑混合，研磨混合物并用水潤(rùn)濕。將所形成的混合物擠出，然后在氣流中干燥。F7．粉劑a) b)c)表1-4的活性物質(zhì)0.1％1％5％滑石 39.9％ 49％ 35％高嶺土 60.0％ 50％ 60％即可使用的粉劑通過將活性物質(zhì)與載體混合并在合適的磨中研磨混合物制備。F8．濃乳劑 a) b) c) d)表1-4的活性物質(zhì)3％10％25％50％乙二醇 5％ 5％ 5％ 5％壬基酚聚乙二醇醚- 1％ 2％ -(15摩爾EO)木素磺酸鈉 3％ 3％ 4％ 5％羧甲基纖維素 1％ 1％ 1％ 1％37％甲醛水溶液0.2％0.2％ 0.2％ 0.2％硅油乳液 0.8％0.8％ 0.8％ 0.8％水87％ 79％62％38％將經(jīng)精細(xì)研磨的活性物質(zhì)與添加劑緊密混和可獲得濃乳劑，它可用水稀釋以制備任何所需濃度的懸浮液。生物測(cè)試?yán)龑?shí)施例B1植物的芽前除草作用(芽前作用)在塑料盆中，將單子葉和雙子葉植物播種于標(biāo)準(zhǔn)土壤中。播完種后，隨即噴灑測(cè)試物質(zhì)的水懸劑或乳劑(由25％的乳油(實(shí)施例F1,C)制備得到)，相當(dāng)于2000g活性物質(zhì)/公頃的劑量，然后將受測(cè)試植物在溫室中于最佳條件下培育，三個(gè)星期的測(cè)試期后，用9-級(jí)的數(shù)值標(biāo)度來評(píng)價(jià)測(cè)試結(jié)果(1=完全損害，9=無作用)，1-4的數(shù)值(尤其是1-3的數(shù)值)表示具有良好至非常好的除草作用。
測(cè)試植物狗尾草屬，茄屬本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出良好的除草作用。表B1給出了式Ⅰ化合物的具有良好除草活性的例子。表B1芽前作用測(cè)試植物 狗尾草茄 劑量[克活性物質(zhì)/公頃]活性物質(zhì)號(hào)Ⅰ1.002 112000Ⅰ1.003 11 500Ⅰ1.005 212000Ⅰ1.007 112000Ⅰ1.009 112000Ⅰ1.022 112000Ⅰ1.023 112000Ⅰ1.024 112000Ⅰ1.026 112000Ⅰ1.028 112000Ⅰ1.031 112000Ⅰ1.046 112000Ⅰ1.088 112000Ⅰ1.113 112000Ⅰ1.119 112000Ⅰ1.120 112000Ⅰ1.121 112000Ⅰ1.122 112000Ⅰ1.134 112000Ⅰ1.154 112000Ⅰ1.157 112000Ⅰ1.159 1 1 2000Ⅰ1.164 1 1 2000Ⅰ1.168 1 1 2000Ⅰ1.243 1 1 2000Ⅰ1.393 1 1 2000Ⅰ1.735 1 2 2000Ⅰ1.736 1 1 2000Ⅰ1.737 3 1 2000Ⅰ1.738 1 1 2000Ⅰ1.739 1 1 2000Ⅰ1.740 1 1 2000Ⅰ1.741 1 1 2000Ⅰ1.745 1 1 2000Ⅰ1.746 1 4 2000Ⅰ1.747 1 1 2000Ⅰ1.748 1 1 2000Ⅰ1.749 5 2 2000Ⅰ1.750 1 1 2000Ⅰ4.002 1 1 2000Ⅰ4.028 1 1 2000Ⅰ4.121 1 1 2000Ⅰ4.484 1 1 2000Ⅰ4.485 1 1 2000Ⅰ4.498 2 1 2000Ⅰ4.566 2 1 2000Ⅰ4.570 1 1 2000Ⅰ6.002 1 1 2000Ⅰ6.028 1 1 2000Ⅰ6.121 1 1 2000Ⅰ9.002 1 1 2000Ⅰ9.121 2 3 2000Ⅰ10.0021 1 2000Ⅰ20.0021 1 2000Ⅰ63.0011 1 2000Ⅰ68.0021 1 2000Ⅰ68.0031 1 2000Ⅰ71.0021 1 2000Ⅰ73.0021 1 2000Ⅰ75.0022 1 2000Ⅰ75.4731 1 2000Ⅰ76.0021 1 2000Ⅰ97.0023 2 2000Ⅰ103.002 1 1 2000Ⅰ105.002 2 1 2000Ⅰ106.002 2 1 2000Ⅰ136.035 2 3 2000Ⅰ137.002 1 1 2000式Ⅰ化合物按照劑型實(shí)施例F2-F8混配，也得到同樣的結(jié)果。實(shí)施例B2芽后除草作用將單子葉和雙子葉測(cè)試植物在溫室中用標(biāo)準(zhǔn)土壤在塑料盒中培育，并在第4-6葉期，用式Ⅰ的測(cè)試物質(zhì)的水懸劑或乳劑噴灑植株(所用制劑由25％的乳油(實(shí)施例F1,C)制備)，相當(dāng)于2000克活性物質(zhì)/公頃的劑量(500升水/公頃)，然后讓測(cè)試植株在溫室中繼續(xù)在最佳條件下生長(zhǎng)。大約18天的測(cè)試期后，用9-級(jí)的數(shù)值標(biāo)度評(píng)價(jià)測(cè)試結(jié)果(1=完全損害，9=無作用)；1-4的數(shù)值(尤其是1-3的數(shù)值)表示良好至非常好的除草作用。測(cè)試植物狗尾草屬，歐白芥屬，茄屬番、薯避。在本測(cè)試中式Ⅰ化合物也表現(xiàn)出有效的除草活性。表B2給出了具有良好除草活性的式Ⅰ化合物的例子。表B2芽后作用測(cè)試植物狗尾草 歐白芥 茄番薯劑量[克活性物質(zhì)/公頃]活性物質(zhì)號(hào)Ⅰ1.002 1 1 1 1 2000Ⅰ1.003 2 1 1 1 500Ⅰ1.005 1 1 1 1 2000Ⅰ1.007 1 1 1 1 2000Ⅰ1.009 5 1 1 1 2000Ⅰ1.022 3 1 1 1 2000Ⅰ1.023 1 1 1 1 2000Ⅰ1.024 2 1 1 1 2000Ⅰ1.026 1 1 1 1 2000Ⅰ1.028 1 1 1 1 2000Ⅰ1.031 3 1 1 1 2000Ⅰ1.046 1 1 1 1 2000Ⅰ1.088 1 1 1 1 2000Ⅰ1.113 1 1 1 1 2000Ⅰ1.119 1 1 1 1 2000Ⅰ1.120 1 1 1 1 2000Ⅰ1.121 1 1 1 1 2000Ⅰ1.122 1 1 1 1 2000Ⅰ1.134 1 1 1 1 2000Ⅰ1.154 1 1 1 1 2000Ⅰ1.157 1 1 1 1 2000Ⅰ1.159 2 1 1 1 2000Ⅰ1.164 1 1 1 1 2000Ⅰ1.168 2 1 1 1 2000Ⅰ1.243 1 1 1 1 2000Ⅰ1.393 1 1 1 1 2000Ⅰ1.735 32 112000Ⅰ1.736 11 112000Ⅰ1.737 21 112000Ⅰ1.738 11 112000Ⅰ1.739 11 112000Ⅰ1.740 11 112000Ⅰ1.741 11 112000Ⅰ1.742 11 112000Ⅰ1.743 11 112000Ⅰ1.744 11 112000Ⅰ1.745 41 112000Ⅰ1.746 32 112000Ⅰ1.747 11 112000Ⅰ1.748 31 112000Ⅰ1.749 52 112000Ⅰ1.750 11 112000Ⅰ4.002 65 112000Ⅰ4.028 21 112000Ⅰ4.121 11 112000Ⅰ4.484 46 112000Ⅰ4.485 62 122000Ⅰ4.570 34 112000Ⅰ6.002 63 112000Ⅰ6.028 31 112000Ⅰ6.121 11 112000Ⅰ9.002 23 112000Ⅰ9.121 33 112000Ⅰ10.002 56 112000Ⅰ20.002 42 112000Ⅰ63.001 31 112000Ⅰ68.002 11 112000Ⅰ68.003 21 112000Ⅰ71.002 11 112000Ⅰ73.002 1 4 1 1 2000Ⅰ75.002 6 3 2 1 2000Ⅰ75.473 5 4 1 2 2000Ⅰ97.002 5 2 1 1 2000Ⅰ103.0026 5 1 3 2000Ⅰ105.0026 5 1 1 2000Ⅰ106.0023 2 1 1 2000Ⅰ137.0024 1 1 1 2000式Ⅰ化合物按照劑型實(shí)施例F2-F8混配，也獲得同樣的結(jié)果。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ所示的化合物
(Ⅰ),其中，A是=N-或
n13是1,2或3；W是基團(tuán)
(W1),
(W2)或
(W3)；R1是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、氰基-C1-C4烷基、C3-或C4烯基、C3-或C4鹵代烯基、C3-或C4炔基或C3-C6環(huán)烷基；R2是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6鹵代烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷基磺?；1-C4鹵代烷基磺?；?、C2-C4烯基磺?；駽2-C4鹵代烯基磺?；?；R3是氫，C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥烷基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C2-C6炔基、鹵素、氰基、NH2C(S)-、硝基、OHC-或R18R19N-；R18和R19相互獨(dú)立地是氫，C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C4烯基、C3-C4鹵代烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6炔基、C1-C6烷基羰基、C1-C6鹵代烷基羰基、C2-C6烯基羰基、C2-C6鹵代烯基羰基、C1-C6烷基磺酰基或C1-C6鹵代烷基磺?；?；n1是0,1或2；R4是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6鹵代烯基、C3-C6炔基或C3-C6環(huán)烷基；R5是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、氰基、硝基、氨基、NH2C(S)-、C1-C4烷基羰基、C1-C4鹵代烷基羰基、C2-C4烯基羰基、C2-C4鹵代烯基羰基或C2-C4炔基羰基；R11是氫、氟、氯、溴或甲基；R13是氫、鹵素、氰基、C1S(O)2-、ClC(O)-、硝基、氨基、
HS-、R20NH-或R20R21N-；R20和R21彼此獨(dú)立地是C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8鹵代烯基、C1-C4烷基羰基、C1-C4鹵代烷基羰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4鹵代烷基磺?；?、芐基或在其苯環(huán)上具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基的芐基；或R13是R30O-；R30是氫、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8鹵代烯基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6烯氧基-C1-C4烷基、C3-C6炔氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、C1-C8烷氧羰基、C3-C8烯氧羰基、芐氧羰基、苯基、芐基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中所提到的那些芳環(huán)和雜芳環(huán)可以是未取代的或具有1-3個(gè)鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基；或R30是R31X1C(O)-C1-C8烷基-或R31X1C(O)-[
亞烷基]-；X1是氧、硫或
R31是氫、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8鹵代烯基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6烯氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、苯基、具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的苯基、芐基或在其苯環(huán)具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的芐基；R32是氫、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C8鹵代烷基；或R13是R33S(O)n2-；n2是0,1或2；R33是C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8鹵代烯基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6烯氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、苯基、具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的苯基、芐基或在其苯環(huán)上具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的芐基，以及，如果n2為0，R33是氫、C1-C8烷基羰基或R34X2C(O)-；X2是氧、硫或R35-N-；|R34是氫、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8鹵代烯基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6烯氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、苯基、具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的苯基、芐基或在其苯環(huán)上具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的芐基；R35是氫、C1-C8烷基或C3-C8烯基；或R13是R36R37NS(O)2-；R36是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C8炔基或C3-C6環(huán)烷基；R37是氫、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C1-C8鹵代烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4鹵代烷基羰基、苯甲?；蛟谄浔江h(huán)上具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的苯甲酰基；R13是R40C(O)-；R40是氫、氟、氯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C8鹵代烷基、氰基-C1-C4烷基、C2-C8鹵代烯基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6烯氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、苯基、具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的苯基、芐基或在其苯環(huán)上具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的芐基；或R13是R50X3C(O)-；X3是氧、硫、
或
R50是氫、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8鹵代烯基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6烯氧基-C1-C4烷基，(氧雜環(huán)丙烷基)-CH2-、氧雜環(huán)丁烷基-、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、苯基、具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的苯基、芐基、或者在其苯環(huán)上具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的芐基、苯基-C2-C6烷基、C1-C6烷基-CO-C1-C4烷基，C1-C6烷基-C(O)-[
烷基]-、R53X4C(O)-C1-C6烷基、R53X4C(O)
亞烷基]-或R53X4C(O)-C3-C6環(huán)烷基；X4是氧、硫、
或
R53是氫、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C8鹵代烷基、C3-C8鹵代烯基、氰基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6烯氧基-C1-C4烷基、(氧雜環(huán)丙烷基)-CH2-、氧雜環(huán)丁烷基-、C1-C4烷硫基-C1-C4烷基、苯基、具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的苯基、芐基、在其苯環(huán)具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的芐基或苯基-C2-C6烷基；R51、R52、R54和R55彼此獨(dú)立地是氫、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C1-C8鹵代烷基或芐基；或R13是B1-C1-C8烷基、B1-C2-C8烯基、B1-C2-C8炔基、B1-C1-C8鹵代烷基、B1-C2-C8鹵代烯基、B1-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、B1-C1-C4烷硫基-C1-C4烷基或B1-C3-C6環(huán)烷基；B1是氫、氰基、羥基、C1-C8烷氧基、C3-C8烯氧基、R60X5C(O)-、C1-C4烷基羰基或C1-C4鹵代烷基羰基；X5同X4的定義；R60同R53的定義；或R13是B2-C(R70)=CH-；B2是硝基、氰基或R71X6C(O)-；R70是氰基或R72X7C(O)-；X6和X7同X4的定義；和R71和R72同R53的定義，以及式Ⅰ的這些化合物的吡唑N-氧化物、農(nóng)用鹽和立體異構(gòu)體，但下列式Ⅰ01、Ⅰ02、Ⅰ03和Ⅰ04的化合物除外
(Ⅰ01),
(Ⅰ02)，
(Ⅰ03)和
(Ⅰ04)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中R3是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C2-C6炔基、鹵素、氰基、NH2C(S)-、硝基或R18R19N-。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，它具有式Ⅰa的結(jié)構(gòu)
(Ⅰa)，其中，Wa是以下基團(tuán)
(W1a),
(W2a)或
(W3a)；R1、R2、R3、R4、R5、R11、R13和n1如權(quán)利要求1中所定義；以及R12是氫、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代烯基、硝基、氨基、CHO、C1-C4鹵代烷氧基、氰基、C3-C6環(huán)烷基、苯氧基、具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的苯氧基、芐氧基或具有1-3個(gè)鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基取代基的芐氧基。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R3是甲基、C1-C4鹵代烷基、氯或溴。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Wa是基團(tuán)W1a。
6．根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Wa是基團(tuán)W2a。
7．根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Wa是基團(tuán)W3a。
8．根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Wa是基團(tuán)W3a；以及R3是R18R19N-。
9．根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1是C1-C4烷基；R2是C1-或C2鹵代烷基；R3是氯或溴；A是=N-；R11是氟、氯或溴；R12是鹵素；以及R13是氫。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R1是甲基或乙基；R2是鹵代甲基；R3是氯；R11是氟；以及R12是氯。
11．根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R1是甲基；以及R2是二氟甲基。
12．式Ⅰ化合物的制備方法
(Ⅰ)，其中，W是基團(tuán)
(W1)；R1、R2、R11、R13、A和n13如權(quán)利要求1中所定義；以及R3是氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；它包括使式Ⅹ化合物
(Ⅹ)，其中R11、R13和n13如上所述定義；在式ⅩⅤ的醇中R8-OH(ⅩⅤ)其中R8是C1-C4烷基；在合適的鈀或鎳催化劑和堿的存在下，于加壓的一氧化碳條件下反應(yīng)得到式Ⅺ化合物
(Ⅺ)，其中R8、R11、R13和n13如上所述定義，在酸性或堿性條件下水解此化合物，得到相應(yīng)的式Ⅻ的羧酸
(Ⅻ)然后用羧酸鹵化劑將此化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)于式ⅩⅢ的酰鹵
(ⅩⅢ)，其中R11、R13和n13如上所述定義；以及Hal是鹵素，接著在堿土金屬鹽和堿的存在下，將此化合物在溶劑中與式ⅩⅥ的丙二酸單酯鹽反應(yīng)
(ⅩⅥ)，其中R3是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；M1+是堿金屬離子以及R7是C1-C4烷氧基；得到式Ⅲ的酮酯
(Ⅲ)，其中R3、R7、R11、R13和n13如上所述定義；并在溶劑中與式ⅩⅣ的化合物進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)NH2NH-R1(ⅩⅣ)其中R1如權(quán)利要求1中所定義；得到式Ⅰc的化合物0
(Ⅰc)，其中R1、R3、R11、R13和n13如上所述定義，然后，根據(jù)R2的定義，對(duì)其羥基進(jìn)行官能化；合適地話，鹵化所述的吡唑環(huán)(R3鹵素)；或氧化該化合物得到相應(yīng)的吡啶N-氧化物。
13．式Ⅱ的化合物
(Ⅱ)，其中A、R1、R3、R11、R13和n13如權(quán)利要求1中所定義；R05是HOC(O)-,ClC(O)-、(CH3O)(CH3)N-C(O)-、C1-C4烷氧羰基、NH2C(O)-、OHC-、R6O-N=CH-、HON=CH-、(C1-C4烷氧基)2CH-、C1-C4烷基-CH(OH)-、C1-C4鹵代烷基-CH(OH)-、C2-C4烯基-CH(OH)-、C2-C4鹵代烯基-CH(OH)-或C2-C4炔基-CH(OH)-；以及R6是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4鹵代烷基羰基、C1-C4烷基磺?；駽1-C4鹵代烷基磺酰基。
14．式Ⅲ的化合物
(Ⅲ)，其中A、R11、R13和n13如權(quán)利要求1中所定義；R3是氫、C1-C4烷基、鹵素或C1-C4鹵代烷基；以及R7是C1-C4烷氧基、C1-或C2鹵代烷基或C1-C4烷氧羰基，但式Ⅲ01和Ⅲ02的化合物
(Ⅲ01)和
(Ⅲ02)不包括在內(nèi)。
15．式Ⅳ的化合物
(Ⅳ)，其中A、R11、R13和n13如權(quán)利要求1中所定義；以及R3是氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基。
16．式Ⅴ的化合物
(Ⅴ)，其中A、R11、R13和n13如權(quán)利要求1中所定義；以及R3是氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基。
17．一種除草劑和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑組合物，它包含除草有效量的式Ⅰ的化合物及惰性載體。
18．根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，它包含0.1％-95％的式Ⅰ的活性物質(zhì)。
19．控制有害植物生長(zhǎng)的方法，該方法包括施用除草有效量的式Ⅰ的活性物質(zhì)或包含這種活性物質(zhì)的組合物至有用植物和作物或其周圍環(huán)境。
20．根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中活性物質(zhì)的施用量為0.001-4千克/公頃。
21．抑制植物生長(zhǎng)的方法，它包括施有用效量的式Ⅰ的活性物質(zhì)或包括此活性物質(zhì)的組合物至植物或其周圍環(huán)境。
22．根據(jù)權(quán)利要求17的組合物在控制有害植物生長(zhǎng)上的用途。
23．根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中有用植物和作物是谷類作物、玉米、稻、棉花、大豆、油菜、高粱、甘蔗、甜菜、向日葵、蔬菜、種植園作物和飼料植物。
全文摘要
式Ⅰ的化合物,其中A是=N－或(a);W是基團(tuán)(W1)、(W2)或(W3);R
文檔編號(hào)C07D213/38GK1237166SQ97199634
公開日1999年12月1日 申請(qǐng)日期1997年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月12日
發(fā)明者K·尼貝爾, H-G·布魯納, R·舒爾特 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司