專(zhuān)利名稱(chēng)：苯并咪唑衍生物晶體及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供具有作為藥物如抗?jié)儎┲畠r(jià)值的苯并咪唑衍生物晶體，和制備晶體的方法。
背景技術(shù)：
苯并咪唑衍生物，即2-(2-吡啶基甲基亞硫?；?苯并咪唑衍生物，具有作為藥物如抗?jié)儎┑膬r(jià)值，已經(jīng)在以下文獻(xiàn)中所公知?dú)W洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)302720(日本專(zhuān)利申請(qǐng)公告號(hào)1-131176)；歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)5129(日本專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)58-192880)；日本專(zhuān)利申請(qǐng)公告號(hào)61-22079；日本專(zhuān)利申請(qǐng)公告號(hào)64-6270；美國(guó)專(zhuān)利No.4255431；歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)45200,74341,80602,174726,175464；英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2134523。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)302720(日本專(zhuān)利申請(qǐng)，公告號(hào)1-131176)在其實(shí)施例1中描述了獲得2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞硫?；鵠-苯并咪唑白色晶體的方法，用五氧化二釩作催化劑，將2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲硫基]-苯并咪唑(一水合物)的二氯甲烷溶液與過(guò)氧化氫進(jìn)行氧化反應(yīng)，濃縮反應(yīng)混合物，加入乙醇-水(9∶1)于殘留物中，過(guò)濾回收所得晶體，將其洗滌；在較高溫度(65-70℃)下溶解該晶體產(chǎn)物于乙醇-水(9∶1)中，將溶液趁熱過(guò)濾，用冰冷卻，過(guò)濾回收所得晶體，將其洗滌，并真空干燥。
所有2-(2-吡啶甲基亞硫?；?-苯并咪唑衍生物化合物，當(dāng)晶體結(jié)構(gòu)中含有痕量的溶劑，特別是水時(shí)，其穩(wěn)定性往往降低而分解，因此，晶體中的殘留溶劑應(yīng)當(dāng)減小到最少。
但是，按照EP-302720所述的2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞硫酰基]-苯并咪唑制備方法，水和乙醇很難從產(chǎn)物中除盡，所得的晶體不可避免地含有一定量的水和乙醇，因而，按照上述文獻(xiàn)描述的方法獲得的苯并咪唑化合物是含有一分子水和一分子乙醇的溶劑化物，并且在不影響產(chǎn)物穩(wěn)定性的前提下，很難通過(guò)真空干燥脫去溶劑。
上述溶劑化物，特別是水合物形式的苯并咪唑化合物，由于其熱不穩(wěn)定性而存在一個(gè)須認(rèn)真對(duì)付的問(wèn)題，即在真空干燥步驟中，尤其是在加熱的情況下容易分解，從而降低了產(chǎn)物苯并咪唑化合物的純度。因此非常需要提供不含溶劑的苯并咪唑化合物晶體，及開(kāi)發(fā)一種大生產(chǎn)規(guī)模、可操作性強(qiáng)和有效的去溶劑技術(shù)來(lái)生產(chǎn)這種晶體。
發(fā)明概述鑒于本技術(shù)領(lǐng)域的上述狀況，本發(fā)明的發(fā)明人針對(duì)上述幾方面進(jìn)行了大量的研究，以期提供所述具有如抗?jié)儎┑人幱脙r(jià)值的苯并咪唑化合物的基本無(wú)溶劑的晶體，和提供一種大生產(chǎn)規(guī)模、可操作性強(qiáng)和有效的去溶劑技術(shù)來(lái)生產(chǎn)這種晶體。結(jié)果，他們出人意料地發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)以下步驟容易地實(shí)現(xiàn)所期望的去溶劑化作用將所述2-(2吡啶基甲硫基)-苯并咪唑化合物氧化為相應(yīng)的2-(2吡啶基甲基亞硫?；?-苯并咪唑化合物，后者用含水的醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到2-(2吡啶基甲基亞硫?；?-苯并咪唑化合物的水和醇溶劑化物晶體，將其在熱水中懸浮并攪拌，該步驟意想不到地將所述溶劑化物晶體轉(zhuǎn)化為基本無(wú)溶劑的晶體，隨后減壓干燥。發(fā)明人還驚奇地發(fā)現(xiàn)，與常見(jiàn)的苯并咪唑溶劑化物相比，這樣獲得的基本無(wú)溶劑的苯并咪唑化合物晶體非常穩(wěn)定，且在真空干燥過(guò)程中完全不分解。
本發(fā)明提供(1)制備下式化合物或其鹽的基本無(wú)溶劑晶體的方法

其中A環(huán)可以任選地被取代，R1表示氫或N-保護(hù)基，R2、R3和R4每個(gè)是(1)氫原子，(2)可任選地被鹵原子取代的烷基，或(3)可任選地被鹵原子或烷氧基取代的烷氧基，包括將式(Ⅰ)化合物或其鹽的溶劑化物進(jìn)行去溶劑化處理。
(2)第(1)項(xiàng)所述的方法，其中去溶劑化處理是將化合物懸浮于水中。
(3)第(1)項(xiàng)所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的N-保護(hù)基是烷基、?；?、烷氧羰基、氨甲?；?、烷基氨甲?；⒍榛奔柞；⑼榛始谆?、烷氧基羰甲基或烷基磺酰基。
(4)第(1)項(xiàng)所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的R1是氫。
(5)第(1)項(xiàng)所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的A環(huán)的取代基是可任選地被鹵素取代的烷氧基。
(6)第(1)項(xiàng)所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的A環(huán)未被取代。
(7)第(1)項(xiàng)所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的R2是甲基或甲氧基，R2是可以任選地被氟取代的C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-8烷氧基，R4是氫原子或甲基。
(8)第(1)項(xiàng)所述的方法，其中化合物(Ⅰ)是2-[[3-甲基-4-(2,2,2,-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基亞硫?；鵠苯并咪唑。
(9)下式化合物或其鹽的基本無(wú)溶劑的晶體

其中A環(huán)可以任選地被取代，R1表示氫或N-保護(hù)基，R2、R3和R4每個(gè)是(1)氫原子，(2)可任選地被鹵原子取代的烷基，或(3)可任選地被鹵原子或烷氧基取代的烷氧基。
(10)第(9)項(xiàng)所述的晶體，其中化合物(Ⅰ)是2-[[3-甲基-4-(2,2,2,-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基亞硫酰基]苯并咪唑。本發(fā)明的最佳實(shí)施方式在此提供與上述化學(xué)式相關(guān)的各個(gè)定義，和滿(mǎn)足該定義的本發(fā)明的廣泛及優(yōu)選的化合物。
對(duì)于式(Ⅰ)，A環(huán)上任選的取代基包括但不限于是鹵素、烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨甲?；?、氨甲?；榛⒘u基、烷氧基、羥基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、?；奔柞Ｑ趸?、硝基、酰氧基、芳基、芳基氧基、烷硫基和烷基亞硫?；?。
上述鹵素包括氟、氯、溴等，特別優(yōu)選氟。
上述烷基優(yōu)選1-7個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基和庚基。
上述烷氧羰基優(yōu)選其烷氧基片斷含1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基，包括甲氧羰基(CH3OOC-)和乙氧羰基(C2H5OOC-)等等。
上述烷氧羰基烷基優(yōu)選其烷氧基和烷基片斷分別含1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基，包括甲氧羰基甲基(CH3OOCCH2-)、甲氧羰基乙基(CH3OOCC2H4-)、乙氧羰基甲基(C2H5OOCCH2-)和乙氧羰基乙基(C2H5OOCC2H4-)等等。
上述氨基甲?；榛鶅?yōu)選其烷基片斷含1-4個(gè)碳原子的氨基甲?；榛?，包括氨基甲?；谆?NH2COCH2-)和氨基甲?；一?NH2COC2H4-)等等。
上述烷氧基優(yōu)選1-5個(gè)碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和戊氧基。
上述羥基烷基優(yōu)選其烷基片斷含1-7個(gè)碳原子的羥基烷基，如羥甲基、1-羥基-丙基-2、1-羥基-乙基-2和1-羥基-2-甲基-丙基-2等等。
上述鹵代烷基優(yōu)選其烷基片斷含1-7個(gè)碳原子的鹵代烷基，可提到的少數(shù)優(yōu)選例包括二氟甲基和三氟甲基。
上述鹵代烷氧基優(yōu)選其烷基片斷含1-4個(gè)碳原子的鹵代烷氧基，包括二氟甲氧基，是一個(gè)有代表性的優(yōu)選例。
上述?；鶅?yōu)選含1-4個(gè)碳原子的?；?，如甲酰基、乙酰基、丙?；⒍□；彤惗□；?br> 上述酰氧基優(yōu)選其?；糠趾?-4個(gè)碳原子的酰氧基，如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和異丁酰氧基。
上述芳基包括但不限于是苯基、甲苯基和萘基。
上述芳基氧基包括但不限于是苯氧基、甲苯氧基和萘氧基。
上述烷硫基優(yōu)選其烷基部分含1-6個(gè)碳原子的烷硫基，包括但不限于是甲硫基、乙硫基和丙硫基。
上述烷基亞硫?；鶅?yōu)選其烷基部分含1-6個(gè)碳原子的烷基亞硫?；ǖ幌抻谑羌谆鶃喠蝓；⒁一鶃喠蝓；捅鶃喠蝓；?。
此外，對(duì)于式(Ⅰ),A環(huán)優(yōu)選是未取代或被上述取代基團(tuán)中的鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基(更優(yōu)選甲氧基、三氟甲基或二氟甲氧基)所取代，特別優(yōu)選取代基在苯并咪唑環(huán)4-或5-位的情況。
式(Ⅰ)中的R1表示氫原子或N-保護(hù)基。
N-保護(hù)基R1包括但不限于是烷基、?；⑼檠豸驶?、氨基甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲?；⑼轸驶谆?、烷氧羰基甲基和烷基磺酰基。
上段提到的烷基優(yōu)選含有1-5個(gè)碳原子的烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和戊基。
?；▽?duì)A環(huán)上取代基所定義的相同?；?。
烷氧羰基包括對(duì)A環(huán)上取代基所定義的相同烷氧羰基。
烷基氨甲?；梢杂孟率奖硎就榛?NH-CO-，優(yōu)選其烷基片斷含有1-4個(gè)碳原子，如甲基氨甲酰基、乙基氨甲?；?、丙基氨甲?；?、異丙基氨甲酰基等。
二烷基氨甲?；梢杂孟率奖硎?烷基)2N-CO-，優(yōu)選其每個(gè)烷基片斷含有1-4個(gè)碳原子，如二甲基氨甲?；?、二乙基氨甲?；?、N-甲基-N乙基氨甲?；?。
烷羰基甲基可以用下式表示烷基-CO-CH2-，優(yōu)選其中的烷基片斷含有1-4個(gè)碳原子，如乙?；谆捅；谆?。
烷氧羰基甲基可以用下式表示烷基-OCO-CH2-，優(yōu)選其中的烷基片斷含有1-4個(gè)碳原子，如甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基和丙氧羰基甲基等。
烷基磺酰基可以用下式表示烷基-SO2-，優(yōu)選其烷基片斷含有1-4個(gè)碳原子，包括甲磺?；?、乙磺?；?、丙磺?；彤惐酋；取?br> 在式(Ⅰ)中，R1優(yōu)選代表氫。
在式(Ⅰ)中，R2、R3和R4是相同或不同的，分別表示氫、任選地被鹵代的烷基、或任選地被鹵素或烷氧基取代的的烷氧基。
所述R2、R3和R4的任選地被鹵代的烷基，其烷基優(yōu)選是1-4個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基；其中鹵素包括氟、氯、溴等，優(yōu)選氟。
鹵代烷基優(yōu)選氟代烷基，如三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、1-(三氟甲基)-2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基等。作為氯代或溴代烷基的例子，可提及用氯或溴置換上述氟代烷基中的氟得到的那些。
所述R2、R3和R4的任選地被鹵代的烷基，優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的未取代的烷基，特別優(yōu)選甲基。
所述R2、R3和R4的任選地被鹵素或烷氧基取代的烷氧基，其烷氧基是含有1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基；所述任選地被鹵素取代的烷氧基中的鹵素包括氟、氯、溴等，特別優(yōu)選氟。
被鹵素取代的烷氧基是1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的烷氧基，它被1-8(優(yōu)選1-4)個(gè)氟原子取代，如2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙們氧基、1-(三氟甲基)-2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁氧基、2,2,3,3,4,4,5,5-八氟戊氧基等。特別優(yōu)選2,2,2-三氟乙氧基或2,2,3,3-四氟丙氧基。對(duì)于氯代或溴代烷氧基的情形，可提及用氯或溴置換上述氟代烷氧基中的氟得到的那些。
烷氧基取代的烷氧基包括C1-4烷氧基-C1-8烷氧基(特別是C1-4烷氧基-C1-4烷氧基)，例如3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基等，特別優(yōu)選3-甲氧基丙氧基。
在式(Ⅰ)中，優(yōu)選R2和R4是相同或不同的，分別表示氫、甲基、或甲氧基，R3表示含有1-5個(gè)碳原子，優(yōu)選2-4個(gè)碳原子的烷氧基，且被3-4個(gè)鹵原子或被甲氧基取代。
此外，對(duì)于式(Ⅰ)化合物，優(yōu)選的具體化合物是A環(huán)未被取代的或者苯并咪唑環(huán)的4-或5-位被甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取代的，R1是氫，R2是甲基或甲氧基，R3是被3或4個(gè)氟原子取代的C2-4烷氧基、甲氧基或3-甲氧基丙氧基，R4是氫或甲基的化合物。
式(Ⅰ)化合物的鹽優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽，包括無(wú)機(jī)堿鹽、有機(jī)堿鹽和堿性氨基酸鹽。優(yōu)選的無(wú)機(jī)堿鹽是堿金屬，如鈉和鉀鹽，堿土金屬，如鈣和鎂鹽，銨鹽；優(yōu)選的有機(jī)堿鹽是與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺和N,N′-二芐基乙二胺所形成的鹽；優(yōu)選的堿性氨基酸鹽是與精氨酸、賴(lài)氨酸、鳥(niǎo)氨酸等形成的鹽。本發(fā)明優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物的鹽包括堿金屬鹽和堿土金屬鹽，特別優(yōu)選鈉鹽。
具體講，式(Ⅰ)化合物包括但不限于是2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞硫?；鵠苯并咪唑；2-[[3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基]甲基亞硫?；鵠-5-甲氧基苯并咪唑；2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞硫?；鵠苯并咪唑鈉鹽；和5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基亞硫?；鵠苯并咪唑。
特別優(yōu)選2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞硫?；鵠苯并咪唑。
式(Ⅰ)苯并咪唑化合物可以按照上述文獻(xiàn)所描述的方法制備，即歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)302720(日本專(zhuān)利申請(qǐng)公告號(hào)1-131176)；歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)5129(日本專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)58-192880)；日本專(zhuān)利申請(qǐng)公告號(hào)61-22079；日本專(zhuān)利申請(qǐng)公告號(hào)64-6270；美國(guó)專(zhuān)利No.4255431；歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)45200,74341,80602,174726,175464；英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)2134523所述方法，或其類(lèi)似方法。苯并咪唑化合物在硫原子上具有不對(duì)稱(chēng)中心，即可以表示為兩類(lèi)異構(gòu)體，

或

上述苯并咪唑化合物在相應(yīng)的含水醇中重結(jié)晶可獲得其水和醇溶劑化物的晶體，例如，按照歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)302720(日本專(zhuān)利申請(qǐng)公告號(hào)1-131176)所述的方法或類(lèi)似方法。上述醇包括C1-6醇(如甲醇、乙醇、異丙醇等)，特別優(yōu)選乙醇。含水醇可以是，例如對(duì)于一份體積的水，含有約2-30份體積的醇(尤其是乙醇)，優(yōu)選約5-15份體積的醇(尤其是乙醇)，更具體地講，所用的混合物所含醇(尤其是乙醇)和水的比例約為9∶1v/v。
式(Ⅰ)化合物的這種溶劑化物晶體可以容易地用已知分析方法確認(rèn)，如粉末X-射線(xiàn)衍射分析。
按照本發(fā)明的方法，將上述溶劑化物晶體懸浮于水中放置或攪拌，這一過(guò)程的結(jié)果，是溶劑化物晶體由于形態(tài)轉(zhuǎn)化而發(fā)生去溶劑化。該放置過(guò)程或懸浮過(guò)程的條件，如所用水的量和溫度及攪拌時(shí)間，可以審慎地選擇，以下所述是典型條件。關(guān)于水的量，所用比例為相對(duì)于溶劑化物晶體，約2-20份體積，優(yōu)選約5-10份體積的水。水溫范圍是室溫(約15-約30℃)-約90℃。優(yōu)選約30℃-約50℃，攪拌時(shí)間范圍為0.5-5h，優(yōu)選1-2h。
然后，溶劑化物晶體經(jīng)過(guò)形態(tài)轉(zhuǎn)化所得的不含溶劑的晶體按照本身已知的方法進(jìn)行收集，如過(guò)濾，如果需要，通過(guò)本身已知的方法進(jìn)行干燥。由此可獲得所要的具體的苯并咪唑化合物基本無(wú)溶劑的晶體。上述干燥方法優(yōu)選減壓干燥或真空干燥，其干燥溫度例如可以是約20℃-約60℃，優(yōu)選約30℃-約50℃，干燥時(shí)間可以是約5-48小時(shí)，優(yōu)選，約10-20小時(shí)。
可以理解，本發(fā)明的基本無(wú)溶劑晶體中水的含量不高于約500ppm，優(yōu)選不高于300ppm，乃至更好的結(jié)果，不高于200ppm；醇(如乙醇)的含量不高于約200ppm，優(yōu)選不高于100ppm，乃至更好的結(jié)果，不高于80ppm。晶體的水含量和醇含量依賴(lài)于所述懸浮過(guò)程和干燥過(guò)程中采用的條件(尤其是處理時(shí)間)，因此如果發(fā)現(xiàn)去溶劑化作用不完全，可以延長(zhǎng)所述懸浮過(guò)程和/或干燥過(guò)程的持續(xù)時(shí)間，以獲得更徹底的去溶劑作用。
按上述方法制備的式(Ⅰ)化合物或其鹽的基本無(wú)溶劑晶體可以容易地用已知分析方法證實(shí)，如粉末X-射線(xiàn)衍射分析。其水含量和醇(乙醇)含量可用已知分析方法測(cè)定，具體地，Karl-Fischer(KF)方法可用于水含量測(cè)定，氣相色譜用于醇含量測(cè)定。
上述所得基本無(wú)溶劑晶體可以通過(guò)常規(guī)的制藥方法加工成所需要的劑量形式，并用作藥物，如抗?jié)儎┰?。藥物生產(chǎn)上，例如可采用參考實(shí)施例中所述的方法。
本發(fā)明在以下實(shí)施例中會(huì)得到詳細(xì)的闡明，但不限于實(shí)施例所說(shuō)明的內(nèi)容。下文中，水含量是用Karl-Fischer方法測(cè)定的，醇含量是用氣相色譜測(cè)定的。參考實(shí)施例12,3-二甲基吡啶N-氧化物的制備將100g2,3-二甲基吡啶溶于200ml冰乙酸，然后在40℃滴加120g35％過(guò)氧化氫水溶液。使混合物在105℃反應(yīng)約2小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將混合物冷卻至約50℃，然后加入5.0g多聚甲醛。將所得混合物加熱至105℃使反應(yīng)發(fā)生10分鐘。將所得混合物冷卻至約40℃，然后滴加150g98％硫酸。所得混合物經(jīng)減壓蒸餾處理，蒸去冰乙酸得到2,3-二甲基吡啶N-氧化物的硫酸溶液。參考實(shí)施例22,3-二甲基-4-硝基-吡啶N-氧化物的制備在80℃、4小時(shí)內(nèi)，往參考實(shí)施例1所獲得的整個(gè)2,3-二甲基吡啶N-氧化物的硫酸溶液中滴加130g98％硫酸和130g98％硝酸，使所得混合物在相同溫度下反應(yīng)5小時(shí)。將所得混合物冷卻至40℃并倒入1L低于5℃的冷水中，然后在30℃滴加0.6L30％氫氧化鈉溶液。萃取所得混合物三次，每次用1L二氯甲烷。將所得到的二氯甲烷層合并，減壓濃縮得淺黃色晶體殘留物2,3-二甲基-4-硝基-吡啶N-氧化物，產(chǎn)量141g(2,3-二甲基吡啶的90％)。參考實(shí)施例32,3-二甲基-4-(2,2,2-四氟乙氧基)-吡啶N-氧化物的制備往參考實(shí)施例2所獲得的全部2,3-二甲基-4-硝基-吡啶N-氧化物中加熱0.4升70％的乙腈水溶液制備溶液，然后加入280g三氟乙醇、9g50％氯化芐基三丁基銨水溶液和225g碳酸鉀。讓混合物在回流溫度下反應(yīng)25小時(shí)。將所得混合物冷卻至60℃，接著加熱0.2L水，攪拌所得混合物，靜置，移取有機(jī)層并減壓濃縮。加入0.5L水至濃縮物中，將其制成溶液，再用0.5L二氯甲烷萃取三次。合并二氯甲烷層，濃縮得淺黃色晶體殘留物2,3-二甲基-4-(2,2,2-四氟乙。氧基)-吡啶N-氧化物，產(chǎn)量144g(基于2,3-二甲基吡啶，收率為70％)。參考實(shí)施例42-羥甲基-3-甲基-4-(2,2,2-四氟乙氧基)-吡啶(HYD)的制備將參考實(shí)施例3所獲得的全部2,3-二甲基-4-(2,2,2-四氟乙氧基)-吡啶N-氧化物溶于0.3L冰乙酸，然后加入0.3L乙酸酐。使混合物在約115℃反應(yīng)約6小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將混合物冷卻至約60℃，然后加入0.3L水。將所得混合物減壓濃縮，再加入25m1甲醇和0.2L水。然后在30℃滴加0.2L30％氫氧化鈉水溶液，調(diào)整其pH為13。然后在約35℃攪拌12小時(shí)。
將所得混合物靜置，并棄去上層。向所得殘留物中加入100ml甲醇，在約45℃攪拌約30分鐘使沉淀的晶體溶解。保持所得溶液在約20℃，加入0.5L水使晶體析出。將所得混合物冷卻至約5℃并放置。過(guò)濾收集沉淀的晶體、用水洗滌，溶解于75ml35％鹽酸、0.4L水和2.3g硅藻土組成的混合溶液。所得溶液用30％氫氧化鈉溶液調(diào)整pH為3，濾除不溶物。濾液用二氯甲烷洗滌三次，每次用200ml。加入5.0g活性炭后，將混合物在約40℃攪拌約12小時(shí)濾去活性炭，往濾液中加入80ml乙醇。所得混合物用30％氫氧化鈉溶液中和pH至7，析出晶體。將混合物冷卻至5℃，過(guò)濾收集沉淀的晶體、用水洗滌。所得晶體在約37℃下減壓干燥約24小時(shí)，得到2-羥甲基-3-甲基-4-(2,2,2-四氟乙氧基)-吡啶白色晶體，產(chǎn)量95g(基于2,3-二甲基吡啶的收率為46％)。參考實(shí)施例52-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-苯并咪唑一水合物的制備將49.9g2-羥甲基-3-甲基-4-(2,2,2-四氟乙氧基)-吡啶溶于0.4L二氯甲烷，然后在約30分鐘內(nèi)滴加24ml亞硫酰氯。使混合物在高于30℃溫度下反應(yīng)約1小時(shí)。反應(yīng)完畢后，加入0.1L水，減壓下蒸去二氯甲烷。將殘留物溶解于0.4L甲醇中，然后加入34.2g2-苯并咪唑硫醇。在約25℃下，約1小時(shí)內(nèi)，往混合物中滴加60ml30％氫氧化鈉，使混合物在室溫下反應(yīng)約0.5小時(shí)。往所得混合物中加入0.3L水，然后在低于10℃下攪拌30分鐘。所得混合物用35％鹽酸調(diào)整pH約為9以析出晶體。過(guò)濾收集所得晶體，并依次用0.1L50％甲醇和0.2L水洗滌。所得晶體在低于50℃下用熱空氣干燥，獲得2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-苯并咪唑白色晶體，產(chǎn)量80.1g(96.7％,以HYD計(jì))。參考實(shí)施例62-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞硫?；鵠苯并咪唑一水、一乙醇合物的制備將40mg乙酰丙酮釩(Ⅳ)溶解于150ml乙醇，然后加入20.0g2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-苯并咪唑一水合物，再在20-25℃滴加6.14g35％過(guò)氧化氫水溶液。使混合物在相同溫度下反應(yīng)約5小時(shí)。反應(yīng)完畢后，加入硫代硫酸鈉水溶液(2.7g/16ml)，劇烈攪拌10分鐘過(guò)濾收集析出的晶體，并用冰冷的乙醇-水混合物洗滌(8∶2)。往所得晶體中加入90ml乙醇-水(9∶1)混合物洗滌，攪拌下將混合物加熱至60-70℃以溶解晶體。趁熱濾去不溶物，冷卻濾液析出晶體。過(guò)濾收集析出的晶體，并用冰冷的乙醇-水混合物洗滌(8∶2)，并在室溫下減壓干燥，獲得2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞硫?；鵠苯并咪唑一水、一乙醇合物白色針狀晶體，產(chǎn)量21.2g(91.9％)。實(shí)施例1基本無(wú)溶劑的2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞硫酰基]苯并咪唑(下文有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為化合物A)的制備往75ml乙醇-水(9∶1)混合物中加入70μl25％氨水溶液。當(dāng)該溶液加熱至約60℃時(shí)，加入13.0g參考實(shí)施例6獲得的2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞硫?；鵠苯并咪唑一水、一乙醇合物于溶液中溶解。趁熱濾去不溶物，冷卻濾液析出晶體。過(guò)濾收集析出的晶體，獲得2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞硫酰基]苯并咪唑一水、一乙醇合物的濕晶體。將此溫晶體懸浮于53ml水中，保持30℃下攪拌懸浮液1小時(shí)。過(guò)濾回收出現(xiàn)的晶體，用10ml水洗滌，然后在40℃下真空干燥10小時(shí)，獲得白色針狀2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞硫酰基]苯并咪唑，產(chǎn)量9.72g(87.7％)。m.p.177-178℃(分解)，水含量0.01％，乙醇含量63ppm。對(duì)比實(shí)施例1按已知方法進(jìn)行的2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞硫?；鵠苯并咪唑制備往58ml乙醇-水(9∶1)混合物中加入54μl25％氨水溶液。將化合物加熱至約60℃，然后加入10.0g2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞硫?；鵠苯并咪唑一水、一乙醇合物使其溶解。趁熱濾去不溶物，冷卻濾液析出晶體，過(guò)濾收集析出的晶體，獲得2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞硫酰基]苯并咪唑一水、一乙醇合物的濕晶體。該晶體在40℃下真空干燥20小時(shí)，獲得白色針狀2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞硫?；鵠苯并咪唑，產(chǎn)量7.58g(89.0％)。m.p.177-178℃(分解)，水含量0.12％，乙醇含量360ppm。參考實(shí)施例7含化合物A注射制劑(1)的制備往15g化合物A中加入氫氧化鈉水溶液，將混合物制成溶液。往該溶液中加入30g甘露糖醇和5g甲基葡胺，將此混合物制成1000ml溶液，其pH為11.2。溶液用常規(guī)方法過(guò)濾滅菌，將所得溶液以每個(gè)1ml的量封入安瓿，再用常規(guī)方法凍干，制成含化合物A的凍干制品。
同時(shí)，將750g聚乙二醇400用注射用水稀釋?zhuān)缓蠹尤臌}酸制成pH4.5的水溶液2500ml。所得溶液用常規(guī)方法過(guò)濾滅菌，以每個(gè)2.5ml的量充入安瓿，將安瓿密封并用高壓蒸汽滅菌。給藥時(shí)，將2.5ml聚乙二醇溶液加入到含化合物A的凍干制品中使其溶解，制成注射劑。參考實(shí)施例8含化合物A注射制劑(2)的制備將300g化合物A、600g甘露糖醇、100g甲基葡胺和氫氧化鈉水溶液在同一混合器中混合、溶解制成化合物A的溶液20L，其pH為11.2。溶液用常規(guī)方法過(guò)濾滅菌，將所得溶液以每個(gè)2ml的量充入小瓶，再用常規(guī)方法凍干，制成含化合物A的凍干制品。
同時(shí)，將15kg聚乙二醇400用注射用水稀釋?zhuān)缓蠹尤臌}酸制成pH4.5的水溶液50L。所得溶液用常規(guī)方法過(guò)濾滅菌，以每個(gè)5ml的量充入安瓿，將安瓿密封并用高壓蒸汽滅菌。使用時(shí)，將5ml此溶液加入到含化合物A的凍干制品中，將所得混合物制成溶液使用。參考實(shí)施例9含化合物A注射制劑(3)的制備將150g化合物A與300g甘露糖醇混合，然后加入氫氧化鈉水溶液并使其溶解。往所得溶液中加入50g甲基葡胺，將其溶解，制成10L pH為11.3的含化合物A的溶液。所得溶液用常規(guī)方法過(guò)濾滅菌，以每個(gè)4ml的量充入小瓶，再用常規(guī)方法凍干，制成含化合物A的凍干制品。
同時(shí)，將7.5kg聚乙二醇400用注射用水稀釋?zhuān)缓蠹尤臌}酸制成pH4.5的水溶液25升。所得溶液用常規(guī)方法過(guò)濾滅菌，以每個(gè)10ml的量充入小瓶，密封并用高壓蒸汽滅菌。使用時(shí)，將10ml聚乙二醇溶液加入到含化合物A的凍干制品中使其溶解，制成注射劑。參考實(shí)施例10含化合物A膠囊的制備表3所示配方的膠囊以表1或表2分別所示的量(1)或(2)按照如下方法制備。
將(1)化合物A和(3)-(6)項(xiàng)組分充分混合制成粉末。將(2)核芯裝入離心流化包衣制粒機(jī)(Freunt Industry Co.Ltd.制造，對(duì)表2中的用料使用CF-1000型，對(duì)表3中的用料使用CF-1300型)，在羥丙基纖維素溶于純水的溶液(7)進(jìn)行噴霧下，用上述制備的粉末包衣。
將所得球狀粒料于40℃下真空干燥16-18小時(shí)，過(guò)篩(500μm和1190μm)得到活性組分顆粒。將兩批顆粒裝入澆涂機(jī)(Powrex Corp.制造)中，用(8)甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D-(12)吐溫80在純水中的懸浮液進(jìn)行包衣。向包衣顆粒加入(13)滑石粉，將混合物過(guò)篩(600μm和1420μm)，并于42℃下真空干燥16-18小時(shí)，得到腸溶顆粒。
將(14)滑石粉和(15)輕質(zhì)脫水硅酸加入到一批腸溶顆粒中，(按照表1所處理的量，可混合出5批，按照表3所處理的量，可混合出3批)。將混合物在滾筒混合器(Showa Chemical Machinery Co.制造)中制成混合顆粒。
混合顆粒用膠囊填充機(jī)(MG2 Co.或Zanasi Co.)充入(16)明膠膠囊1號(hào)，填充量每個(gè)30mg，和(17)明膠膠囊3號(hào)，填充量每個(gè)15mg。表1加工量-1組成 常用15mg和30mg膠囊活性組分顆粒(1)化合物A4.481kg*1(2)蔗糖·淀粉球狀顆粒(核芯) 15.950(3)碳酸鎂 3.345 *1(4)純蔗糖 8.931 *1(5)玉米淀粉 5.436 *1(6)低取代羥丙基纖維素 5.974 *1(7)羥丙基纖維素 0.203純水 (10.297L)小計(jì) 43.500kg腸溶顆?；钚越M分顆粒 87.00kg(8)甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D 13.5807 *2,*4(Eudragit L30D-55R) (45.269kg)*3,*4(9)滑石粉 4.0808 *4(10)聚乙二醇6000 1.3398 *4(11)二氧化鈦 1.3398 *4(12)吐溫800.690*4純水 (95.004L)(13)滑石粉 0.116小計(jì) 107.068kg混合顆粒*5腸溶顆粒 107.068kg 214.136kg 321.204kg 428.272kg 535.430kg(14)滑石粉 0.058 0.116 0.174 0.232 0.290(15)輕質(zhì)脫水 0.174 0.348 0.522 0.696 0.870硅酸小計(jì) 107.300kg 214.600kg 321.900kg 429.200kg 536.500kg膠囊混合顆粒 107.300kg 214.600kg 321.900kg 429.200kg 536.500kg(16)明膠膠囊 290.000 580.000 870.0001,160.000 1,450.000Cap.
1號(hào)*6(17)明膠膠囊 580.000 1,160.0001,740.000 2,320.000 2,900.000Cap.
3號(hào)*7*1加工3％以上*2固體量*3溶液量(加工溶液)*4加工5％以上*5腸溶顆?？赡芊譃?-5批混合*6填充30mg膠囊的數(shù)量*7填充15mg膠囊的數(shù)量表2加工量-2組成 常用15mg和30mg膠囊活性組分顆粒(1)化合物A 6.953kg*1(2)蔗糖·淀粉球狀顆粒(核芯) 24.750(3)碳酸鎂 5.191 *1(4)純蔗糖13,860 *1(5)玉米淀粉 8.436 *1(6)低取代羥丙基纖維素 9.270(7)羥丙基纖維素 0.315純水 (15.435L)小計(jì) 67.500kg腸溶顆?；钚越M分顆粒 135.00kg(8)甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D 21.0757*2,*4(Eudragit L30D-55R)(70.250kg)*3,*4(9)滑石粉6.332 *4(10)聚乙二醇6000 2.079 *4(11)二氧化鈦 2.079 *4(12)吐溫80 0.945 *4純水 (98.910L)(13)滑石粉0.180小計(jì) 166.140kg混合顆粒*5腸溶顆粒 166.140kg332.280kg 498.420kg(14)滑石粉 0.0900.180 0.270(15)輕質(zhì)脫水 0.2700.540 0.810硅酸小計(jì) 166.500kg333.000kg 499.500kg膠囊混合顆粒 166.500kg333.000kg 499.500kg(16)明膠膠囊 450.000 900.000 1,350.000Cap.
1號(hào)*6(17)明膠膠囊 900.0001,800.000 2,700.000Cap.
3號(hào)*7*1加工3％以上*2固體量*3溶液量(加工溶液)*4加工5％以上*5腸溶顆?？赡芊譃?-5批混合*6填充30mg膠囊的數(shù)量*7填充15mg膠囊的數(shù)量表3單個(gè)膠囊的組成組成15mg膠囊 30mg膠囊活性組分顆粒(1)化合物A 15.0mg 30.0mg(2)蔗糖·淀粉球狀顆粒(核芯) 55.0 110.0(3)碳酸鎂11.2 22.4(4)純蔗糖29.9 59.8(5)玉米淀粉 18.2 36.4(6)低取代羥丙基纖維素20.0 40.0(7)羥丙基纖維素 0.7 1.4小計(jì) 150.0mg 300.0mg腸溶顆?；钚越M分顆粒 150.0mg 300.00mg(8)甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D 22.3 44.6(Eudragit L30D-55R)(9)滑石粉 6.7 13.4(10)聚乙二醇6000 2.2 4.4(11)二氧化鈦 2.2 4.4(12)吐溫80 1.0 2.0(13)滑石粉 0.2 0.4小計(jì) 184.6mg 369.2mg混合顆粒腸溶顆粒 184.6mg369.2mg(14)滑石粉0.10.2(15)輕質(zhì)脫水 0.30.6硅酸小計(jì) 185.0mg 370.0mg膠囊混合顆粒 185.0mg 370.0mg(16)明膠膠囊1號(hào) - 79.0(17)明膠膠囊3號(hào)50.0 -小計(jì) 235.0mg 449.0mg工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供了制備苯并咪唑化合物基本無(wú)溶劑的均一純度晶體的方法，這種晶體具有藥用價(jià)值，如作為抗?jié)儎?，該方法適宜于工業(yè)上的大規(guī)模生產(chǎn)。
按照本方法生產(chǎn)的基本無(wú)溶劑晶體比那些迄今已知的溶劑化物晶體穩(wěn)定，在生產(chǎn)和貯存過(guò)程中，該化合物的分解程度很低。
權(quán)利要求
1．制備下式化合物或其鹽的基本無(wú)溶劑晶體的方法
其中A環(huán)可以任選地被取代，R1表示氫或N-保護(hù)基，R2、R3和R4各自是(1)氫原子，(2)可任選地被鹵原子取代的烷基，或(3)可任選地被鹵原子或烷氧基取代的烷氧基，包括將式(Ⅰ)化合物或其鹽的溶劑化物進(jìn)行去溶劑化處理。
2．權(quán)利要求1所述的方法，其中去溶劑化處理是將化合物懸浮于水中。
3．權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的N-保護(hù)基是烷基、?；?、烷氧羰基、氨甲?；?、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲?；⑼榛始谆?、烷氧基羰甲基或烷基磺酰基。
4．權(quán)利要求1所述的方法，其中R1是氫原子。
5．權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的A環(huán)的取代基是可任選地被鹵素取代的烷氧基。
6．權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物(Ⅰ)的A環(huán)未被取代。
7．權(quán)利要求1所述的方法，其中R2是甲基或甲氧基；R2是(1)可以任選地被氟取代的C1-4烷氧基，或(2)C1-4烷氧基-C1-8烷氧基；R4是氫原子或甲基。
8．權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物(Ⅰ)是2-[[3-甲基-4-(2,2,2,-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基亞硫?；鵠苯并咪唑或其鹽。
9．下式化合物或其鹽的基本無(wú)溶劑的晶體
其中A環(huán)可以任選地被取代，R1表示氫或N-保護(hù)基，R2、R3和R4各自是(1)氫原子，(2)可任選地被鹵原子取代的烷基，或(3)可任選地被鹵原子或烷氧基取代的烷氧基。
10．權(quán)利要求9所述的晶體，其中化合物(Ⅰ)是2-[[3-甲基-4-(2,2,2,-三氟乙氧基)-吡啶-2-基]甲基亞硫酰基]苯并咪唑。
全文摘要
一種基本無(wú)溶劑的穩(wěn)定的式(Ⅰ)化合物或其鹽的晶體,其中A環(huán)可以任選地被取代,R
文檔編號(hào)C07D401/12GK1237167SQ97199638
公開(kāi)日1999年12月1日 申請(qǐng)日期1997年11月13日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月14日
發(fā)明者加藤昌靖 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社