專利名稱：d,1－α－生育酚的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過三甲基氫醌和異植醇的催化縮合反應(yīng)制備d,l-α-生育酚的新方法。眾所周知，d,l-α-生育酚是2,5,7,8-四甲基-2-(4’,8’,12’-三甲基-三癸基)-6-色原烷醇(α-生育酚)的非對映體混合物，它是維生素E中最有活性和工業(yè)上最重要的一種。
在催化劑或催化劑系存在下，通過三甲基氫醌(TMHQ)和異植醇(IP)的縮合反應(yīng)制備d,l-α-生育酚的各種方法，在文獻(xiàn)中已經(jīng)有了很多描述。這些方法可以追溯到Karrer等、Bergel等及Smith等人的工作[分別參見瑞士化學(xué)學(xué)報(bào)(Helv.Chim.Acta)21,520及以下等等(1938)，自然(Nature)142,36及以下等等(1938),科學(xué)(Science)88,37及以下等等(1938)和美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)61,2615及以下等等(1939)]。Kareer等人是在無水氯化鋅(一種Lewis酸)的存在下，用TMHQ和植基溴(phytyl bromide)合成d,l-α-生育酚，Bergel等和Smith等人也都是以TMHQ和植醇作為起始原料。以后幾年的工作進(jìn)展主要是在改進(jìn)上，例如更換了溶劑和Lewis酸。在1941年從Karrer等人的工作中人們開發(fā)出一種技術(shù)上令人感興趣的方法，即在催化劑系氯化鋅/鹽酸的存在下，以TMHQ和IP的縮合反應(yīng)為基礎(chǔ)制備d,l-α-生育酚的方法(美國專利2 411969)。在后來的公開中，例如日本專利公開(Kokai)54380/1985、64977/1985和226979/1987[分別參見化學(xué)文摘(C.A.)103,123731s(1985)、C.A.103,104799d(1985)和C.A.110,39217r(1989)]，描述了這個(gè)在鋅和氯化鋅(ZnCl2)及質(zhì)子酸(例如氫鹵酸，如鹽酸(HCl)，三氯乙酸，乙酸等)、特別是作為催化劑系的ZnCl2/HCl存在下的縮合反應(yīng)。
在三氟化硼(BF3)或其醚合物(BF3·Et2O)存在下，通過TMHQ和植基氯的反應(yīng)制備d,l-α-生育酚的方法可參見德國專利公開(DOS)960720和1015446及美國專利3444123和4634781。然而，三氟化硼帶有腐蝕性。
在ZnCl2/HCl或者催化劑系Lewis酸(例如BF3或氯化鋁(AlCl3))和鹽酸存在下，用TMHQ與IP或植醇(已經(jīng)用氨或胺處理過)進(jìn)行縮合反應(yīng)也可參見專利文獻(xiàn)，例如DOS2606830、美國專利4634781和歐洲專利公開(EP)100471，但仍然存在腐蝕問題。
另一種用TMHQ和IP制備d,l-α-生育酚的令人感興趣的方法，包括使用分離出來的TMHQ-AlCl3復(fù)合物(DOS 1909164)。這個(gè)方法的不同之處在于由于反應(yīng)條件溫和而避免了大量不希望有的副產(chǎn)物的生成?；贗P得到產(chǎn)率為77％的d,l-α-生育酚。缺點(diǎn)是使用了溶劑混合物，例如二氯甲烷/硝基甲烷。
采用文獻(xiàn)中描述的方法，在ZnCl2和酸如三氯乙酸、乙酸或酸式鹽如硫酸氫鈉的存在下，通過TMHQ和IP反應(yīng)，得到的d,l-α-生育酚達(dá)不到所需要的純度(大約85％)(參見，例如DOS1909164)。
另一個(gè)在TMHQ和IP的縮合反應(yīng)中使用ZnCl2(同時(shí)加入溴)的公開在捷克和斯洛伐克專利205952中。
另一個(gè)方法是用質(zhì)子酸預(yù)處理過的硅酸和氧化鋁的混合物來有效地進(jìn)行TMHQ和IP的縮合反應(yīng)從而生成d,l-α-生育酚(參見DOS2404621)。用這個(gè)方法得到收率90％的d,l-α-生育酚；然而，缺點(diǎn)是需要使用過量的IP(基于TMHQ)。
使用離子交換劑和金屬離子(Zn2+、Sn2+和Sn4+)，通過TMHQ和IP的縮合反應(yīng)制備d,l-α-生育酚，這個(gè)方法公開在日本化學(xué)學(xué)會通報(bào)(Bull Chem,Soc.Japan)50,2477及以下等等(1977)。產(chǎn)物收率是70-87.5％。
所有使用ZnCl2和質(zhì)子酸(Bronsted acid)作為催化劑系的方法都存在腐蝕問題和含鋅離子廢水的潛在污染等缺點(diǎn)。
美國專利3459773在中描述了TMHQ和IP的縮合反應(yīng)中使用離子交換劑(Amberlyst15)作為催化劑。然而，該方法得不到所需純度的d,l-α-生育酚。
根據(jù)EP603 695，在離子交換劑存在下，在液體或超臨界二氧化碳中通過TMHQ和IP的縮合反應(yīng)制備d,l-α生育酚，其產(chǎn)率大約為85％。
DOS2160103和美國專利3789086描述了在由氯化亞鐵(Ⅱ)、金屬鐵和氯化氫氣體組成的催化劑系存在下的縮合反應(yīng)。與上述使用氯化鋅和鹽酸的方法相比，優(yōu)點(diǎn)是生成的副產(chǎn)物較少。然而，同樣有腐蝕問題和氯化物污染等缺點(diǎn)。
另一個(gè)用TMHQ和IP縮合制備d,l-α-生育酚的令人感興趣的方法包括使用三氟乙酸(EP12824)。這個(gè)方法的優(yōu)點(diǎn)是可以很好地循環(huán)再利用酸并避免使用鹽酸。缺點(diǎn)是三氟乙酸相對較貴并且很難得到用于生產(chǎn)方法的合適原料。
縮合反應(yīng)中使用基于硅酸鹽的多相催化劑(粘土；特別是沸石)可參見C.A.100,22833(1984年)，得到產(chǎn)率為92％的d,l-α-生育酚。
首次使用雜多鎢酸作為TMHQ和IP縮合反應(yīng)的催化劑可參見反應(yīng)動力學(xué)催化通信(React.Kinet.Catal.Lett.)47,59及以下等等(1992)。此方法是以甲苯為溶劑，得到產(chǎn)率90％的d,l-α-生育酚。然而，分離催化劑和更明確的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)例如異植醇的用量在這篇參考文獻(xiàn)中并沒有描述。其缺點(diǎn)是要使用過量的IP(基于TMHQ)。
可見于文獻(xiàn)的另一個(gè)合成d,l-α-生育酚的方法是基于使用鑭族元素的三氟甲磺酸鹽(lathanide triflate)，例如三氟甲磺酸鈧。用過量10％的IP，本方法的產(chǎn)率是96-98％[EP658 552；日本化學(xué)學(xué)會通報(bào)(Bull.Chem.Soc.Japan)68,3569及以下等等(1995年)]。
在載體如膨潤土或蒙脫石上使用氯化鈧和其他氯化物(釔、鑭等)作為TMHQ和IP縮合反應(yīng)的催化劑，缺點(diǎn)是需要大量的催化劑和過量(大約10％)的IP[EP 677 522；日本化學(xué)學(xué)會通報(bào)(Bull.Chem.Soc.Japan)69,137及以下等等(1996)]。
根據(jù)EP694 544，在乙酸異丙酯中用ZnCl2/HCl催化TMHQ和IP的縮合反應(yīng)，得到產(chǎn)率98.6％、純度98.6％的d,l-α-生育酚。這個(gè)方法的缺點(diǎn)除了含鋅離子廢水的污染以外，還有較大的“催化劑用量”(例如制備67g產(chǎn)物需要23.3g ZnCl2)以及需要使用過量的異植醇。
從上述說明中可以明顯看出上述已知的方法有很多缺點(diǎn)。例如，所有方法都存在腐蝕問題，當(dāng)使用三氟化硼時(shí)，三氟化硼加合物還存在毒性問題，當(dāng)使用鐵或鋅時(shí)，鐵或鋅離子的廢水污染在現(xiàn)在是不可接受的。尤其嚴(yán)重的問題是，在一些方法中生成不希望有的副產(chǎn)物，例如植基甲苯和氯代植醇。
本發(fā)明的目標(biāo)是提供一種通過三甲基氫醌和異植醇的縮合反應(yīng)制備d,l-α-生育酚的方法，本方法是在沒有上述已知方法缺點(diǎn)的催化劑的存在下進(jìn)行的。在這一點(diǎn)上，使用的催化劑必須沒有腐蝕作用，無毒，不污染環(huán)境并盡可能選擇性地催化所需要的反應(yīng)以及高收率。而且，催化劑僅使用催化量就應(yīng)表現(xiàn)出其活性，催化劑還應(yīng)該易于分離并可再重復(fù)使用幾次。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，這個(gè)目標(biāo)是通過在一種特殊的胺催化劑存在下，在有機(jī)溶劑中用三甲基氫醌與異植醇進(jìn)行縮合反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。這個(gè)縮合反應(yīng)是根據(jù)下面按常規(guī)表示的反應(yīng)圖式進(jìn)行的
三甲基氫醌 異植醇
d,l-α-生育酚其中催化劑是一種特殊的胺催化劑，其特性將在下面進(jìn)行更詳細(xì)的說明。并且，這個(gè)縮合反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。
根據(jù)本發(fā)明通過三甲基氫醌和異植醇的催化縮合反應(yīng)制備d,l-α-生育酚的方法，包括在催化劑雙-(三氟甲磺?；?胺[HN(SO2CF3)2]或下式所示的其金屬鹽，Met[N(SO2CF3)2]nⅠ其中Met表示選自下列的金屬原子鋰、硼、鎂、鋁、硅、鈧、鈦、釩、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、釔、鋯、銠、鈀、銀、錫、鑭、鈰、釹、鐠、銪、鏑、鐿、鉿、鉑和金n表示相應(yīng)金屬原子Met的化合價(jià)(1,2,3或4)，或者作為催化劑系的式(Ⅰ)所示金屬鹽和強(qiáng)質(zhì)子酸結(jié)合的存在下在有機(jī)溶劑中進(jìn)行縮合反應(yīng)。
雙-(三氟甲基磺?；?胺和一些式(Ⅰ)所示的金屬鹽都是已知的化合物[參見，例如EP364 340，日本專利公開(Kokai)246 338/1995,DOS19533711，合成通信(Synlett)1996,171-172，合成通信(Synlett)1996,265-266，化學(xué)通信(Chem.Lett.)1995,307-308及另一些本領(lǐng)域的參考文獻(xiàn)]。那些還不為人所知的式Ⅰ所示金屬鹽可以根據(jù)本身已知的方法制備，即類似于已知方法用相應(yīng)的金屬乙酸鹽、氧化物、氫氧化物和醇化物制備。對于雙-(三氟甲基磺?；?胺的鋁鹽和鋅鹽(分子式分別是Al[N(SO2CF3)2]3和Zn[N(SO2CF3)2]2來說，制備這些鹽可以用相應(yīng)的烷基金屬或氫化二烷基金屬，例如分別從二乙基鋅、三乙基鋁或氫化二異丁基鋁制備。
雙-(三氟甲基磺?；?胺的金屬鹽可以以單體或聚合的形式存在，因此，這就意味著式Ⅰ包括所有這些形式。而且，這些催化劑可以以分離出來的形式使用或者原地制備。
催化劑系中的Bronsted酸是這種類型的無機(jī)酸或有機(jī)酸。Bronsted酸的實(shí)例是硫酸、磷酸和對甲苯磺酸。
在本發(fā)明范圍內(nèi)使用的溶劑是非質(zhì)子性溶劑，尤其是脂族酮和環(huán)酮，例如，分別可以是異丁基甲基酮和二乙基酮及環(huán)戊酮和異佛爾酮；脂族酯和環(huán)酯，例如，分別可以是乙酸乙酯、乙酸異丙酯及γ-丁內(nèi)酯；以及芳族烴，例如甲苯和二甲苯。在縮合反應(yīng)中通過共沸蒸餾除去反應(yīng)生成的水是有利的。
縮合反應(yīng)一般在大約80-150℃，優(yōu)選大約100-140℃，尤其是大約105-120℃間進(jìn)行。
而且，通常使用大約等摩爾量的三甲基氫醌和異植醇兩種離析物?；陔x析物(三甲基氫醌或異植醇)的量，催化劑的量對雙-(三氟甲基磺酰基)胺來說一般大約是0.08-0.3mol％，對式Ⅰ所示的金屬鹽來說一般大約是0.5-4mol％。若使用的是催化劑系(式Ⅰ所示金屬鹽和強(qiáng)Bronsted酸聯(lián)合使用)，基于離析物的量，金屬鹽的量一般大約是0.1-4mol％,Bronsted酸的量一般大約是0.01-0.5mol％。
此外，每l00mmol的離析物一般使用大約25-100ml，優(yōu)選大約40-50ml的有機(jī)溶劑。
根據(jù)本發(fā)明的方法，可以以非常簡單的方式通過向三甲基氫醌和催化劑于溶劑的懸浮液中滴加異植醇來完成。異植醇滴加的速率并不是關(guān)鍵。異植醇一般滴加0.5-5小時(shí)。在異植醇的滴加結(jié)束并經(jīng)過適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)反應(yīng)時(shí)間之后，通過有機(jī)化學(xué)中的常規(guī)方法進(jìn)行后處理。
根據(jù)本發(fā)明的方法，使用的催化劑易于分離并可再重復(fù)使用幾次。
在本發(fā)明的方法中，使用的催化劑的優(yōu)點(diǎn)除了d,l-α-生育酚的產(chǎn)率高以外，還有避免了腐蝕，避免了重金屬離子的廢水污染，高選擇性及易于從未反應(yīng)的三甲基氫醌中分離等優(yōu)點(diǎn)。
而且，值得注意的是無論是雙-(三氟甲基磺?；?胺還是其衍生物以前都未曾用于縮合反應(yīng)，更沒有將其用于制備d,l-α-生育酚。此外，至今也沒有人把胺作為催化劑用于三甲基氫醌和異植醇的縮合以制備d,l-α-生育酚。
下面的實(shí)施例是對本發(fā)明的方法進(jìn)行說明實(shí)施例1氬氣保護(hù)下，在裝有進(jìn)氣管、攪拌器、溫度計(jì)、水分離器和加料裝置的500ml四口圓底燒瓶中，將31.4g(200mmol)三甲基氫醌(TMHQ；97％)懸浮分散在100ml回流甲苯中。用0.7ml的1.37g雙-(三氟甲基磺?；?胺在10ml甲苯中的溶液(大約含催化劑84mg)處理懸浮液。隨后在140℃(油浴溫度)以2.4ml/分鐘的速度(加料時(shí)間=30分鐘)向此懸浮液中加入73.02ml(200mmol)的異植醇(IP；96％)。然后，把所得的混合物在140℃(油浴溫度)繼續(xù)回流30分鐘。在反應(yīng)中TMHQ進(jìn)入溶液，反應(yīng)混合物內(nèi)部溫度從110℃升至120℃。反應(yīng)結(jié)束后得到暗棕色溶液。在冷卻至室溫后把反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到一個(gè)1升圓底燒瓶中，在50℃和20毫巴(2kPa)下減壓濃縮。
用這種方法得到90％理論產(chǎn)率的d,l-α-生育酚。
實(shí)施例2-36根據(jù)實(shí)施例1中描述的方法，在雙-(三氟甲基磺?；?胺或式Ⅰ所示的其金屬鹽的存在下，用等摩爾量的TMHQ和IP彼此縮合制備d,l-α-生育酚。各自不同的操作細(xì)節(jié)及結(jié)果列如下表中，其中在每個(gè)實(shí)施例中催化劑以其化學(xué)式表示表
<p>實(shí)施例37氬氣保護(hù)下，在裝有進(jìn)氣管、攪拌器、溫度計(jì)、水分離器和加料裝置的500ml四口圓底燒瓶中，將31.8g(200mmol)TMHQ(98.5％)懸浮分散在90ml回流甲苯中。用1.15g雙-(三氟甲基磺酰基)氨基鋰鹽和80mg對甲苯磺酸處理懸浮液。其它的操作按照實(shí)施例1中所描述的方法進(jìn)行。
用這種方法得到92％理論產(chǎn)率的d,l-α-生育酚。
權(quán)利要求
1．一種通過三甲基氫醌和異植醇的催化縮合反應(yīng)制備d,l-α-生育酚的方法，該方法包括在催化劑雙-(三氟甲基磺酰基)胺[HN(SO2CF3)2]或下式所示的其金屬鹽，Met[N(SO2CF3)2]nⅠ其中Met表示選自下列的金屬原子鋰、硼、鎂、鋁、硅、鈧、鈦、釩、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、釔、鋯、銠、鈀、銀、錫、鑭、鈰、釹、鐠、銪、鏑、鐿、鉿、鉑和金，n表示相應(yīng)金屬原子Met的化合價(jià)，它可以是1,2,3或4，或者作為催化劑系的式(Ⅰ)所示金屬鹽和強(qiáng)質(zhì)子酸的結(jié)合存在下在有機(jī)溶劑中進(jìn)行該縮合反應(yīng)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中用作有機(jī)溶劑的是非質(zhì)子性溶劑，尤其是脂族酮或環(huán)酮、脂族酯或環(huán)酯或者芳族烴。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述溶劑是異丁基甲基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或甲苯。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中基于三甲基氫醌或異植醇的量，用作催化劑的雙-(三氟甲基磺?；?胺的使用量大約是0.08-0.3mol％，以及式Ⅰ所示催化劑的使用量大約是0.5-4mol％。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中基于離析物的量，催化劑系中式Ⅰ所示金屬鹽的使用量大約是0.1-4mol％，質(zhì)子酸的使用量大約是0.01-0.5mol％。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中每100mmol三甲基氫醌或異植醇大約使用25-100ml，優(yōu)選大約40-50ml的有機(jī)溶劑。
7．根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中縮合反應(yīng)是在溫度為大約80-150℃，優(yōu)選大約100-140℃，尤其是在大約105-120℃下進(jìn)行。
8．根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其特征在于異植醇是滴加到三甲基氫醌和催化劑于溶劑中的懸浮液內(nèi)。
全文摘要
通過三甲基氫醌和異植醇的催化縮合反應(yīng)制備d,1－α－生育酚的方法,該方法包括在催化劑雙－(三氟甲基磺?；?胺[HN(SO
文檔編號C07D311/72GK1237163SQ97199633
公開日1999年12月1日 申請日期1997年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月11日
發(fā)明者M·巴克, W·邦拉斯, H·波林 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司