專利名稱：：防治寄生性原生動物的組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及防治寄生性原生動物(尤其是)球蟲及魚寄生物和昆蟲寄生物的組合物，包括取代苯并咪唑與一種聚醚抗菌素或人工合成的抑球蟲劑的混合物。取代苯并咪唑及其用作殺蟲劑、殺菌劑和除草劑已經被揭示(EP-OS(歐洲專利公開說明書)87375、152360、181826、239508、260744、266984、US-A3418318、3472865、3576818、3728994)。鹵代苯并咪唑及其作為蠕蟲藥、抑球蟲劑及農藥的效果也已經被揭示(DE-OS(德國專利公開說明書)2047369、DE-OS(德國專利公開說明書)4237617)。硝基取代的苯并咪唑與聚醚抗菌素混合物用作抑球蟲劑也已被揭示(US-A5331003)。然而它們的效果尚不能在所有的情況下均令人滿意。球蟲病是由單細胞寄生物(原生動物)引發(fā)的一種疾病。特別是在家禽飼養(yǎng)中，它能導致巨大的損失。為了避免發(fā)生這種情況，用抑球蟲劑對家畜進行預防處理。對所用的組合物的抗性發(fā)展僅只在幾年后就會產生嚴重的問題。另一方面，通過使用完全新型的化學抑球蟲劑(尤其是組合物)防治甚至具有多種抗藥性的寄生物品系是可能的。本發(fā)明涉及作為家畜上防治寄生性原生動物(尤其是球蟲)的組合物的混合物，所述的混合物為式(I)的取代苯并咪唑與一種或多種下文中提到的化合物的混合物，其中R1，R2，R3和R4彼此獨立地各自代表氫，鹵素，代表各任選取代的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；砀魅芜x取代的稠合上的二氧亞烷基，但是其中取代基R1，R2，R3和R4中至少有一個不是氫和鹵素，R5代表氫，代表烷基，該烷基可以由以下相同或不同的基團取代一次或多次OH，CN，NH2，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，炔基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基，鏈烯氧基，炔氧基，氨基羰基，任選取代的烷基羰基，任選取代的(雜-)芳基羰基，任選取代的烷氧羰基(AlkO-CO-)，任選取代的烷氧基羰基氧基(AlkOCOO-)，氨基磺?；?SO2NH2)，任選取代的單或二烷基氨基磺?；?，?；被?AlkCON(R7)-或AlkOCON(R7)-)，其中R7等同于氫烷基或環(huán)烷基，或任選取代的烷基磺酰基氨基(烷基-SO2NH-)，或烷基磺?；?N-烷基氨基(烷基-SO2-N-烷基)，任選取代的芳基磺?；被?芳基-SO2NH-)或芳基磺?；?N-烷基氨基(芳基-SO2-NAlk-)，任選取代的二烷基氨基，此外，R5代表任選取代的烷氧基羰基，任選取代的(雜-)芳氧基羰基，烷基磺?；?，鏈烯基磺?；?，(雜-)芳基磺?；?SO2NR8R9，-CONR8R9-或-P(O)(NR8R9)2，其中R8和R9代表H或任選由一或多個基團取代的烷基，R6代表氟代烷基，上面所述的一或多個化合物為聚醚類抗菌素(如馬度米星，拉沙洛西，莫能菌素，甲基鹽霉素，沙利霉素)或合成的抑球蟲劑如氯化1(-(4-氨基-2-正丙基-5-嘧啶基甲基)-2-甲基吡啶氨丙嘧吡啶鎓氯化1(-(4-氨基-2-正丙基-5-嘧啶基甲基)-2-甲基吡啶氨丙嘧吡啶+磺胺喹鎓+磺胺喹喔啉喔啉氯化1(-(4-氨基-2-正丙基-5-嘧啶基甲基)-2-甲基吡啶氨丙嘧吡啶+磺胺喹鎓+磺胺喹喔啉+4-乙酰氨基-2-乙氧基苯甲酸甲酯喔啉+4-乙酰氨基-2-乙氧基苯甲酸甲酯4，4-二硝基對稱二苯脲+2-羥基-4，6-二甲基嘧啶二硝基苯脲3，5-二氯-2，6-二甲基-4-吡啶醇二氯二甲吡啶酚3，5-二氯-2，6-二甲基-4-吡啶醇+7-芐氧基-6-丁基-1，4-二氯二甲吡啶酚+芐二氫-4-氧喹啉-3-羧酸甲酯氧喹甲酯6-正癸氧基-7-乙氧基-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯癸氧喹酯9-(2-氯-6-氟苯基甲基)-9H-嘌呤-6-胺阿譜西特(±)-2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-苯乙腈，地克珠利1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-苯乙腈1-[3-甲基-4-(4’-三氟甲基硫基苯氧基)-苯基]-3-甲基-托三嗪1，3，5-三嗪-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮4，4-二硝基對稱二苯脲+2-羥基-4，6-二甲基嘧啶雙氯芐氨胍[＝nicarbazin]7-溴-6-氯-常山堿鹵夫酮3，5-二硝基-O-甲苯甲酰胺二硝甲苯酰胺根據本發(fā)明可使用的苯并咪唑類是知道的。它們通常由式(I)定義。優(yōu)選的式(I)化合物是這樣的化合物，其中R1，R2，R3和R4彼此獨立地各自代表氫、氟、氯、溴、碘，代表直鏈或支鏈烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基，它們各帶有1-8個碳原子，代表帶有3-8個碳原子的環(huán)烷基，代表各是直鏈或支鏈的鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺?；?、鹵代烷基磺酰基，它們各帶有1-6個碳原子和1-13個相同或不同鹵原子，代表雙連接的帶有1-5個碳原子的二氧代亞烷基，它任選相同或不同地由1-10個鹵素和/或帶有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基和/或帶有1-4個碳原子和1-9個鹵原子的直鏈或支鏈鹵代烷基單或多取代，但是其中取代基R1，R2，R3和R4中至少之一不是氫和鹵素，R5代表氫，代表帶有1-4個碳原子的烷基，此烷基可以被下列相同或不同的基團取代一次或多次，OH，CN，NH2，帶有1-4個碳原子的烷基，帶有3-10個碳原子的環(huán)烷基，帶有2-6個碳原子的鏈烯基，帶有2-6個碳原子的炔基，帶有1-6個碳原子的烷氧基，帶有1-6個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷氧基，帶有1-6個碳原子的烷硫基，帶有1-6個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷硫基，帶有2-6個碳原子鏈烯氧基，帶有3-6個碳原子的炔氧基，任選取代的帶有1-6個碳原子的烷基羰基，任選取代的苯基-或雜芳基羰基，任選取代的帶有1-6個碳原子的烷氧基羰基，任選取代的帶有1-6個碳原子的烷氧基羰基氧基，氨基磺?；?NH2SO2-)，任選取代的帶有1-6個碳原子的單-或二烷基氨基磺酰基，帶有1-6個碳原子的?；被?AlkOCON(R7)-或(AlkCON(R7)-)，其中R7等同于氫或帶有1-6個碳原子的烷基或帶有3-8個碳原子的環(huán)烷基，任選取代的帶有1-6個碳原子的烷基磺酰氨基，任選取代的帶有1-6個碳原子的烷基磺酰基-N-烷基氨基，任選取代的苯基磺酰氨基，任選取代的帶有1-6個碳原子的苯基磺酰基-N-烷基氨基，任選取代的帶有1-8個碳原子的二烷基氨基，此外，R5代表任選取代的帶有1-6個碳原子的烷氧基羰基，帶有1-6個碳原子的烷基磺?；蜴溝┗酋；?，它們任選被1-13鹵原子取代任選取代的苯基磺?；?，任選取代的雜芳基磺?；窖趸驶?SO2NR8R9，-CONR8R9或-P(O)(NR8R9)2，其中R8和R9代表氫或帶有1-4個碳原子的烷基，它們可以任選由上面提到的R5的基團之一取代，可提到的任選取代的基團的取代基如下鹵素，OH，NH2，帶有1-6個碳原子的烷基氨基，氰基，硝基，CO2H，各是直鏈或支鏈的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；蛲榛酋；?，它們各帶有1-6個碳原子，各是直鏈或支鏈的鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷硫基，鹵代烷基亞磺酰基或鹵代烷基磺?；鼈兏鲙в?-6個碳原子和1-13相同或不同鹵原子，各是直鏈或支鏈的烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷?；?、烷氧基羰基或烷基亞氨基烷基，它們在各自的烷基部分帶有1-6個碳原子，雙連接的具有1-6個碳原子的二氧基亞烷基，它任選由下列相同或不同的基團取代1-6次鹵素和/或直鏈或支鏈的帶有1-6個碳原子的烷基和/或直鏈或支鏈的具有1-6碳原子和1-13個相同或不同鹵原子的鹵代烷基，或苯基或苯氧基，它們被相同或不同的鹵原子和/或帶有1-4個碳原子和1-9個相同或不同鹵原子的直鏈或支鏈烷基取代1-5次，它們本身還可以攜帶上述的基團?？梢蕴岬降乃谢鶊F的?；鶊F是下列基團帶有1-6個碳原子的烷氧基羰基，帶有1-6個碳原子的烷基羰基，帶有1-6個碳原子的烷氧基羰基氧基，帶有1-6個碳原子的烷基磺?；郊柞；?可任選由上面提到的基團之一取代)，帶有2-6個碳原子的鏈烯基羰基。R6代表1-15氟-C1-C7-烷基。式I化合物的取代基特別優(yōu)選具有下列含意R1，R2，R3和R4彼此獨立地各自代表氫，氟，氯或溴，代表各是直鏈或支鏈的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?它們各帶有1-4個碳原子)，代表帶有3-6個碳原子的環(huán)烷基，代表各是直鏈或支鏈的鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺酰基、鹵代烷基磺酰基(它們各帶有1-4個碳原子和1-9個相同或不同的鹵原子，特別是氟和氯)，或代表雙連接的帶有1-3個碳原子的二氧亞烷基，它任選由下列相同或不同的基團取代一或多次1-6個鹵原子(特別是氟和氯)和/或帶有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基和/或帶有1-4個碳原子和1-6個鹵原子的直鏈或支鏈鹵代烷基，但是R1，R2，R3和R4中至少之一不是氫和鹵素，R5代表氫，代表帶有1-3個碳原子的烷基，特別是甲基和乙基，它們由下列基團取代OH，CN，NH2，帶有1-4個碳原子的烷基(特別是甲基或乙基)，帶有2-4個碳原子的鏈烯基，帶有2-4個碳原子的炔基，帶有1-4個碳原子的烷氧基，特別是如下烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，帶有1-4個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷氧基，特別是諸如三氟甲氧基，五氟乙氧基，氟丙氧基，帶有1-4個碳原子的烷硫基，帶有1-4個碳原子和1-5個鹵原子的鹵代烷硫基，帶有2-4個碳原子的鏈烯氧基，帶有3-4個碳原子的炔氧基，任選取代的帶有1-4個碳原子的烷基羰基，任選取代的苯基羰基，任選取代的帶有1-4個碳原子的烷氧基羰基，特別是諸如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，叔丁氧基羰基，任選取代的帶有1-4個碳原子烷氧基羰基氧基，氨基磺?；?NH2SO2-)，任選取代的帶有1-4個碳原子的單-或二烷基氨基磺?；?，帶有1-6個碳原子的酰化氨基，其中R7等同于氫或帶有1-4個碳原子的烷基或帶有3-6個碳原子的環(huán)烷基，任選取代的帶有1-4個碳原子的烷基磺?；被?，任選取代的帶有1-4個碳原子的烷基磺?；?N-烷基氨基，任選取代的苯基磺酰基氨基，任選取代的帶有1-4個碳原子的苯基磺?；?N-烷基氨基，任選取代的帶有1-4個碳原子的二烷基氨基，此外，R5代表任選取代的基團，如帶有1-4個碳原子烷氧基羰基、帶有1-4個碳原子的烷基磺酰基或鏈烯基磺酰基，它們任選由1-9個鹵原子取代，任選取代的苯基磺?；?，任選取代的雜芳基磺?；?，其中雜芳基代表5-或6元雜環(huán)，這些雜環(huán)可任選由1-4個碳原子的烷基或鹵原子或由在R5中列舉的取代基取代，或苯氧基羰基或-SO2NR8R9，-CONR8R9或-P(O)(NR8R9)2，其中R8和R9代表氫或帶有1-4個碳原子的烷基，它們任選由上面提到的R5的基團之一取代?？梢蕴岬降娜芜x取代基團的取代基如下鹵素(特別是氟或氯)，OH，NH2，帶有1-4個碳原子的烷基氨基，特別是甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙基氨基，雙(三氟甲氨基)，氰基，硝基，CO2H，各是直鏈或支鏈的帶有1-4個碳原子的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺酰基或烷基磺?；?，特別是甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或甲巰基，各是直鏈或支鏈的帶有1-4碳原子和1-9個相同或不同的鹵原子的鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷硫基，鹵代烷基亞磺?；螓u代烷基磺酰基，特別是三氟甲基，五氟乙基，氟氯乙基，三氯乙基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，三氟甲基巰基，各是直鏈或支鏈的烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，特別是甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基乙基，在各自的烷基部分帶有1-4個碳原子的烷?；?，烷氧基羰基或烷氧基亞氨基烷基，特別是乙?；芜x由下列相同或不同的選自鹵原子和/或帶有1-4個碳原子和1-9個相同或不同鹵原子的直鏈或支鏈烷基的基團取代一至五次的苯基或苯氧基，特別是苯基或苯氧基，它們本身可以攜帶上面提到的基團，R6代表1-7氟-C1-C3-烷基。非常特別優(yōu)選的式(I)化合物是那些其中取代基具有下列含義的化合物R1，R2，R3和R4代表氫，鹵素，特別是氯或溴，代表各帶有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；榛酋；?，特別是甲基，甲氧基，甲基硫基，甲基亞磺?；蚣谆酋；砀鲙в?-4個碳原子和1-9個相同或不同的氟原子或氯原子的直鏈或支鏈鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷硫基，鹵代烷基亞磺?；?，鹵代烷基磺?；貏e是三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲基亞磺酰基，三氟甲基磺?；?，代表具有1-2碳原子的雙連接的二氧亞烷基，它任選由氟和/或氯原子取代，特別是代表OCH2O，OCH2CH2O，OCF2CF2O，OCF2O，OCCIFCCIFO，R5代表氫，代表甲基或乙基，它們可由下列基團取代CN，帶有1-4碳原子的烷基(特別是甲基)，帶有2-4個碳原子鏈烯基，特別是-CH＝CH2或-CH＝CHMe，帶有2-4個碳原子的炔基，特別是-CCH或-CCMe，帶有1-4個碳原子的烷氧基，特別是烷氧基諸如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，帶有3-4個碳原子的炔氧基，特別是-OCH2CCH或-OCH2CCMe，帶有1-4個碳原子的烷基羰基，特別是乙?；；?，異丙?；蚴宥□；?，任選取代的苯基羰基，特別是苯甲酰基，任選取代的帶有1-4個碳原子的烷氧基羰基，特別是-CO2Me，-CO2Et，-CO2Pr，-CO2i-Pr或-CO2tBu，帶有1-6個碳原子的?；被渲蠷7等同于氫或帶有1-4個碳原子的烷基或帶有3-6個碳原子的環(huán)烷基，特別是-N(Me)CO2Me，-N(Me)CO2Et，-N(Et)CO2Et，-N(Et)CO2Me，-N(Pr)CO2Et，-N(Bu)CO2Me，-N(t-Bu)CO2Me，-N(Bu)CO2Et，-N(C6H11)CO2Et，-NHCOMe，-NHCOEt或-NHCOPr，任選取代的帶有1-4個碳原子的烷基磺?；被?，任選取代的烷基磺?；?N-烷基氨基，特別是-NMeSO2Me，-NEtSO2Et，-NMeSO2Et，-NEtSO2Me，任選取代的苯基磺酰基氨基，任選取代的帶有1-4個碳原子的苯基磺酰基-N-烷基氨基，特別是-NMeSO2Ph，-NEtSO2Ph。此外，R5代表任選取代的帶有1-4個碳原子的烷氧基羰基，烷基磺?；蛳┗酋；鶊F，特別是MeSO2-，EtSO2-，PrSO2-或CH2＝CMeCH2SO2-，任選取代的苯基磺?；?，特別是苯基磺?；?，4，6-三甲基-苯磺?；?，任選取代的雜芳基磺?；?，其中雜芳基代表一個5或6元雜環(huán)，它由氟、氯或溴和/或帶有1-4個碳原子的烷基(特別是甲基)和/或R5中提到基團取代(特別是MeO2C)取代且含有一至三個相同或不同的雜原子(特別是N、S和/或O)，苯氧基羰基，或-SO2NR8R9，-CONR8R9或-PO(NR8R9)2，其中R8和R9代表氫或帶有1-4個碳原子的烷基，它們任選由上面提到的R5的基團之一取代，特別是代表-SO2NMe或-SO2NEt2，PO(NMe2)2，CONMe2或CONiPr2，R6代表CF3，CHF2或C2F5?？梢跃唧w提到下列的式(I)的取代的苯并咪唑</tables></tables></tables>可以特別提到的來自取代的苯并咪唑系列的特別優(yōu)選的化合物是</tables>可以優(yōu)選提到的可用于根據本發(fā)明的混合物中的抑球蟲劑和聚醚抗菌素是氨丙嘧吡啶，在某些情況下要與葉酸拮抗劑組合使用雙氯芐氨胍托三嗪莫能菌素沙利霉素馬度米星根據本發(fā)明的混合物對溫血動物的毒性低，可用于防治在家畜管理和家畜飼養(yǎng)中有用的、飼養(yǎng)的、動物園的、實驗室的、試驗和寵物動物上出現的寄生性原生動物。此外，本發(fā)明的混合物對害蟲發(fā)育的所有或各個階段都有活性，對抗性品系及正常敏感品系具有活性。防治寄生性原生動物的目的是為了減輕疾病，降低死亡和工作中的耗損(產肉、產奶、產毛、產皮、產蛋、產蜜等)，因此本發(fā)明活性化合物的使用使得更經濟和更簡單的家畜管理成為可能。寄生性原生動物包括鞭毛總綱(鞭毛蟲綱)，例如，錐體蟲科，例如布氏錐蟲、岡比亞錐蟲、羅得西亞錐蟲、剛果錐蟲、枯氏錐蟲、伊氏錐蟲、馬媾疫錐蟲、路氏錐蟲、T.percae、狗錐蟲、活潑錐蟲、巴西利什曼蟲、杜氏利什曼蟲、熱帶利什曼蟲，例如，毛滴蟲科，例如蘭伯氏賈第蟲、狗賈第蟲。肉足鞭毛亞門(根足蟲綱)，例如內變形蟲科，例如痢疾阿米巴，哈特曼氏變形蟲科，例如棘變形蟲屬、哈氏蟲屬。Apicomplexa(孢子蟲綱)如艾美球蟲科，例如，Eimeriaacervulina、E.adenoides、E.alabahmensis、E.anatis、E.anseris、E.arloingi、E.ashsta、E.auburnensis、牛艾美蟲球蟲、E.brunetii、狗艾美球蟲、E.chinchillae、魚艾美球蟲、哥倫比亞艾美球蟲、E.contorta、E.crandalis、E.debliecki、E.dispersa、E.ellipsoidales、鐮形艾美球蟲、E.faurei、E.flarescens、E.gallopavonis、E.hagani、E.intestinalis、E.iroquoina、E.irresidua、E.iabbeana、E.leucarti、E.magna、E.maxima、E.media、E.meleagridis、E.meleagrimitis、E.mitis、E.necatrix、E.ninakohlyakimovae、綿羊艾美球蟲、E.parva、穿孔艾美氏球蟲、E.phasani、E.piriformis、E.praecox、E.residua、E.scabra、E.Spec.、E.stiedai、豬艾美球蟲、禽艾美球蟲、E.truttae、祖爾尼氏艾美球蟲，球蟲屬、大等孢球蟲、犬等孢球蟲、貓等孢球蟲、Isospora.ohioensis、I.rivolta、等孢球蟲(I.spec.)、豬等孢球蟲、Cystisosporaspec.、Cryptosporidiumspec.，例如，弓形體科，例如鼠弓形體，例如，肉孢子蟲科，例如牛-犬肉孢子蟲、牛-人肉孢子蟲、羊-犬肉孢子蟲、牛-貓肉孢子蟲、肉孢子蟲(S.spec.)、豬-人肉孢子蟲，例如Leucozoidea，例如Leucozytozoonsimondi，例如瘧原蟲科，例如Plasmodiumberghei、惡性瘧原蟲、三日瘧原蟲、卵囊形瘧原蟲、間日瘧原蟲、瘧原蟲(P.spec)、例如梨漿蟲屬，例如阿根廷梨漿蟲、牛梨漿蟲、犬梨漿蟲、梨漿蟲(B.spec.)、Theileriaparva、泰來蟲(Theileriaspec.)，例如隱球蟲亞目，例如犬肝簇蟲、肝簇蟲(Hepatozoonspec.)。有用和飼養(yǎng)的家畜包括哺乳動物諸如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔、黃占鹿、馴鹿，皮毛飼養(yǎng)動物諸如水貂、灰鼠、浣熊，鳥類諸如雞、火雞、鴨、鴿子，家養(yǎng)或動物園的鳥類。實驗和試驗用動物包括大鼠、小鼠、豚鼠、金色倉鼠、狗和貓等。寵物包括狗和貓。可用作預防和治療兩者的應用。活性化合物可以直接使用或經腸道、非腸道、皮膚或鼻以適當的制劑形式使用?；钚曰衔锏哪c道使用方式可以是以粉劑、栓劑、片劑、膠囊、糊劑、飲劑、粒劑、頓服劑、大丸劑、混藥喂食或飲用水等形式口服。皮膚使用方式可以是以點滴、噴霧、沐浴、沖洗、澆潑或涂藥斑，撒藥粉。非腸道使用方式可以是以(肌肉，皮下，靜脈，腹膜)形式注射或輸液。合適的制劑是如注射液、口服液、稀釋后可口服的濃縮液等形式的溶液，用于皮膚或體腔的溶液、澆潑制劑、凝膠；用于口服或皮膚和用于注射的乳狀液和懸浮液，半固體制劑；活性化合物摻入軟膏基劑或水包油或油包水乳狀液基劑的制劑；如粉劑，預混物或濃縮物、粒劑、丸劑、片劑、大丸劑、膠囊劑、氣霧劑和吸入劑，含有活性組份的成形粒劑等固體制劑。用于靜脈、肌肉和皮下注射的注射液。注射液制備是把活性化合物溶于適當的溶劑和可行的助劑(如增稠劑、酸、堿、緩沖鹽溶液、抗氧化劑、防腐劑)。溶液通過過濾消毒并裝瓶?？梢蕴岬降娜軇┦巧砜扇淌艿娜芤海缢?、醇(如乙醇、丁醇、芐醇、甘油、烴、丙烯乙二醇、聚乙烯乙二醇、N-甲基吡咯烷酮)及其混合物。如果適宜，活性化合物也以溶解于生理可忍耐的適合于注射的植物油或合成油?？梢蕴岬降脑鋈軇┦悄軌蛱岣呋钚越M份在主要溶劑中溶解性，或阻止活性組份沉淀的溶劑，其實例有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙氧基化的蓖麻油、聚乙氧基化的脫水山梨醇酯。防腐劑包括芐醇、三氯丁醇、對羥基苯甲酸酯、正丁醇?？诜褐苯邮褂?。濃縮液在預先稀釋到使用濃度后口服。口服液和濃縮液按照前邊敘述的制備注射液的方法制備，也可能在無菌操作下進行分裝處理。用于皮膚的溶液可以以施藥斑、涂藥、擦藥、噴霧或噴射、或用于點滴、沐浴或淋洗等形式使用。這些溶液按照上述的制備注射液的方法制備。制備過程中加入增稠劑可能是有利的。增稠劑是無機增稠劑(如膨潤土、膠態(tài)二氧化硅、單硬脂酸鋁)和有機增稠劑(如纖維素衍生物，聚乙烯醇及其共聚體，丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯)。凝膠被推薦用于或涂沫在體腔上或里部，凝膠制備通過向溶液中增加足夠的增稠劑，溶劑可以按照注射液的方法制備，從而形成具有軟膏粘度的一種透明組合物。使用的增稠劑是上文提到的增稠劑。澆潑制劑倒到或噴霧到皮膚的限定區(qū)域，在這種情況下，活性化合物或是通過皮膚和系統(tǒng)作用滲透或是在身體的表面分散。澆潑制劑是通過溶解、懸浮和乳化活性成分于合適的皮膚可適應的溶劑或溶劑混合物中來制備。如可行的話，也可以加入其它助劑(如著色劑、吸收促進物、抗氧化物、防曬劑、粘結劑)?？梢蕴岬降娜軇┦撬?、鏈烷醇、乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、芳族醇(如苯甲醇、苯乙醇、苯氧基乙醇)、酯(如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸芐基酯)、醚(如亞烷基二醇烷基醚、二丙二醇單甲基醚、二甘醇單丁基醚)、酮(如丙酮、甲乙酮)、芳香族和/或脂肪族烴、植物油或合成油、DMF、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-二甲基-4-氧基亞甲基-1，3-二氧戊環(huán)。著色劑是所有允許用于家畜且能夠溶解或懸浮的著色劑。吸收促進物是例如二甲基亞砜、擴散油(如十四烷酸異丙基酯、二丙二醇壬酸酯、硅氧烷油、脂肪酸酯、甘油三酯、脂肪醇)。抗氧化劑是亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽如偏亞硫酸氫鉀、抗壞血酸、丁基化的羥甲苯、丁基化的羥基苯甲醚、維生素E。防曬劑是例如包括二苯甲酮或苯基苯并咪唑磺酸(novantisolicacid)等系列的衍生物。粘結劑是例如纖維素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、天然聚合物(如藻酸鹽、明膠)。乳液可用于口服、皮膚或作為注射劑液。乳液可以是油包水型或水包油型。它們可按照以下方法制備通過把活性化合物溶于疏水相或親水相，并將后者借助于乳化劑和(如合適的話)其它輔助劑(如著色劑、吸收促進劑、防腐劑、抗氧化物、防曬劑、增稠劑輔助)，與另一相的溶劑均化。下面是可以提到的疏水相(油)石蠟油、硅氧烷油、天然植物油(如芝麻油、杏仁油、蓖麻油)、合成甘油三酯如辛酸/癸酸甘油二酯、帶有鏈長C8-12的植物脂肪酸或其它特別選用的天然脂肪酸的甘油三酯混合物、飽和或不飽和的，也可含羥基的脂膠酸的部分甘油酯混合物，C8/C10脂肪酸的單或雙甘油酯。脂肪酸酯(如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酯、月桂酸己基酯、壬基酸二丙二醇酯、中等鏈長的支鏈脂肪酸與鏈長C16-C18的飽和脂肪醇的酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、鏈長C12-C18的飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸異丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯，蠟質脂肪酸酯如鄰苯二甲酸二丁基酯及己二酸二異丙基酯，涉及后者的酯混合物包括諸如異十三烷基醇、2-辛基十二烷醇、十六烷基硬脂基醇、油醇等。脂肪酸包括油酸及其混合物。下面是可以提到的親水相水、醇(如丙二醇、甘油、山梨醇及其混合物)?？梢蕴岬降娜榛瘎┌ǚ请x子型表面活性劑，例如聚乙氧基化的蓖麻油、聚乙氧基化的脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單硬酯酸酯、甘油單硬脂酸酯、聚氧乙基硬脂酸酯、烷基苯酚聚乙二醇醚。兩性表面活性劑如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉鹽或卵囊磷酯；陰離子型表面活性劑，如月桂基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、單/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯單乙醇胺鹽；陽離子型表面活性劑如十六烷基三甲基氯化銨?？梢蕴岬降钠渌妮o助劑是增粘和乳液穩(wěn)定物質如羧甲基纖維素、甲基纖維素及其它纖維素和淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸鹽、動物膠、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯醚與順式丁烯二酐的共聚物、聚乙二醇、蜂蠟、膠態(tài)硅石或提到的物質的混合物。懸浮液可以經口、經皮或作為注射液使用。懸浮液可通過在液體賦形劑中懸浮活性物質來制備，在合適情況下可添加其它輔助劑(如潤濕劑、著色劑、吸收促進劑、防腐劑、抗氧化劑、防曬劑)?？梢蕴岬降囊后w賦形物是所有的均質溶劑及其混合物?？梢蕴岬降臐櫇駝?分散劑)是上文指明的表面活性劑。可以提到的其他輔助劑是上文提到的那些。半固體制劑可以經口或經皮膚給藥。它們不同于上文提及的懸浮液和乳液僅在于它們有更高的粘度。要制備固體制劑，活性組合物要與合適的賦形劑混合，在合適情況下可加入輔助劑，并轉化成要求的形狀。可以提到的賦形劑是所有生理可忍受的固體惰性物質。無機和有機物質都可被采用。無機物質是如氯化鈉、碳酸鹽(如碳酸鈣)、碳酸氫鹽、氧化鋁、硅石、礬土、沉淀的或膠狀的二氧化硅。有機物質是例如糖、纖維素、糧食和飼料(如奶粉、動物粉、谷物粉和粗粉、淀粉)。輔助劑是上文已經列出的防腐劑、抗氧化劑、著色劑。其它合適的輔助劑是潤滑劑和glidants，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、膨潤土，崩解促進劑如淀粉或交聯聚乙烯吡咯烷酮，粘合劑例如淀粉、明膠或直鏈聚乙烯吡咯烷酮，和干粘合劑如微晶纖維素。活性化合物也可存在于與增效劑或其它活性物混合的制劑中。直接可用的制劑包含濃度為10ppm到按重量計20％的活性化合物，優(yōu)選按重量計0.1到10％。式(I)的苯并咪唑類化合物在此情況下與合成的抑球蟲劑或聚醚抗菌素的重量比為1∶0.1-10，優(yōu)選1∶1-10。使用前稀釋的制劑含有活性化合物的濃度按重量計0.5-90％，優(yōu)選按重量計1-50％。業(yè)已證實，通常每天每公斤體重施用大約0.5-50mg活性化合物，優(yōu)選1-20mg對達到有效的結果會是有利的?；钚曰衔镆部梢酝ㄟ^飼料或飲用水給藥于家畜。飼料和食料含有與適合的可食物組合的0.01-250ppm，優(yōu)選0.5-100ppm的活性化合物。可以使用這樣的飼料和食料來達到治療和預防的二種目的。這種飼料和食料可以通過將一種濃縮物或預混物與常用飼料混合來制備，其中濃縮物或預混物含有與可食用的有機或無機載體混合的按重量計0.5-30％，優(yōu)選按重量計1-20％的活性物質。食用載體包括如花生粉或花生和大豆粉或礦物鹽，優(yōu)選含有少量的食用粉塵抑制油如谷物油或豆油。在喂家畜以前，這種方法獲得的預混物能夠添加到完整的糧食中。抑球蟲劑的使用可以通過舉例的方式提及例如，為了治療和預防家禽(尤其是雞、鴨、鵝或火雞)的球蟲病，將0.1-100ppm，優(yōu)選0.5-100ppm的活性化合物與合適的食用物質(如一種營養(yǎng)豐富的飼料)混合。如果需要，這些量均可增加，尤其如果服藥對象對活性化合物有很好的耐藥力。通過飲用水給藥可以相應地處理。處理單個動物，例如處理哺乳動物的球蟲病或弓漿蟲病時，為達到所需要的結果，優(yōu)選以活性化合物0.5-100mg/kg的量給藥。然而，尤其是作為試驗動物的體重或給藥方法的性質的函數，也因為動物種類和個體對活性化合物或劑型種類的反應和取食的時間或間隔期不同，有時也有偏離指定的用量的必要，因此，在特定情況下使用量少于前面提到的最低用量就夠了，而其它情況下就必須超過規(guī)定的最高用量。當大量的給藥時，也許在一天中分幾次給藥是有利的。根據本發(fā)明，混合物的藥效可通過如下設計的籠式試驗來確證，其中家畜用特殊的單個成分處理和用單個成分組合成的組合物處理。小雞球蟲病的籠式試驗無球蟲感染的飼養(yǎng)8-12天的雄性雛雞(例如LSTBrinkschulte/Senden)，從感染前(＝a.i.)3天(day-3)到感染后(＝p.i.)8(9)天，接受以ppm給出的所述濃度的本發(fā)明化合物(試驗物質)。每籠中養(yǎng)三只小雞。每個劑量處理一個或多個組。通過用試管直接在谷物中加入大約50,000個Eimeriaacervalina的孢子卵囊細胞和每個組大約20,000個E.maxima和禽艾美球蟲(E.tenella)卵囊細胞進行感染。所用的均是高毒品系。確切的感染劑量要調整合適，當可能時，使三分之一未處理的試驗感染的雛雞死于感染，為了評價藥效可采用下列標準增加從試驗開始到試驗結束的谷物，從感染后算起的致死率，第5天和第7天p.i.的排瀉物和血液分泌的宏觀估計(等級0-6)和腸粘液的宏觀估計，尤其是盲腸粘液(0-6級)和卵囊細胞的排瀉，以及24小時內卵囊細胞形成孢子的比例(％表示)。排瀉物中的卵囊細胞數用一個McMaster計數分隔法測量(見Engelbrech和合作者的“ParasitologischeArbeitsmethodeninMedizinandVeterinrmedizin，Akademie-Verloay，Berlin(1965))。個體調整結果涉及未處理的未感染對照組，并計算總的等級(參見，A.Haberkorn(1986)，第263至270頁，ResearchinAvianCoccidiosis，L.R，McDougald，L.P.Joyner，P.L.Long編輯，ProceedingsoftheGeorgiaCoccidiosisConference1985年11月18-20日，Athens/GeorgiaUSA)。含有活性化合物的飼料以這樣的方式進行制備所需量的活性化合物與能給予動物均衡的營養(yǎng)的飼料(例如與下文指明的小雞飼料)徹底混合。如果意欲制備濃縮劑或預混物并最終稀釋到飼料中至在試驗中提到的數據，通常按重量計約1至30％，優(yōu)選約10至20％活性化合物與含有少量食用抗粉塵油(如谷物油或大豆油)的可食有機或無機載體(如玉米和豆粉或礦物鹽)混合。在給藥以前，通過這種方式得到的預混物被添加到完整的家畜飼料中。根據本發(fā)明，用于家禽飼料的一個適當組合物例子如下52.00％粗谷物飼料粉，尤其是40％玉米，12％小麥17.00％提取的粗豆粉5.00％玉米皮3.00％魚粉3.00％礦物質混合物3.00％苜蓿粉2.50％維生素預混物2.00％碾碎的小麥胚芽2.00％豆油2.00％肉和骨粉1.50％乳清粉1.00％糖蜜1.00％結合到啤酒糟上的啤酒酵母，100.00％這樣的飼料含有18％粗蛋白、5％粗纖維、1％Ca、0.7％P，和每公斤含1,200I.U.維生素A、1,200I.U.維生素D3、10mg維生素E和20mg桿菌肽鋅。本發(fā)明組合的試驗結果通過列舉的方式列于下列表格中。與單個成分相比，組合的增效活性從卵囊母細胞排泄，以及尸體解剖、體重增加和更強的耐藥力方面來看效果特別明顯。下面的表中，“處理”項縮寫詞代表n.inf.contr.＝未被感染的對照組inf.contr.＝感染的對照組amprolcomb.＝氨丙嘧吡啶與磺胺喹惡啉和4-乙酰氨基-2-乙氧基苯甲酸甲酯的組合物1＝苯并咪唑藥物舉例代號在“ppm”項中，飼料中使用的活性化合物濃度以ppm表示。在“死亡率”項中，死亡禽的百分率用％表示，并且試驗中死亡/禽的禽數用n表示。在“未被感染的對照組的重量％”項中，處理的鳥的重量與未被感染的對照組的比率被列出。在“減退級別”，“傷害級別”和“卵囊對照組％”單個處理受到影響的數據給出。權利要求1.式(I)的取代的苯并咪唑類化合物與一種或多種后面提到的化合物的混合物，其中R1，R2，R3和R4彼此獨立地各自代表氫，鹵素，代表各任選取代的烷基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；榛酋；?，代表各任選取代的稠合上的二氧亞烷基，但是其中取代基R1，R2，R3和R4中至少有一個不是氫和鹵素，R5代表氫，代表烷基，該烷基可以由以下相同或不同的基團取代一次或多次OH，CN，NH2，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，炔基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基，鏈烯氧基，炔氧基，氨基羰基，任選取代的烷基羰基，任選取代的(雜-)芳基羰基，任選取代的烷氧羰基(AlkO-CO-)，任選取代的烷氧基羰基氧基(AlkO-COO-)，氨基磺酰基(SO2NH2)，任選取代的單或二烷基氨基磺?；?，酰化氨基(AlkCON(R7)-或AlkOCON(R7)-)，其中R7等同于氫，烷基或環(huán)烷基，或任選取代的烷基磺?；被?烷基-SO2NH-)，或烷基磺?；?N-烷基氨基(烷基-SO2-N-烷基)，任選取代的芳基磺?；被?芳基-SO2NH-)或芳基磺?；?N-烷基氨基(芳基-SO2-NAlk-)，任選取代的二烷基氨基，此外，R5代表任選取代的烷氧基羰基，任選取代的(雜-)芳氧基羰基，烷基磺?；?，烯基磺?；?，(雜-)芳基磺?；?SO2NR8R9，-CONR8R9-或-P(O)(NR8R9)2，其中R8和R9代表H或任選由一或多個基團取代的烷基，R6代表氟代烷基，上面所述的一或多個化合物為聚醚類抗菌素(如馬度米星，拉沙洛西，莫能菌素，甲基鹽霉素，沙利霉素)或合成的抑球蟲劑如氯化1(-(4-氨基-2-正丙基-5-嘧啶基甲基)-2-甲基吡啶氨丙嘧吡啶鎓氯化1(-(4-氨基-2-正丙基-5-嘧啶基甲基)-2-甲基吡啶氨丙嘧吡啶+磺胺喹鎓+磺胺喹喔啉喔啉氯化1(-(4-氨基-2-正丙基-5-嘧啶基甲基)-2-甲基吡啶氨丙嘧吡啶+磺胺喹鎓+磺胺喹喔啉+4-乙酰氨基-2-乙氧基苯甲酸甲酯喔啉+4-乙酰氨基-2-乙氧基苯甲酸甲酯4，4-二硝基對稱二苯脲+2-羥基-4，6-二甲基嘧啶二硝基苯脲3，5-二氯-2，6-二甲基-4-吡啶醇二氯二甲吡啶酚3，5-二氯-2，6-二甲基-4-吡啶醇+7-芐氧基-6-丁基-1，4-二氯二甲吡啶酚+芐二氫-4-氧喹啉-3-羧酸甲酯氧喹甲酯6-正癸氧基-7-乙氧基-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯癸氧喹酯9-(2-氯-6-氟苯基甲基)-9H-嘌呤-6-胺阿譜西特(±)-2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-苯乙腈，地克珠利1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-苯乙腈1-[3-甲基-4-(4’-三氟甲基硫基苯氧基)-苯基]-3-甲基-托三嗪1，3，5-三嗪-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮4，4-二硝基對稱二苯脲+2-羥基-4，6-二甲基嘧啶雙氯芐氨胍[＝nicarbazin]7-溴-6-氯-常山堿鹵夫酮3，5-二硝基-O-甲苯甲酰胺二硝甲苯酰胺作為家畜上防治寄生性原生動物，特別是球蟲的組合物。2.權利要求1的式(I)苯并咪唑類化合物與聚醚抗菌素和合成的抑球蟲劑的混合物用于制備防治家畜的寄生性原生動物的組合物的應用。3.權利要求1的混合物用于防治家畜中寄生性原生動物的應用。全文摘要本發(fā)明涉及取代苯并咪唑與聚醚抗菌素或人工合成的抑球蟲劑的混合物,用于防治家畜體內寄生性原生動物。文檔編號C07D409/12GK1192682SQ96196078公開日1998年9月9日申請日期1996年5月20日優(yōu)先權日1995年5月31日發(fā)明者L·阿斯曼,B·巴斯內爾,A·哈貝科恩,F·利布,W·龍肯黑梅,N·瑞申請人:拜爾公司