專利名稱：本芴醇衍生物,其中間體及其抗寄生的原生動(dòng)物門和吸蟲的用途的制作方法
發(fā)明概述本發(fā)明涉及N-取代的2-氨基-1-[2,7-二氯-9-(芳基)-9H-芴-4-基]-乙醇類化合物，這些化合物的制備方法、新的中間體產(chǎn)物、含有這些化合物的藥物制劑以及固定或可變的聯(lián)用形式、這些化合物(單獨(dú)地或是固定或自由的聯(lián)用形式)和/或聯(lián)用形式用于治療或預(yù)防疾病的用途或用于制備藥物制劑的用途以及治療或預(yù)防性治療溫血?jiǎng)游锏姆椒ǎ摲椒òㄊ┯眠@些化合物或聯(lián)用形式。
本芴醇(也稱為lumefantrine)，即下式的化合物 (本芴醇)，該化合物與蒿甲醚(artemether)(參見EP 0500823)-天然產(chǎn)物青蒿素(artemisinin)的倍半萜內(nèi)酯衍生物，名稱為[3R-(3α,5αβ,6β,8αβ,9α,10α,12β,-12αR)]-十氫-10-甲氧基-3,6,9-三甲基-3,12-環(huán)氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二氧雜聯(lián)用是全世界公認(rèn)的治療瘧疾的方法。
由于出現(xiàn)抗藥性等現(xiàn)象，仍急需尋找對瘧疾特別有效并且毒性很低的新化合物。
具有抗瘧活性之物質(zhì)的不同半衰期也意味著應(yīng)當(dāng)研發(fā)與現(xiàn)存抗瘧物質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)行為不同的其它化合物。例如，氯奎(chloroquine)具有非常長的半衰期，蒿甲醚具有相對較短的半衰期(在血漿中2小時(shí))，而本芴醇在患者血漿中的半衰期為4-6天。
本芴醇的溶解度也不很好，當(dāng)其與例如高脂肪含量的食物一起服用時(shí)，吸收度會(huì)比不存在所述脂肪食物時(shí)高最多16倍，從而使劑量不能得到很好地控制。
出人意料地是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一類新的化合物，該化合物具有多種有益的特性，可以滿足上述的一種或多種要求，有助于例如治療或預(yù)防嚴(yán)重的瘧疾病例或更廣義的血吸蟲病，用于預(yù)防或治療潛在的多重抗藥性的瘧疾，以及新的藥物制劑，從而使藥物動(dòng)力學(xué)改善，特別是對瘧原蟲顯示非常好的效力。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物或其鹽， 其中R是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)極性取代基取代的烷基或未取代的或被一個(gè)或多個(gè)極性取代基取代的鏈烯基，X是芳基。
若無另外說明，優(yōu)選在本文中所用的術(shù)語具有如下含義前綴“低級”是指基團(tuán)含有最多7個(gè)、包括7個(gè)，特別是最多4個(gè)并包括4個(gè)碳原子，所述基團(tuán)可以是直鏈的或帶有一個(gè)或多個(gè)支鏈。
當(dāng)化合物、鹽等采用復(fù)數(shù)形式時(shí)，其也包括單一的化合物、鹽等。
任何不對稱碳原子者可以存在(R)-、(S)-或(R,S)構(gòu)型，優(yōu)選(R)-或(S)構(gòu)型。雙鍵上的取代基可以以順式-(=Z-)或反式(=E-)形式存在。因此，化合物可以以異構(gòu)體的混合物或純凈異構(gòu)體的形式存在，優(yōu)選以對映體純的非對映體(diastereomers)的形式存在。特別優(yōu)選就式Ⅰ中的C-OH而言為E或Z構(gòu)型的式Ⅰ化合物以對映體混合物(特別是外消旋體)的形式存在。對映體純的E和Z構(gòu)型也是非常重要的。
烷基可以是單個(gè)或多個(gè)支鏈或是直鏈的取代基；優(yōu)選烷基含有最多10個(gè)碳原子，尤其是最多8個(gè)碳原子，特別是C1-C5烷基，例如正戊基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、異丙基、乙基或甲基或辛基，例如正辛基。特別優(yōu)選甲基、正戊基、正丁基和仲丁基。
被極性基團(tuán)取代的含有最多8個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選正戊基、正丁基或仲丁基，優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)、特別是最多3個(gè)極性取代基所取代，所述取代基選自氨基、N-低級烷基氨基、N,N-二低級烷基氨基、羥基、羥基-低級烷氧基，如2-羥基乙氧基、羥基-低級烷氧基-低級烷氧基如2-(2-羥基乙氧基)乙氧基、羧基、脒基和胍基，特別是氨基、羥基和胍基。如果存在不穩(wěn)定的化合物，優(yōu)選所述取代基不是連接在碳-1原子(式1中將R與氮連接的碳原子)上。
鏈烯基優(yōu)選是最多8個(gè)碳原子的鏈烯基，特別是3-7個(gè)、優(yōu)選3或4個(gè)碳原子的低級鏈烯基，其中，在式Ⅰ中與氮結(jié)合的碳原子不能形成雙鍵(雙鍵僅位于2位或更高的位置上，否則化合物將會(huì)不穩(wěn)定)。
被極性基團(tuán)取代的含有最多8個(gè)碳原子的鏈烯基、特別是C3-C7低級鏈烯基，優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)、特別是最多3個(gè)極性取代基所取代，所述取代基選自氨基、N-低級烷基氨基、N,N-二低級烷基氨基、羥基、羧基、脒基和胍基，特別是氨基、羥基和胍基。當(dāng)取代基是羥基、氨基、低級烷基氨基和胍基時(shí)，這些取代基不能連接在通過雙鍵與分子連接的碳原子上。如果存在不穩(wěn)定的化合物，還優(yōu)選所述取代基不是連接在碳-1原子(式1中將R與氮連接的原子)上(特別是取代基是羥基、氨基和胍基時(shí)經(jīng)常是這種情況)。
鹵素是氟、氯、溴或碘，特別是氟、氯或溴。
芳基優(yōu)選是C6至C14芳基，特別是芴基、萘基或尤其是苯基，所述基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基選自鹵素、特別是氯；羥基；取代的羥基、特別是低級鏈烷酰氧基、苯基-低級烷氧基或低級烷氧基；氨基；單取代或二取代的氨基、特別是被低級鏈烷酰基取代的氨基、苯基-低級烷基或低級烷基單取代或二取代的氨基；低級烷基；取代的低級烷基如苯基-低級烷基、鹵素-低級烷基、氰基-低級烷基、氨基甲?；?低級烷基、羧基-低級烷基、低級烷氧基羰基-低級烷基或苯基-低級烷氧基羰基-低級烷基取代的低級烷基；苯基；萘基；羧基；酯化的羧基，例如低級烷氧基羰基、苯基-低級烷氧基羰基或苯氧基羰基、脒基、氰基、硝基和磺基。特別優(yōu)選的芳基是4-氯苯基。
鹽主要是式Ⅰ化合物的可藥用鹽。
所述的鹽以例如酸加成鹽的形式由帶有堿性氮原子的式Ⅰ化合物形成，優(yōu)選與有機(jī)或無機(jī)酸形成。適宜的無機(jī)酸是，例如氫鹵酸如鹽酸；硫酸或磷酸。適宜的有機(jī)酸是，例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、氨基酸如谷氨酸、天門冬氨酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、苯乙酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基、N-乙基或N-丙基-氨基磺酸或其它的有機(jī)質(zhì)子酸，例如抗壞血酸。
在負(fù)電荷基團(tuán)如羧基的存在下，還可以與堿形成鹽，例如金屬或銨鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，或與氨或適宜的有機(jī)胺如叔單胺例如三乙胺或三(2-羥乙基)胺或雜環(huán)堿例如N-乙基-哌啶或N,N’-二甲基哌嗪形成銨鹽。
如果在同一分子中同時(shí)存在堿性基團(tuán)和酸性基團(tuán)，則式1化合物還可以形成內(nèi)鹽。
為了分離或純化的目的，還可以使用不可藥用的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。只有可藥用鹽或游離化合物(如果出現(xiàn)這種情況，以藥物制劑的形式存在)適于治療應(yīng)用，因而是優(yōu)選的。
鑒于游離形式的新化合物與其鹽形式、包括例如在純化或鑒定新化合物中用作中間體的鹽之間的密切關(guān)系，如果合適的話，本文有關(guān)游離化合物的任何內(nèi)容均應(yīng)理解為也同樣涉及相應(yīng)的鹽。
式Ⅰ化合物具有有益的藥理學(xué)特性。具體地講，它們對原生動(dòng)物門例如瘧原蟲以及吸蟲如血吸蟲非常有效。
它們抗瘧原蟲、特別是惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)的效力可以根據(jù)已知的方法、例如根據(jù)實(shí)施例6所述的方法進(jìn)行確定。
式Ⅰ化合物顯示出如下數(shù)量級的抑制常數(shù)-EC50(相對于未給活性物質(zhì)的對照顯示出99％最大抑制效力的濃度)1至200，優(yōu)選1至20nmol/l。-EC99(相對于未給活性物質(zhì)的對照顯示出半數(shù)最大抑制效力的濃度)10至1000，優(yōu)選10至110nmol/l。
該惡性瘧原蟲的體外模型對惡性瘧疾(falciparum malaria)的臨床效力具有很高的預(yù)測價(jià)值。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物或其鹽與一種或多種其它的藥物活性物質(zhì)、特別是與一種或多種顯示抗原生動(dòng)物活性的其它化合物的聯(lián)合形式，例如與奎寧；喹啉甲醇(例如甲氟喹=Lariam)；菲甲醇，例如鹵泛群；4-氨基喹啉，例如氯喹或阿莫地喹；8-氨基喹啉，例如帕馬喹或伯氨喹；吖啶，例如奎納克林；嘧啶，例如二氫蝶酸或二氫葉酸；乙胺嘧啶衍生物，例如乙胺嘧啶或甲氧芐啶；磺胺，例如磺胺多辛(=周效磺胺(Fanasil))；雙胍，例如氯胍；二氫三嗪，例如環(huán)氯胍；砜，例如氨苯砜(DDS)；本芴醇或其類似物或蒿素或蒿素衍生物、特別是蒿甲醚(=[3R-(3α,5αβ,6β,8αβ,9α,10α,12β,-12αR)]-十氫-10-甲氧基-3,6,9-三甲基-3,12-環(huán)氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二氧雜)的聯(lián)合形式；或者當(dāng)存在至少一個(gè)成鹽基團(tuán)時(shí)，與其鹽的聯(lián)合形式。
本發(fā)明還涉及如下產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有(各部分的成套產(chǎn)品(kit ofparts)(a)式Ⅰ的活性物質(zhì)或其鹽，和(b)作為其它活性成分的一種或多種其它活性物質(zhì)(或其鹽，條件是存在至少一個(gè)成鹽基團(tuán))，特別是一種或多種具有抗原生動(dòng)物活性的化合物，例如奎寧；喹啉甲醇(例如甲氟喹=Lariam)；菲甲醇，例如鹵泛群；4-氨基喹啉，例如氯喹或阿莫地喹；8-氨基喹啉，例如帕馬喹或伯氨喹；吖啶，例如奎納克林；嘧啶，例如二氫蝶酸或二氫葉酸；乙胺嘧啶衍生物，例如乙胺嘧啶或甲氧芐啶；磺胺，例如磺胺多辛(=周效磺胺)；雙胍，例如氯胍；二氫三嗪，例如環(huán)氯胍；砜，例如氨苯砜(DDS)；本芴醇或其類似物或者特別是蒿素或蒿素衍生物、例如特別是蒿甲醚(=[3R-(3α,5αβ,6β,8αβ,9α,10α,12β,-12αR)]-十氫-10-甲氧基-3,6,9-三甲基-3,12-環(huán)氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二氧雜)；或它們的鹽，條件是存在至少一個(gè)成鹽基團(tuán)；在每種情況下，該產(chǎn)品均可不含有或含有一種或多種可藥用載體材料，并且作為聯(lián)用產(chǎn)品用于同時(shí)或在不同的時(shí)間向溫血?jiǎng)游?、特別是人給藥，特別是用于以時(shí)間交錯(cuò)的方案給藥以使對所述疾病的治療效力通過作為(a)和(b)給藥的成分比單獨(dú)成分的效力相互增強(qiáng)。單獨(dú)活性物質(zhì)的制劑或固定的聯(lián)合形式對應(yīng)于“藥物制劑”(“phramaceutical formulations”)中所描述的那些。
對于下述優(yōu)選的式Ⅰ化合物，可以合理地使用以上一般定義中所述的取代基的定義來例如用更具體的定義或優(yōu)選的定義代替更概括的定義；在各種情況下，優(yōu)選以上優(yōu)選的或舉例的定義。
優(yōu)選其中R是未取代的或單取代、二取代或三取代的C1-C8烷基，所述取代基選自氨基、羥基和胍基并且不是連接在烷基的1位，X是鹵代苯基、特別是4-氯苯基的式Ⅰ化合物或鹽。
更優(yōu)選其中R是C1-C8烷基，特別是甲基、正丁基、仲丁基、正戊基或正辛基，X是4-氯苯基的式Ⅰ化合物或其鹽。
特別優(yōu)選其中R是戊基或丁基、特別是正丁基、仲丁基或正戊基，X是4-氯苯基的式Ⅰ化合物或其鹽。
最優(yōu)選其中R是正丁基并且X是4-氯苯基的式Ⅰ化合物或其鹽。
本發(fā)明尤其涉及實(shí)施例中所述的化合物和方法，以及藥物組合物及其制備方法。
本發(fā)明尤其涉及式Ⅰ化合物、特別是基本上純凈的以上所定義的優(yōu)選的式Ⅰ化合物。制備方法式Ⅰ化合物或其鹽可以按照本身已知的方法制備，但該方法至少由于式Ⅰ化合物的新穎性而是新的，特別是通過如下方法制備a)將式Ⅱ化合物 其中R如式Ⅰ化合物中所定義，與式Ⅲ的醛縮合， 其中X如式Ⅰ化合物中所定義，或者b)向式Ⅳ的環(huán)氧乙烷中 其中X如式Ⅰ化合物中所定義，加入式Ⅴ的胺R-NH2(Ⅴ)其中R如式Ⅰ化合物中所定義，其中，在方法a)的式Ⅱ離析物(educts)或方法b)的式Ⅳ和/或Ⅴ離析物中所存在的不希望其參加反應(yīng)的游離功能基均可根據(jù)需要以保護(hù)的形式存在，以及除去所存在的保護(hù)基；并且，如果需要的話，將按照a)或b)描述的方法制成的式Ⅰ的游離化合物進(jìn)行反應(yīng)以形成它的鹽，或?qū)⑿纬傻氖舰窕衔锏柠}進(jìn)行反應(yīng)以形成游離的式Ⅰ化合物或另一種式Ⅰ化合物的鹽，或者將以異構(gòu)體混合物形式存在的式Ⅰ化合物分離成其異構(gòu)體。優(yōu)選的方法步驟的詳細(xì)描述方法a)反應(yīng)優(yōu)選在堿、例如堿性金屬氫氧化物如堿金屬氫氧化物、優(yōu)選氫氧化鈉的存在下進(jìn)行，特別是在0℃至反應(yīng)混合物回流溫度的溫度下、尤其是約20至40℃下、在適宜的溶劑如無水的醇如乙醇中進(jìn)行。方法b)反應(yīng)優(yōu)選在適宜的溶劑例如醇如乙醇或優(yōu)選的2-丙醇中進(jìn)行，尤其是在升高的溫度下，例如25℃至反應(yīng)混合物回流溫度、特別是在回流的溫度下進(jìn)行。保護(hù)基如果式Ⅱ化合物或式Ⅳ和/或Ⅴ化合物中的一個(gè)或多個(gè)其它的功能基如羧基、羥基、氨基或巰基由于不希望其參加反應(yīng)而必需以保護(hù)的形式存在，則引入一個(gè)或多個(gè)合成中常用的保護(hù)基。保護(hù)基可以在前體中就已經(jīng)存在并且應(yīng)保護(hù)有關(guān)的功能基以防止其發(fā)生不希望的副反應(yīng)如?；⒚鸦?、酯化、氧化、溶劑解以及類似反應(yīng)。這些保護(hù)基可以在前體階段就已經(jīng)存在并且用來保護(hù)有關(guān)的功能基以防止其發(fā)生不希望的副反應(yīng)如酰化、醚化、酯化、氧化、溶劑解等。保護(hù)基的特點(diǎn)是，它們很容易除去，即，不會(huì)引起不利的副反應(yīng)，它們通常通過溶劑解、還原、光解或通過酶的作用、例如在與生理學(xué)條件相似的條件下除去，并且它們不存在于最終的產(chǎn)物中。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，或者很容易確定哪些保護(hù)基適用于本文所述的反應(yīng)。
用所述保護(hù)基對功能基進(jìn)行保護(hù)、保護(hù)基本身及其裂解反應(yīng)記載于常規(guī)的參考著作中，例如J.F.W.McOmie，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”，Plenum出版社，London和New York 1973；T.W.Greene，“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，Wiley,New York 1981；“肽”，第3卷(編者E.Gross和J.Meienhofer)，學(xué)術(shù)出版社(Academic Press)，London和New York 1981；“有機(jī)化學(xué)方法”，Houben Weyl，第4版，15/1卷，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“氨基酸、肽、蛋白質(zhì)”，Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach，和Basel 1982；Jochen Lehmann，“糖化學(xué)單糖及衍生物”，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。
不是所需式Ⅰ最終產(chǎn)物的組成部分的保護(hù)基、通常是羧基、氨基和/或羥基保護(hù)基，以本身已知的方式除去，例如通過溶劑解、特別是水解、醇解或酸解，或通過還原、特別是通過氫解或其它還原方法，以及光解，這些方法可以分步或同時(shí)使用；也可以使用酶催化的方法。保護(hù)基的脫除記載于例如以上在“保護(hù)基”部分中所述的參考文獻(xiàn)中。其它方法立體異構(gòu)體混合物，例如非對映體混合物，可以通過本身已知的方式采用適宜的分離方法分離成相應(yīng)的異構(gòu)體。例如，可將非對映體混合物通過分級結(jié)晶、色譜法和/或溶劑分布(solvent distribution)拆分成其單個(gè)的非對映體。該分離可以在原料化合物的階段進(jìn)行，或在式Ⅰ化合物的階段進(jìn)行。對映體可以通過例如與對映體純的手性酸形成非對映體的鹽進(jìn)行分離，或通過色譜法例如HPLC用帶有手性配體的色譜底物來分離。
帶有一個(gè)成鹽基團(tuán)的式Ⅰ化合物的鹽可以通過本身已知的方式來制備。因此，式Ⅰ化合物的酸加成鹽可以通過例如用酸或適宜的陰離子交換劑處理來制備。
可將鹽以常規(guī)的方式反應(yīng)以生成游離的化合物，例如，用適宜的堿性試劑，例如堿金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物例如碳酸鉀或氫氧化鈉處理，或者，可以通過在陰離子不同于原始的酸加成鹽的酸的存在下在適宜的溶劑中結(jié)晶而轉(zhuǎn)變成其它的鹽。一般反應(yīng)條件本文所描述的所有反應(yīng)步驟均可以在已知的反應(yīng)條件下、優(yōu)選在特別描述的條件下進(jìn)行，反應(yīng)可以在、或者通常在有溶劑或稀釋劑、優(yōu)選對所用反應(yīng)物呈惰性并且能夠溶解所述反應(yīng)物的溶劑的存在下進(jìn)行，可以存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑，并且根據(jù)反應(yīng)和/或反應(yīng)物的類型，在降低、正?；蛏叩臏囟认?、例如-100℃至約190℃，優(yōu)選約-80℃至約150℃，例如-80℃至-60℃、室溫、-20℃至40℃或所用溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行，以及在常壓下或密封的容器中，如需要，在加壓下和/或在惰性氣氛例如氬氣或氮?dú)夥障逻M(jìn)行。
如果原料化合物和中間體含有成鹽基團(tuán)，則還可以使用它們的鹽。鹽還可以在所述化合物的反應(yīng)過程中存在，只要該反應(yīng)不會(huì)因此受到影響即可。
在所有反應(yīng)階段，所出現(xiàn)的異構(gòu)體混合物均可以被分離成其單個(gè)的異構(gòu)體，例如非對映體或?qū)τ丑w，或分離成異構(gòu)體的任何混合物，例如外消旋體或非對映體混合物，參見“其它方法步驟”下的描述。
適于所述反應(yīng)的溶劑可以選自，例如水；酯，例如低級鏈烷酸低級烷基酯，例如乙酸乙酯；環(huán)醚，例如四氫呋喃；醇，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；酰胺，例如二甲基甲酰胺；堿，例如雜環(huán)氮堿，例如吡啶，或這些溶劑的混合物，例如含水溶液，除非在方法的描述中另有說明。所述溶劑混合物還可用于進(jìn)行處理，例如用于色譜或分布。
本發(fā)明還涉及如下形式的方法，在這些方法中，由在任何階段可得到的化合物作為中間體開始并進(jìn)行缺少的步驟，或者在任何階段中斷該方法，或者在反應(yīng)條件下形成原料，或者以活性衍生物或鹽的形式使用所述原料，或者制備按照本發(fā)明方法可得到的化合物并就地處理所述化合物。在優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，優(yōu)選、特別優(yōu)選、主要優(yōu)選和/或優(yōu)選上述所有的，由那些產(chǎn)生上述化合物的原料開始。
式Ⅰ化合物、包括其鹽，也可以以水合物的形式得到，或者其結(jié)晶可以包含例如用于使其結(jié)晶的溶劑(以溶劑化物的形式存在)。
在優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，按照實(shí)施例中所定義的過程和方法步驟制備式Ⅰ化合物。式Ⅰ化合物的藥物組合物及其制備和應(yīng)用本發(fā)明還涉及藥物組合物，該組合物含有式Ⅰ化合物作為活性物質(zhì)，并且可用于特別是治療和預(yù)防本發(fā)明背景部分所定義的疾病，例如原生動(dòng)物感染或吸蟲感染，主要是瘧疾，特別是熱帶瘧(Malariatropica)。對于溫血?jiǎng)游?、特別是人來說，特別優(yōu)選的是經(jīng)腸道給藥的組合物，例如經(jīng)鼻、頰(buccal)、直腸或者特別是經(jīng)口服給藥的組合物，以及經(jīng)非腸道給藥的組合物，例如經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥組合物。該組合物僅含有活性成分，或者優(yōu)選的是，該組合物含有與一種或多種可藥用載體結(jié)合的活性成分?；钚猿煞值膭┝咳Q于所治療的疾病和物種、其年齡、體重和個(gè)體狀態(tài)、個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和給藥方式。
本發(fā)明還涉及在人或動(dòng)物體的預(yù)防或者特別是治療方法中所用的藥物組合物，其制備方法(特別是用于治療瘧疾的組合物的形式)以及預(yù)防或治療上述(特別是前一段所述)疾病、主要是瘧疾、特別是熱帶瘧的方法。本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物在制備藥物制劑中的方法和應(yīng)用，所述藥物制劑含有式Ⅰ化合物作為活性成分。
優(yōu)選的藥物組合物適用于對患有原生動(dòng)物或吸蟲感染疾病、特別是瘧疾、例如熱帶瘧的溫血?jiǎng)游铩⑻貏e是人給藥，該藥物組合物含有預(yù)防或治療該疾病有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽(如果存在成鹽基團(tuán)的話)以及至少一種可藥用載體。
該藥物組合物含有約1％至約95％活性成分，在優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，單次劑量給藥形式含有約10％至約90％活性成分，并且在優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，非單次劑量給藥形式含有約5％至約20％活性成分。單位劑型是例如包衣或未包衣的片劑、安瓿、小瓶、栓劑或膠囊。其他劑型是例如油膏、乳膏、糊劑、泡沫(foams)、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧劑、分散液等。其實(shí)例是含有約0.05g至約1.0g活性成分的膠囊。
按照本身已知的方法，例如通過常規(guī)的混合、造粒、包衣、溶解或凍干方法，制備本發(fā)明藥物組合物。
優(yōu)選使用活性成分的溶液，還有懸浮液或分散液，特別是等滲水溶液、分散液或懸浮液，當(dāng)它們?yōu)楹谢钚猿煞直旧砗洼d體的凍干組合物時(shí)，可以在使用前進(jìn)行配制。該藥物組合物可以是滅菌的和/或可以含有賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、加溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，并且按照本身已知的方法制備，例如通過常規(guī)溶解和凍干方法制備。所述溶液或懸浮液可以含有增粘劑，通常為羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠，或者還含有加溶劑，例如Tween 80[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一油酸酯；ICI Americas,Inc的商標(biāo)，USA]。
在油中的懸浮液含有作為油成分的通常用于注射的植物油、合成或半合成油。特別適用于該目的的是含有作為酸成分的長鏈脂肪酸的液體脂肪酸酯，所述長鏈脂肪酸具有8-22、特別是12-22個(gè)碳原子，例如月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸或相應(yīng)的不飽和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亞油酸，根據(jù)需要加入抗氧化劑，例如維生素E、β-胡蘿卜素或3,5-二叔丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇成分具有最多6個(gè)碳原子，并且是一元醇或多元醇，例如一元醇、二元醇或三元醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其異構(gòu)體，尤其是乙二醇和甘油。因此，以下是合適的脂肪酸酯的實(shí)例油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、由杏仁油醇解制備并且由甘油酯和聚乙二醇酯組成的不飽和聚乙二醇化的甘油酯；由TCM醇解制被并且由甘油酯和聚乙二醇酯組成的飽和聚乙二醇化的甘油酯和/或長鏈C8至C12飽和脂肪酸甘油三酯，特別是植物油，例如棉子油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、大豆油以及尤其特別是是花生油。
通常在無菌條件下制備可注射制劑，如填充到例如安瓿或小瓶中，并密封容器。
例如，通過將活性成分與一種或多種固體載體混合，根據(jù)需要研磨所得混合物，并加工該混合物或顆粒，根據(jù)需要制成片劑或片芯，根據(jù)需要包埋于其他賦形劑中，可以得到口服藥物組合物。
合適的載體特別是填充劑，例如糖如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇，纖維素制劑特別是微晶纖維素，和/或磷酸鈣類例如磷酸鈣或磷酸氫鈣，還有結(jié)合劑例如淀粉(如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉或土豆淀粉)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或根據(jù)需要，還有崩解劑例如上述淀粉、以及羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其鹽如藻酸鈉。其他的賦形劑特別是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、和/或聚乙二醇或其衍生物。
如果需要腸溶，可以使用下列物質(zhì)將片芯包合適的衣，例如糖溶液，其中可以含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，或者在合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或者，為了制備腸衣，使用合適的纖維素制劑溶液，例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。可以向片或片包衣中加入顏料或色素，例如用于區(qū)分或表示不同劑量的活性成分。
口服藥物組合物還包括由明膠組成的硬膠囊，以及由明膠和增塑劑例如甘油或山梨醇組成的軟的、密封膠囊。硬膠囊可以含有例如與填充劑如玉米淀粉、粘合劑和/或助流劑如滑石或硬脂酸鎂以及根據(jù)需要穩(wěn)定劑混合的顆粒形式的活性成分。在軟膠囊中，優(yōu)選將活性成分溶解或懸浮在合適的液體賦形劑中，所述賦形劑是例如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，其中還可以加入穩(wěn)定劑和例如聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯型表面活性劑。
其他口服劑型是例如以常規(guī)方法制備的糖漿，該糖漿含有例如懸浮液形式的活性成分，其濃度為約5％至20％、優(yōu)選約10％，或者是當(dāng)以5或10毫升的量給藥時(shí)提供合適的單次劑量的類似濃度。同樣適合的是例如粉末或者例如在奶中振搖制備的液體濃縮物。還可以將該濃縮物以單次劑量的用量包裝。
合適的直腸給藥藥物組合物是例如含有活性成分和栓劑基質(zhì)的組合物的栓劑。合適的栓劑基質(zhì)是例如天然的或合成的甘油三酯、石蠟烴、聚乙二醇或高級烷醇。
適合于經(jīng)非腸道給藥的水溶液尤其是那些水溶形式的活性成分例如水溶性鹽的形式，或者是含有增粘物質(zhì)如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖以及如果需要含有穩(wěn)定劑的注射水懸浮液。根據(jù)需要，該活性成分還可以與賦形劑一起為凍干物的形式，并且可以在經(jīng)非腸道給藥前通過加入合適的溶劑配制成溶液。
例如用于經(jīng)非腸道給藥的溶液還可以以輸注液的形式使用。
優(yōu)選的防腐劑是例如抗氧化劑如抗壞血酸或殺微生物劑如山梨酸或苯甲酸。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防性治療上述疾病、特別是瘧疾、尤其特別是熱帶瘧的方法?？梢詫⑹舰窕衔锉旧砘蚱渌幬锝M合物以預(yù)防性或治療性、優(yōu)選以對所述疾病有效的量對需要此治療的溫血?jiǎng)游?、例如人給藥，該化合物特別適于以藥物組合物形式給藥。對于體重約70公斤的患者，本發(fā)明化合物的每日給藥劑量是約0.01g至約5g、優(yōu)選約0.05g至約2g，優(yōu)選分成3-5個(gè)、特別是4個(gè)單獨(dú)的劑量。
本發(fā)明尤其是還涉及式Ⅰ化合物或其可藥用鹽、特別是優(yōu)選的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽本身或與至少一種可藥用載體的藥物制劑在治療或預(yù)防性治療一種或多種上述疾病、特別是瘧疾、尤其特別是熱帶瘧中的應(yīng)用。
在任何情況下使用的優(yōu)選的劑量、組合物和藥物制劑(藥品)的制備均如上所述。
式Ⅰ化合物或其鹽(=組分(a))可以配制或用于所述的藥物組合物、藥物組合物的制備方法、單獨(dú)應(yīng)用或與一種或多種其他活性成分(組分(b))、特別是發(fā)明背景中提及的那些聯(lián)合應(yīng)用的方法和/或用途中，組分(a)和(b)或者以固定組合物、或以含有(多部分藥盒)(a)式Ⅰ的活性成分或其鹽和(b)如上定義的一種或多種其他活性成分的分離的產(chǎn)品的組合物配制，與分別施用各組分所產(chǎn)生的效果相比，特別是按照交錯(cuò)的時(shí)間方案以(a)和(b)施用各組分給藥所產(chǎn)生的治療效果互相加強(qiáng)。原料新的原料和/或中間體及其制備方法也是本發(fā)明的目的。在優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，使用該原料，并且所選擇的反應(yīng)條件使得能夠得到優(yōu)選的化合物。
本發(fā)明的目的尤其是式Ⅱ的原料，其中R具有式Ⅰ化合物中給出的含義。在優(yōu)選的式Ⅱ化合物中，R如上述優(yōu)選的式Ⅰ化合物所定義。其中R是丁基、特別是正丁基的式Ⅱ化合物是特別優(yōu)選的。
按照與方法b)所述條件類似的方式，通過式Ⅵ的環(huán)氧乙烷代替其中所述的式Ⅳ環(huán)氧乙烷與其中所定義的式Ⅴ的胺反應(yīng)，可以制備式Ⅱ的原料 如上文所述，當(dāng)用式Ⅵ化合物代替式Ⅱ化合物時(shí)，按照與方法a)所述條件類似的方式，通過上文所述的式Ⅵ的環(huán)氧乙烷與式Ⅲ的醛反應(yīng)，可以制備式Ⅳ化合物。
式Ⅵ化合物是已知的或者可按照本身已知的方法制備(參見例如，CN 1044535 A(1990年5月30日公開)或Atkinson等，《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)11,1223(1968)和Atkinson等，《藥物化學(xué)雜志》17,1009(1974))。
式Ⅴ的胺和式Ⅲ的醛是已知的、可以按本身已知的方法制備、或者可以購買到。
按照類似的方法制備下列原料(見表1)B)2-正丁氨基-1-(2.7-二氯-9H-芴-4-基)乙醇(4b)(用正丁胺代替甲胺作為原料(educt))1H-NMR(200Mhz,CDCl3):0.9(t,3H,CH3-CCC-N)；1.2-1.6(m,4H,CH2-CH2-C-N)；2.6-2.8(m,3H,CH-N-CH2)；3.1(dd,12Hz,3Hz,1H,CH-N)；3.9(s,2H,C-9-H)；5.4(dd,1H,4Hz,8Hz,CH-O)；7.3-7.8(m,5H)。C)2-正己氨基-1-(2,7-二氯-9H-芴-4-基)乙醇(4d)(用正己胺代替甲胺作為原料)1H-NMR(300Mhz,CDCl3):0.8(t,3H,N-C-C-C-C-C-CH3)；1.1-1.3(m,6H,N-C-C-CH2CH2CH2-C)；(1.4,m,2H,N-C-CH2-)；2.5-2.7(m,3H,CH-N-CH2)；2.95(dd,1H,CH-N)；3.75(s,2H,C-9-H)；5.35(dd,1H,O-CH-)；7.25(d具有長范圍的偶合，8Hz,1H,C-6-H)；7.32,7.43(具有長范圍偶合的兩個(gè)單峰，1H,1H,C-1-H,C-3-H)；7.56(具有長范圍偶合的單峰，1H,C-8-H)；7.58(d,8Hz,C-5-H)。D)2-正辛氨基-1-(2,7-二氯-9H-芴-4-基)乙醇(4e)(用辛胺代替甲胺作為原料)1H-NMR(300Mhz,CDCl3):0.8ppm(t,3H,CH3)；1.1-1.3(m,10H,NCC(CH2)5-C)；1.4(m,2H,N-C-CH2-)；2.5-2.7(m,3H,CH-N-CH2)；3.0(dd,1H,CH-N)；3.8(s,2H,C-9-H)；5.35(dd,1H,O-CH-)；7.25(具有長范圍偶合的雙峰，8Hz,1H,C-6-H)；7.58(具有長范圍偶合的單峰，1H,C-8-H)；7.60(d,8Hz,C-5-H)。E)2-[2-(2-羥基)乙氧基]乙氨基-1-(2,7-二氯-9H-芴-4-基)乙醇(4f)(用2-(2-氨基乙氧基)乙醇(Fluka,Buchs，瑞士)代替甲胺作為原料)1H-NMR(300MHz,CDCl3):2.0ppm(寬峰，1H,OH)；2.7-3.0(m,4H,CH2NCH2)；3.6(m,4H,C-CH2OCH2-C)；3.75(m,2H,CH2-OH)；3.85(s,2H,C-9-H)；5.5(dd,1H,O-CH)；7.3(dm,1H,C-6-H)；7.4和7.5(兩個(gè)單峰，各為1H,C-1,3-H)；7.65(分裂的單峰，1H,C-8-H)；7.7(d,1H,C-5-H)。表1原料 實(shí)施例(終產(chǎn)物)(見表2)實(shí)施例1:2-甲氨基-1-[2,7-二氯-9-(4-氯亞芐基)-9H-芴-4-基]乙醇(5a)按照與實(shí)施例2類似的方法，用4a代替4b進(jìn)行制備。1H-NMR(300MHz,CDCl3):2.3ppm(寬單峰，3H,N-CH3)；1.3-2.0(寬單峰，2H,NH,OH)；2.45-2.6(m,1H,CH-N)；2.7-2.85(m,1H,CH-N),5.2(br.d,1H,CH-O)；7.0-7,6(m,10H)。實(shí)施例2:“N-去丁基本芴醇”=2-正丁氨基-1-[2,7-二氯-9-(4-氯亞芐基)-9H-芴-4-基]乙醇(5b)將6.47g 4b在123ml無水乙醇中的懸浮液用4.28g 4-氯苯甲醛和0.78g氫氧化鈉處理。在30℃攪拌該懸浮液30小時(shí)。將混合物過濾，濾餅用乙醇洗滌，并真空干燥，得到N-去丁基本芴醇，為異構(gòu)體(E,Z)的混合物。1H-NMR(200Mhz,C6D6):0.8ppm(m,3H,CH3)；1.2(m,4H,N-C-CH2CH2-C)；2.2-2.4(m,2H,O-C-C-N-CH2)；2.4-2.6(m)和2.75(dd)je 1H(O-C-CH2-N)；5.4(dd,9Hz,2.7Hz,1H,CH-O)；7.0-8.1(m,10H)。實(shí)施例3:2-正辛基氨基-1-[2,7-二氯-9-(4-氯亞芐基)-9H-芴-4-基]乙醇(5e)按照與實(shí)施例2類似的方法，由4e替代4b開始進(jìn)行制備；經(jīng)硅膠純化(洗脫劑甲苯/乙醇19∶1,v/v)后，得到標(biāo)題化合物，為油狀物，放置后結(jié)晶1H-NMR(300MHz,CDCl3):0.8ppm(t,3H,CH3)；1.2(sbr.,10H,N-CC-(CH2)5-C)；1.4(m,2H,N-C-CH2-)；1.6-2.3(br.,2H,NH,OH)；2.5-2.7(m,3H,CH-N-CH2)；2.95(dd,1H,CH-N)；5.3(m,1H,O-CH)；7.2-7.7(m,10H，芳環(huán)和烯屬CH)。實(shí)施例4:2-[2-(2-羥基)乙氧基]乙氨基-1-[2,7-二氯-9-(4-氯亞芐基)-9H-芴-4-基]乙醇(5f)按照與實(shí)施例2類似的方法，由4f替代4b開始進(jìn)行制備；(經(jīng)硅膠柱色譜純化后，洗脫劑甲苯/乙醇9∶1,v/v)得到標(biāo)題化合物1H-NMR(300Mhz,CDCl3):1.5-2.2ppm(br.,3H,OH,NH)；2.5-3.0(m,4H,CH2-N-CH2)；3.5(m,4H,CH2-O-CH2)；3.7(m,2H,CH3-OH)；5.4(d,br.,1H,Ar-CH-O)；7.3-7.8(m,10H，芳環(huán)和烯屬CH)。實(shí)施例5:2-正戊基氨基-1-[2,7-二氯-9-(4-氯亞芐基)-9H-芴-4-基]乙醇(5c)將0.76g 2,7-二氯-9-(4-氯亞芐基)-9H-芴-4-環(huán)氧乙烷、0.77g正戊胺和7g 2-丙醇的混合物回流26小時(shí)。使該混合物冷卻并在室溫再攪拌兩天。濾出產(chǎn)物，用2-丙醇洗滌并真空干燥1H-NMR(300MHz,CDCl3):0.8ppm(t,3H,CH3)；1.2(m,4H,O-C-C-CH2CH2-C)；1.4(m,2H,O-C-CH2-CCC)；1.6-2.4(br.,2H,NH,OH)；2.5-2.7(m,3H,CH-N-CH2)；3.0(dd,1H,CH-N)；5.3(dd,1H,O-CH)；7.2-7.7(m,10H，芳香和烯屬CH)。如下制備原料5a)2,7-二氯-9-(4-氯亞芐基)-9H-芴-4-環(huán)氧乙烷2將20g 2,7-二氯-9H-芴-4-環(huán)氧乙烷、17.7g 4-氯苯甲醛、500ml乙醇和27.5g氫氧化鈉的混合物在25℃攪拌18小時(shí)(最初在冷卻下進(jìn)行)。濾出所得黃色固體物質(zhì)，用水洗滌，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):2.8和3.4(td,t，各為1H，環(huán)氧乙烷-CH2O-)；4.4(br.s,1H,Ar-CH(-C)-O)；7.3-7.8(m,10H，芳環(huán)和烯屬CH，包括在7.5ppm的C6H4-Cl的br.s)。表2實(shí)施例 實(shí)施例6本芴醇(2-(二-正丁基氨基)-1-[2,7-二氯-9-(4-氯亞芐基)-9H-芴-4-基]乙醇和2-烷基氨基-1-[2,7-二氯-9-(4-氯亞芐基)-9H-芴-4-基]乙醇體外抗惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)功效的比較該研究在Mae Sot(泰國西北部鄰近Myanmar的一個(gè)省)進(jìn)行。從臨床上具有瘧疾表現(xiàn)并入住VBC Unit Malaria Clinic(Mae Sot)進(jìn)行診斷和治療的患者體內(nèi)分離惡性瘧原蟲用于研究。用刺破手指取得的血樣進(jìn)行效能試驗(yàn)(按照用于研究抑制裂殖體成熟(schizontmatruation)的WHO標(biāo)準(zhǔn)微量試驗(yàn)法(Standard Microtest Method)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，參見Wernsdorfer,W.H.，和Payne,D.(1988)，藥物敏感性試驗(yàn)。In:Wernsdorfer,W.H.，和McGregor,I.A.(編者)，瘧疾瘧疾學(xué)的原理與實(shí)踐；Churchill Livingstone,Edinburgh)。該試驗(yàn)用在血液基質(zhì)混合物(BMM)中的濃度為3-3000nmol/l本芴醇和2-烷基氨基-1-[2,7-二氯-9-(4-氯亞芐基)-9H-芴-4-基]乙醇平行進(jìn)行，除了預(yù)定劑量的微滴板之外，該試驗(yàn)使用由WHO西太平洋地區(qū)辦公室(WHO Regional Office for the WesternPacific,Manila)提供的WHO標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)試劑盒(Standard Test Kit)的材料，微滴板實(shí)驗(yàn)材料是由奧地利維也納特種預(yù)防與熱帶藥物研究所(Institute of Specific Prophylaxis and Tropical Medicine,維也納大學(xué)，奧地利)實(shí)驗(yàn)室制備的。
在孵育之前測定血內(nèi)瘧原蟲(parasitaemia)的方法采用WHO標(biāo)準(zhǔn)方法(Standard Method)(WHO(1991)，基本的瘧疾顯微鏡檢查(Basic malaria microscopy)。Part I；WHO,Geneva)。如Wernsdorfer和Payne(1988)所述(參見上文)，測定裂殖體效價(jià)。
按照對數(shù)-濃度/應(yīng)答機(jī)率單位分析法(Litchfield & Wilcoxon(1949)，《實(shí)驗(yàn)藥物學(xué)雜志》(J.Exp.Pharmacol.)89,99-113)對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。該方法是以最小二乘法為基礎(chǔ)的，并且是劑效研究分析中最普遍接受的方法。使用適用于該方法的計(jì)算機(jī)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理(Wernsdorfer & Wernsdorfer,Mitteilungen derOsterreichischen Gesellschaft für Tropenmedizin undParasitologie 17,221-228)。結(jié)果實(shí)施例6.1本芴醇與N-去丁基本芴醇(5b,2-(正丁基氨基)-1-[2,7-二氯-9-(4-氯亞芐基)-9H-芴-4-基]乙醇)功效的比較在大于300nmol/l的本芴醇濃度下，所研究的58位惡性瘧原蟲隔離者中沒有一位顯示裂殖體成熟，并且在300nmol/l的本芴醇濃度下絕大多數(shù)隔離者(97％)被完全抑制。在300nmol/l的N-去丁基本芴醇濃度下，沒有一位隔離者顯示裂殖體成熟，并且甚至在100nmol/l的N-去丁基本芴醇濃度下大多數(shù)隔離者被完全抑制。
本芴醇的響應(yīng)參數(shù)示于表3中，N-去丁基本芴醇的響應(yīng)參數(shù)示于表4中。不同一性的x2顯示所觀察到的數(shù)據(jù)與回歸直線的一致性是可接受的。由置信水平(95％)較窄可以看出這一點(diǎn)是明顯的。
隔離者對本芴醇或N-去丁基本芴醇的敏感性有很大的不同，例如本芴醇的EC50值(相對于未給活性物質(zhì)的對照產(chǎn)生50％抑制作用的劑量)為24.44nmol/l，而N-去丁基本芴醇的EC50值為4.36nmol/l。同樣地，作為臨床功效最重要指標(biāo)的EC99值(相對于未給活性物質(zhì)的對照產(chǎn)生99％抑制作用)，在非免疫人群中，本芴醇的值(371.59nmol/l)比N-去丁基本芴醇(45.72nmol/l)的值高大約8倍。
根據(jù)Litchfield & Wilcoxon的方法進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)比較表明回歸直線在實(shí)驗(yàn)誤差限度內(nèi)平行蔓延，因?yàn)樾甭时?slope ratio)(SR=1.1718)小于斜率比因數(shù)(factor of the solpe ratio)(fSR=1.3063)。由于“功率比(power ratio)”(PR=5.6083)也大于功率比因數(shù)(factor of the power ratio)(fPR=1.4849)，因此本芴醇與N-去丁基本芴醇之間的功效具有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
對58對EC50值進(jìn)行相關(guān)性試驗(yàn)。相關(guān)系數(shù)為0.7308，該結(jié)果是非常顯著的(p＜0.000003)。對58對EC90值進(jìn)行相關(guān)性試驗(yàn)，結(jié)果亦如此(相關(guān)系數(shù)為0.6768,p＜0.00001)。表3本芴醇對惡性瘧原蟲的體外濃度依賴性抑制作用
n=58；a=2.2678；b=0.8548；r=0.9739；x2=5.6500S=3.2009；A=1.2922；K=6；N’=116；R=333.3333333fS=1.2193；fEC50=1.3488；fEC99=1.7399EC50平均值=24.4427(95％置信水平下限18.1217；上限32.9685)EC99平均值=371.5908(95％置信水平下限213.5703；上限646.5307)y=0.0997+1.8487；R2=0.534表4:N-去丁基本芴醇(5b)對惡性瘧原蟲的體外濃度依賴性抑制作用
n=58；a=3.5431；b=0.9897；r=0.9941；x2=0.6368S=2.7315；A=1.2727；K=5；N’=116；R=100fS=1.1962；fEC50=1.2949；fEC99=1.6388EC50平均值=4.3583(95％置信水平下限3.3658；上限5.6436)EC99平均值=45.7213(95％置信水平下限27.8989；上限74.9291)y=0.0806x+5.3769；R2=0.4581
隔離的患者11、39和47對甲氟喹顯示很高的耐藥性，導(dǎo)致數(shù)據(jù)不可接受的高度不同一性(在11.1的最大允許值，x2=16.153)。在對甲氟喹的敏感性與對本芴醇的敏感性之間具有正相關(guān)性。這些隔離者對本芴醇和試驗(yàn)化合物的響應(yīng)也是較弱的，對試驗(yàn)化合物的該影響程度小于對本芴醇的影響。對所有隔離者的對特定對活性物質(zhì)響應(yīng)的EC50和EC90值的相關(guān)性進(jìn)行計(jì)算。在該試驗(yàn)中，實(shí)施例6.2和6.3化合物顯示比本芴醇更有效。表5本芴醇對惡性瘧原蟲的體外濃度依賴性抑制作用(34位隔離者試驗(yàn)，實(shí)施例6.2和6.3)
n=34；a=2.3498；b=0.7956；r=0.9814；x2=3.6652S=3.4906；A=1.2825；K=7；N’=68；R=1000fS=1.2952；fEC50=1.5218；fEC99=2.0934EC50平均值=27.9715(95％置信水平下限13.3802；上限42.5678)EC99平均值=520.7651(95％置信水平下限248.7678；上限1090.1581)實(shí)施例6.2本芴醇與2-甲氨基-1-[2,7-二氯-9-(4-氯亞芐基)-9H-芴-4-基]乙醇(5a)的功效對比對本芴醇的響應(yīng)參數(shù)定義在表5中(如上)，并且對化合物5a的響應(yīng)參數(shù)定義在表6中。不同一性的x2顯示所觀察到的數(shù)據(jù)與回歸直線的一致性是可接受的。
在1000nmol/l的5a濃度下，沒有一位隔離者顯示裂殖體成熟，并且甚至在100nmol/l的濃度下絕大多數(shù)隔離者(96％)被完全抑制。
隔離者對本芴醇或化合物5a的敏感性有很大的不同。例如，作為臨床功效最重要指標(biāo)的EC99值(相對于未給活性物質(zhì)的對照產(chǎn)生99％抑制作用)，在非免疫人群中，化合物5a的值(87.03nmol/l)大約僅為本芴醇(422.49nmol/l)的1/5，即用約1/5劑量的物質(zhì)5a對惡性瘧原蟲就可得到同樣的功效。
根據(jù)Litchfield & Wilcoxon的方法進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)比較表明回歸直線在實(shí)驗(yàn)誤差限度內(nèi)平行蔓延，因?yàn)樾甭时?SR=1.2483)小于斜率比因數(shù)(fSR=1.6193)。由于“功率比”(PR=2.8898)也大于功率比因數(shù)(fPR=1.9077)，因此本芴醇與化合物5a之間的功效具有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
對34對EC50值進(jìn)行相關(guān)性試驗(yàn)。相關(guān)系數(shù)為0.6430，該結(jié)果是非常顯著的。同樣對34對EC90值進(jìn)行相關(guān)性試驗(yàn)，相關(guān)系數(shù)為0.7697。表6:2-甲氨基-1-[2,7-二氯-9-(4-氯亞芐基)-9H-芴-4-基]乙醇(5a)對惡性瘧原蟲的體外濃度依賴性抑制作用
n=34；a=3.3024；b=0.7216；r=0.9754；x2=3.8764S=3.9675；A=1.4328；K=6；N’=102；R=333.333fS=1.3455；fEC50=1.4593；fEC99=2.2105EC50平均值=10.5116(95％置信水平下限7.2030；上限15.3400)EC99平均值=264.0564(95％置信水平下限119.4579；上限583.6850)化合物5a顯示出明顯的抗瘧活性，并且是本芴醇有效性的約4倍。此外，惡性瘧原蟲對化合物5a的敏感性比本芴醇更大(具有遞增更快的函數(shù)(S))。實(shí)施例6.3本芴醇與2-正戊基氨基-1-[2,7-二氯-9-(4-氯亞芐基)-9H-芴-4-基]乙醇(5c)的功效比較
對本芴醇的響應(yīng)參數(shù)定義在表5中(如上)，并且對化合物5c的響應(yīng)參數(shù)定義在表7中。不同一性的x2顯示所觀察到的數(shù)據(jù)與回歸直線的一致性是可接受的。
在3000nmol/l的5c濃度下，沒有一位隔離者顯示裂殖體成熟，并且甚至在100nmol/l的濃度下絕大多數(shù)隔離者(95％)被完全抑制。
隔離者對本芴醇或化合物5c的敏感性有很大的不同。例如，作為臨床功效最重要指標(biāo)的EC99值(相對于未給活性物質(zhì)的對照產(chǎn)生99％抑制作用)，在非免疫人群中，化合物5c的值(105.04nmol/l)比本芴醇(422.49nmol/l)低約4倍，即用比本芴醇低約75％的劑量的物質(zhì)5c對惡性瘧原蟲就可得到同樣的功效。
根據(jù)Litchfield & Wilcoxon的方法進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)比較表明回歸直線在實(shí)驗(yàn)誤差限度內(nèi)平行蔓延，因?yàn)樾甭时?SR=1.3277)小于斜率比因數(shù)(fSR=1.5017)。由于“功率比”(PR=2.0724)也大于功率比因數(shù)(fPR=1.7033)，因此本芴醇與化合物5c之間的功效具有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
對34對EC50值進(jìn)行相關(guān)性試驗(yàn)。相關(guān)系數(shù)為0.6044，該結(jié)果是非常顯著的。同樣對34對EC90值進(jìn)行相關(guān)性試驗(yàn)，相關(guān)系數(shù)為0.8796。表7:2-戊氨基-1-[2,7-二氯-9-(4-氯亞芐基)-9H-芴-4-基]乙醇(5c)對惡性瘧原蟲的體外濃度依賴性抑制作用
n=34；a=3.0184；b=0.7436；r=0.9696；x2=4.7652S=3.8093；A=1.3296；K=6；N’=68；R=1000fS=1.3446；fEC50=1.5672；fEC99=2.2892EC50平均值=14.3678(95％置信水平下限9.1681；上限22.5167)EC99平均值=328.1566(95％置信水平下限143.3474；上限751.2290)化合物5c本身顯示出抗瘧活性，并且是本芴醇有效性的約5倍。
還顯示，如果將本芴醇中的二丁基氨基替換為一烷氨基，則使本芴醇衍生物的活性明顯提高。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物或其鹽， 其中R是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)極性取代基取代的烷基或?yàn)槲慈〈幕虮灰粋€(gè)或多個(gè)極性取代基取代的鏈烯基，X是芳基。
2．權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R是未取代的或單取代、二取代或三取代的C1-C8烷基，所述取代基選自氨基、羥基和胍基并且不是連接在烷基的1位，以及X是鹵代苯基。
3．式Ⅰ化合物或其鹽，其中R是C1-C8烷基，特別是甲基、正丁基、仲丁基、正戊基或正辛基，以及X是4-氯苯基。
4．式Ⅰ化合物或其鹽，其中R是正丁基并且X是4-氯苯基。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的式Ⅰ化合物或其鹽與一種或多種其它的藥物活性物質(zhì)，或者當(dāng)存在至少一個(gè)成鹽基團(tuán)時(shí)，與其鹽的聯(lián)合形式。
6．一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品含有(a)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式Ⅰ活性物質(zhì)或其鹽，和(b)作為其它成分的一種或多種其它活性物質(zhì)或其鹽，條件是存在至少一個(gè)成鹽基團(tuán)，該產(chǎn)品均可不含有或含有一種或多種可藥用載體，并且作為聯(lián)用產(chǎn)品用于同時(shí)或在不同的時(shí)間向溫血?jiǎng)游锝o藥。
7．權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物或其鹽、權(quán)利要求5的聯(lián)合形式或權(quán)利要求6的產(chǎn)品，用于在人或動(dòng)物體的預(yù)防性或治療性治療方法中給藥。
8．藥物組合物，含有與至少一種可藥用載體結(jié)合的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽。
9．權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽在制備預(yù)防性或治療性治療原生動(dòng)物或吸蟲疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
10．權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或其鹽的制備方法，包括a)將式Ⅱ化合物 其中R如式Ⅰ化合物中所定義，與式Ⅲ的醛縮合， 其中X如式Ⅰ化合物中所定義，或者b)向式Ⅳ的環(huán)氧乙烷中 其中X如式Ⅰ化合物中所定義，加入式Ⅴ的胺R-NH2(Ⅴ)其中R如式Ⅰ化合物中所定義，其中，在方法a)的式Ⅱ離析物或方法b)的式Ⅳ和/或Ⅴ離析物中所存在的不希望其參加反應(yīng)的游離功能基均根據(jù)需要以保護(hù)的形式存在，以及除去所存在的任何保護(hù)基；并且，如果需要的話，將按照a)或b)描述的方法制成的式Ⅰ的游離化合物進(jìn)行反應(yīng)以形成它的鹽，或?qū)⑿纬傻氖舰窕衔锏柠}進(jìn)行反應(yīng)以形成游離的式Ⅰ化合物或另一種式Ⅰ化合物的鹽，或者將以異構(gòu)體混合物形式存在的式Ⅰ化合物分離成其異構(gòu)體。
11．式Ⅱ化合物或其鹽， 其中R是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)極性取代基取代的烷基或者未取代的或被一個(gè)或多個(gè)極性取代基取代的鏈烯基，特別是正丁基。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物或其鹽,其中R是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)極性取代基取代的烷基或者未取代的或被一個(gè)或多個(gè)極性取代基取代的鏈烯基,X是芳基。該化合物例如對原生動(dòng)物和吸蟲具有有效性。
文檔編號A61K31/135GK1312794SQ99809618
公開日2001年9月12日 申請日期1999年6月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月25日
發(fā)明者T·阿曼迪格爾, W·H·溫司德弗爾 申請人:諾瓦提斯公司