專利名稱：2－(4－取代)－芐基氨基－2－甲基－丙酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的2-(4-取代)-芐基氨基-2-甲基-丙酰胺衍生物，它們作為治療劑的應(yīng)用，這些化合物的制備以及含有這些化合物的藥物組合物。
WO 90/14334公開了具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的N-苯基烷基取代α-氨基羧酰胺衍生物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的新2-(4-取代)-芐基氨基-2-甲基-丙酰胺衍生物具有有價(jià)值的生物學(xué)活性，特別是用作抗癲癇，抗帕金森氏癥，神經(jīng)保護(hù)，抗抑郁，抗痙攣和/或催眠的藥物。
本發(fā)明提供了下列通式為(I)的新化合物及其藥物可接受的鹽。
式中n為0，1，2或3；X為-O-，-S-，-CH2-，或-NH-；每一個(gè)R和R1分別是氫，C1-C6烷基，鹵素，羥基，C1-C4烷氧基或三氟甲基；每一個(gè)R2，R3和R4分別是氫，C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；式(I)的化合物的藥物可接受的鹽包括與無機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸所成的酸加成鹽或與有機(jī)酸如乙酸，丙酸，乳酸，草酸，蘋果酸，馬來酸，酒石酸，枸櫞酸，苯甲酰，苯乙醇酸，C1-C4烷基磺酸，水楊酸及富馬酸所成的酸加成鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)內(nèi)容是式(I)的化合物及其藥物可接受的鹽也可以形成藥用的溶劑化物，如單-，雙-或三水合物。
烷基和烷氧基可以是支鏈或直鏈的。
C1-C6烷基基團(tuán)優(yōu)先選自C1-C4的烷基，特別是甲基，乙基，正丙基和異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，最好是甲基或乙基。
典型的C1-C4烷氧基包括甲氧基或乙氧基。
鹵原子可以是氯，氟或溴。
C3-C7環(huán)烷基可以是環(huán)丙基，環(huán)己基或環(huán)庚基，特別是環(huán)丙基。
本發(fā)明還包括所有式(I)化合物的可能的異構(gòu)體及其混合物，它們的代謝產(chǎn)物以及式(I)化合物可藥用的生物前體(又稱為前體藥物)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為式(I)的化合物及其藥物可接受的鹽，式中n為1或2；X為-O-，-S-或-NH-；R為氫；R1為氫或鹵素；R2，R3和R4分別是氫或C1-C4的烷基；本發(fā)明的更優(yōu)選化合物為式(I)的化合物及其藥物可接受的鹽，式中n為1；X為-O-，-S-或-NH-；R1為氫或鹵素；R，R2，R3和R4是氫；本發(fā)明具體的化合物例舉如下2-[4-(3-氟芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氯芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(4-氯芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-溴芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(4-氟芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(2-氟芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐基氨基)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(芐基硫烷基(sulfanyl))芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐基氧)芐基甲基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-{[4-(3-氟芐基氧)芐基]-氨基}-2-甲基-N-甲基-丙酰胺；2-{[4-(3-氯芐基氧)芐基]甲基氨基}-2-甲基-丙酰胺；2-{[4-(3-溴芐基氧)芐基]甲基氨基}-2-甲基-丙酰胺；如需要，上述化合物可以是單獨(dú)的(S)或(R)異構(gòu)體或混合物，或其藥物可接受的鹽。
通過如下方法可獲得本發(fā)明化合物及其鹽，其包括(a)將式(II)化合物
式中n，R，R1和X的定義同上，與式(III)化合物反應(yīng)，
式中R3和R4的定義同上，得到式(I)中R2為氫原子的化合物；或者(b)將式(IV)化合物
式中R1，R2，R3，R4，n和X的定義同上，與式(V)或(VI)化合物反應(yīng)，得到其中R2為C1-C6烷基的本發(fā)明化合物。
R′2W(V)R″2CHO(VI)式中W為一個(gè)鹵素原子；R′2為一個(gè)C1-C6的烷基，R′′2為一個(gè)氫原子或C1-C5的烷基，如果需要，可以將一種本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成另一種本發(fā)明化合物和/或?qū)⒁环N本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成其藥物可接受的鹽和/或?qū)Ⅺ}轉(zhuǎn)化成其游離形式。
上面所述的所有方法均可重復(fù)并可以按照有機(jī)化學(xué)中的已知方法操作。
式(IV)化合物是R2為氫原子的式(I)化合物。
式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，生成式(I)或(IV)化合物的反應(yīng)為一個(gè)還原胺化反應(yīng)，其能夠按照已知的方法操作。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，反應(yīng)可以在氮?dú)夥障?，在適宜有機(jī)溶劑中如醇如低級(jí)鏈烷醇如甲醇，或乙腈中，在反應(yīng)溫度為0℃-約40℃，在還原劑存在下，還原劑最好為氰基硼氫化鈉，進(jìn)行。為了加速反應(yīng)，偶爾也可將分子篩加入到反應(yīng)混合物中。
在式(V)化合物中，鹵素W優(yōu)選為碘。式(IV)化合物與式(V)化合物的烷基化反應(yīng)可在適宜的有機(jī)溶劑如醇類如甲醇，乙醇或異丙醇，最好為乙醇，于溫度為0℃-約50℃下進(jìn)行。
式(IV)化合物與式(VI)醛類化合物的烷基化反應(yīng)可在適宜的有機(jī)溶劑如醇類如甲醇，乙醇，或乙腈，在適宜的還原劑存下，如氰基硼氫化鈉，于溫度為0℃-約30℃下進(jìn)行。
如上所述，可以運(yùn)用已知的方法將一種本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化成另一種本發(fā)明化合物。上面的方法b)可以作為一種本發(fā)明化合物選擇性的轉(zhuǎn)化成另一種本發(fā)明化合物的例子。
用常規(guī)方法也可以進(jìn)行本發(fā)明化合物的選擇性成鹽反應(yīng)以及將鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物的反應(yīng)。
式(II)，(III)，(V)以及(VI)化合物為已知化合物或可通過已知方法獲得。
當(dāng)本發(fā)明化合物及其中間體中存在在進(jìn)行上面反應(yīng)之前需保護(hù)的基團(tuán)時(shí)，可以按照眾所周知的有機(jī)化學(xué)方法在反應(yīng)前對(duì)它們進(jìn)行保護(hù)，然后再去保護(hù)。
藥理學(xué)本發(fā)明的化合物具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，可以用于疾病的治療如抗癲癇，抗帕金森氏癥和用作神經(jīng)保護(hù)劑如可預(yù)防或治療中風(fēng)，供氧不足，局部缺血，中樞神經(jīng)系統(tǒng)外傷，血糖過少或外科手術(shù)引起的神經(jīng)原缺失以及預(yù)防與治療如阿爾茨海默氏癥，肌萎縮性側(cè)索硬化，Down氏癥，Huntington氏癥，由獲得性免疫缺陷綜合癥引起的癡呆癥，梗塞性癡呆，腦內(nèi)感染或炎癥等神經(jīng)退化性疾?。凰鼈円材軌蛴米骺挂钟羲帲呙咚?，抗痙攣藥并可用于治療眼部損傷及rethinopaty病。
本發(fā)明化合物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性依據(jù)藥理學(xué)方法進(jìn)行了評(píng)價(jià)，所用方法諸如拮抗小鼠靜脈注射bicuculline所引起的驚厥以及致死率([抗驚厥藥物]，D.M.Woodbury et al.eds.，2nd edition，Raven Press，NewYork，1982)，或拮抗最大電擊引發(fā)的癲癇(MES)(Woodbury，L.A.andDavenport，V.D.，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.92；97-104，1952)。
下表是將一組具有代表性的本發(fā)明的化合物與相應(yīng)的WO 90/14334中已知的2-去甲基相關(guān)化合物進(jìn)行MES比較試驗(yàn)后的結(jié)果概況，其中*代表前述的WO90/14334中已知2-去甲基化合物。
ED50表示口服用藥后動(dòng)物的50％有效劑量。
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表中的內(nèi)部代碼FCE 29088A代表2-(4-(3-氟芐基氧)芐基氨基)-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸鹽；FCE 26743A*代表(S)-2-(4-(3-氟芐基氧)芐基氨基)丙酰胺，甲磺酸鹽；FCE 29482A代表2-(4-芐基硫烷基)芐基氨基)-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸鹽；FCE 26727A*代表(S)-2-(4-芐基硫烷基)芐基氨基)丙酰胺，甲磺酸鹽；FCE 29484A代表2-(4-(2-氟芐基氧)芐基氨基)-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸鹽；FCE 26742A*代表(S)-2-(4-(2-氟芐基氧)芐基氨基)丙酰胺，甲磺酸鹽；FCE 29644A代表2-(4-(3-氯芐基氧)芐基氨基)-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸鹽；FCE 26193A*代表(S)-2-(4-(3-氯芐基氧)芐基氨基)丙酰胺，甲磺酸鹽；FCE 29645A代表2-(4-(4-氟芐基氧)芐基氨基)-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸鹽；FCE 26998A*代表(S)-2-(4-(4-氟芐基氧)芐基氨基)丙酰胺，甲磺酸鹽；FCE 29647A代表2-(4-(3-氟芐基氧)芐基氨基)-2-甲基-N-甲基丙酰胺，甲磺酸鹽；FCE 28657A*代表(S)-2-(4-(3-氟芐基氧)芐基氨基)-N-甲基-丙酰胺，甲磺酸鹽；上表列出的比較活性試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明的新化合物是前面提到的相似化合物活性的2到4倍。
根據(jù)本發(fā)明，治療患者的方法包括給患者服用有效量的本發(fā)明化合物。依該方法本發(fā)明化合物可以用于治療神經(jīng)系統(tǒng)異常，例如癲癇或帕金森氏癥；可以用作神經(jīng)保護(hù)劑，抗抑郁癥藥，催眠藥或抗痙攣藥。病人的癥狀由此可以得到改善。
本發(fā)明的化合物能夠以不同的劑型給予病人服用，如以片劑，膠囊，糖衣片或薄膜衣片，液體溶液或懸浮液等劑型口服；以栓劑形式直腸給藥；可以肌肉注射，靜脈注射或以輸注的形式胃腸外給藥。
劑量的選擇取決于病人的年齡，體重，病情以及給藥途徑；例如，成年人口服給予的本發(fā)明代表性藥物2-[4-(3-氟芐基氧)芐基氨基]-2-甲基丙酰胺的劑量范圍可以從約1到500毫克每劑量單位，每天1到5次。
本發(fā)明還包括作為活性成分的本發(fā)明化合物與可藥用的賦形劑(作為載體或稀釋劑)組成的藥物組合物。
含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可依常規(guī)方法制備，以可藥用的形式服用。
例如，固體口服劑型除含有活性化合物外，可以含有稀釋劑如乳糖，右旋糖，蔗糖，纖維素，玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；潤滑劑如微粉硅膠，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇類；粘合劑如淀粉類，阿拉伯膠，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑如淀粉，藻酸，藻酸鹽或葡糖酸淀粉鈉；泡騰混合物；染料；甜味劑；潤濕劑如卵磷脂，聚山梨酸酯，硫酸月桂酯；和無毒無藥理活性且可用于藥物配制的物質(zhì)。藥物制劑可以用已知的方法制備，如混合，制粒，壓片，包糖衣或包薄膜衣的方法制備。
口服用的液體分散劑可以是糖漿劑，乳劑和懸浮劑。
糖漿劑中選用的載體如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和/或山梨醇。
懸浮劑和乳劑的載體可是，如天然膠，瓊脂，藻酸鈉，果膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素或聚乙烯醇。
肌肉注射用懸浮液或溶液除了含有活性成分外，可含有可藥用的載體，如注射用水，橄欖油，油酸乙酯，二元醇類如丙二醇，如果有必要還可加適量利多卡因鹽酸鹽。靜脈注射或輸注溶液可含有的載體如注射用水或最好為注射用等滲鹽水溶液。
栓劑除含有活性化合物外，還可含有可藥用的載體，如可可脂，聚乙二醇，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。下面的例子描述但不限定本發(fā)明。
實(shí)施例12-[4-(3-氟芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸酯(FCE29088A)在氮?dú)夥障?，邊攪拌邊?-氨基-2-甲基丙酰胺鹽酸鹽(7.01克，0.051摩爾)的無水甲醇(160毫升)溶液中加入7.0克3A的分子篩，另外，單獨(dú)加入氰基氫硼化鈉(2.31克；0.037摩爾)，10分鐘后，加入含有10.6克(0.046摩爾)4-(3-氟芐基氧)苯甲醛的140毫升無水甲醇溶液。24小時(shí)后，反應(yīng)完成，過濾混合物，蒸發(fā)溶液后的殘余物直接用硅膠閃式色譜(洗脫劑∶氯仿98∶甲醇2∶30％氨水0.15)，產(chǎn)生一白色固體(6.2克；43％)。由此獲得的游離堿用化學(xué)計(jì)算量的甲磺酸處理，即得本發(fā)明化合物(熔點(diǎn)為209-213℃)。
與此類似，下列產(chǎn)品也能夠通過相應(yīng)的醛與適宜的酰胺反應(yīng)獲得2-[4-(3-氯芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸鹽，熔點(diǎn)為202-206℃(FCE 29644A)；2-[4-(3-溴芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸鹽，熔點(diǎn)為197-202℃(FCE 29494A)；2-[4-(4-氟芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸鹽，熔點(diǎn)為233℃(FCE 29645A)；2-[4-(2-氟芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸鹽，熔點(diǎn)為215-220℃(FCE 29484A)；2-[4-(3-氟芐基氨基)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸鹽，熔點(diǎn)為165℃ca(分解.)(FCE 29822A)；2-[(4-芐基硫烷基)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸鹽，熔點(diǎn)為214-215℃(FCE 29482A)；2-[4-(3-氟芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-N-甲基-丙酰胺，甲磺酸鹽，熔點(diǎn)為213-218℃(FCE 29647A)；
2-[4-(4-氯芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺，甲磺酸鹽，熔點(diǎn)為226-227℃(FCE 29485A)；實(shí)施例22-{[4-(3-氟芐基氧)芐基]甲基氨基}-2-甲基-丙酰胺(FCE 29486)在氮?dú)饬飨拢瑢?克(0.00316摩爾)2-[4-(3-氟芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺溶解于50毫升乙腈中。室溫下向該混合液中加入3.16毫升(0.0389摩爾)37％的甲醛以及0.29克(0.00460摩爾)氰基硼氫化鈉。20分鐘后用冰醋酸調(diào)節(jié)溶液至中性。攪拌40分鐘后蒸發(fā)至干。往殘余物加入40毫升2N的氫氧化鉀。用乙酸乙酯提取后，用N/2氫氧化鉀沖洗，然后用水和鹽水沖洗，有機(jī)層用硫酸鈉干燥脫水，然后過濾，蒸發(fā)形成殘余物，將其在硅膠進(jìn)行閃式色譜(洗脫劑∶氯仿200∶甲醇3∶30％氨水0.2)得到0.75克(72％)的白色固體(熔點(diǎn)121-123℃)。
以此類推，下列的產(chǎn)品能夠用相應(yīng)的仲胺來制備2-{[4-(3-氯芐基氧)芐基]甲基氨基}-2-甲基-丙酰胺；以及2-{[4-(3-溴芐基氧)芐基]甲基氨基}-2-甲基-丙酰胺。
例3應(yīng)用常規(guī)的制藥技術(shù)能夠制備含有下列組分的膠囊制劑2-[4-(3-氟芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺甲磺酸鹽 50毫克滑石粉2毫克玉米淀粉 2毫克微晶纖維素6毫克硬脂酸鎂 1毫克
權(quán)利要求
1式(I)化合物及其藥用可接受的鹽
其中n為0，1，2或3；X為-O-，-S-，-CH2-或-NH-；R和R1分別為氫，C1-C6烷基，鹵素，羥基，C1-C4烷氧基或三氟甲基；R2，R3及R4分別為氫，C1-C6烷基或C3-C7環(huán)烷基；。
2權(quán)利要求1的式(I)化合物及其藥物可接受的鹽，其中n為1或2；X為-O-，-S-或-NH-；R為氫；R1為氫或鹵素；R2，R3及R4分別為氫或C1-C4烷基；
3權(quán)利要求1的式(I)化合物及其藥物可接受的鹽，其中n為1；X為-O-，-S-或-NH-；R1為氫或鹵素；R，R2，R3及R4為氫；
4選自下組的化合物2-[4-(3-氟芐基氧)芐基基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氯芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(4-氯芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-溴芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(4-氟芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(2-氟芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐基氨基)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(芐基硫烷基)芐基氨基]-2-甲基-丙酰胺；2-{[4-(3-氟芐基氧)芐基]-甲基氨基}-2-甲基-丙酰胺；2-[4-(3-氟芐基氧)芐基氨基]-2-甲基-N-甲基-丙酰胺；2-{[4-(3-氯芐基氧)芐基]甲基氨基}-2-甲基-丙酰胺；和2-{[4-(3-溴芐基氧)芐基]甲基基}-2-甲基-丙酰胺，如需要，可以是單純的(S)或(R)型異構(gòu)體，或它們的混合物或其藥物可接受的鹽。
5制備如權(quán)利要求1定義的式(I)化合物及其藥物可接受的鹽的方法，包括(a)式(II)化合物，其中n，R，R1及X如權(quán)利要求1所定義
與式(III)化合物，其中R3及R4如權(quán)利要求1所定義
反應(yīng)，得到式(I)的化合物，其中R2為氫；或者(b)式(IV)化合物
其中R，R1，R3，R4，n和X如權(quán)利要求1所定義，與式(V)或(VI)的化合物R′2W(V)R″2CHO(VI)其中W為一個(gè)鹵素原子；R′2為C1-C6烷基，R″2為氫或C1-C5烷基，反應(yīng)，得R2為C1-C6烷基的本發(fā)明的化合物，如果需要，將一種本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成另一種本發(fā)明中化合物和/或，將一種本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成一種可藥用的鹽和/或?qū)⒁环N鹽轉(zhuǎn)化成一種游離的化合物。
6.含有適宜載體和/或稀釋劑以及如權(quán)利要求1定義的作為活性成分的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽的藥物組合物。
7權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽，作為活性治療物的應(yīng)用。
8權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽，作為抗癲癇藥，抗帕金森氏癥藥，神經(jīng)保護(hù)劑，治療和預(yù)防神經(jīng)退化性疾病藥物的應(yīng)用。
9權(quán)利要求1定義的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽，作為治療眼部損傷以及rethinopaty病藥物的應(yīng)用。
10權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其藥物可接受的鹽，作為抗抑郁藥，催眠藥以及抗痙攣藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有神經(jīng)系統(tǒng)活性的式(Ⅰ)的新的2－(4－取代)－芐基氨基－2－甲基—丙酰胺化合物,其中:n為0,1,2或3;X為－O－,－S－,－CH
文檔編號(hào)C07C231/00GK1192199SQ96195901
公開日1998年9月2日 申請(qǐng)日期1996年7月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月27日
發(fā)明者P·佩瓦里洛, R·阿米西, M·瓦拉西, A·邦辛格諾里, P·薩爾瓦蒂 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰公司