專利名稱：聯(lián)苯衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備特別是中間體8-[2’-(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的改進方法，上述中間體是成品藥物5，8-二氫-2，4-二甲基-8-[[2’(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯基]_4-基]甲基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮的母體。上述成品藥物是血管緊張肽II拮抗藥，尤其是用作抗高血壓藥，它公開于美國專利5,149,699(Amrican Hom Products Corporation)。
在本文中使用如下縮寫縮寫 全稱acac 丙酮基丙酮dba 聯(lián)亞芐基丙酮DIBAL 氫化二異丁基鋁DM二甲氧基乙烷DPPB 雙(1，4-聯(lián)苯基膦基)丁烷dpp 聯(lián)苯基膦基乙烷DPPP 1，3-(聯(lián)苯基膦基)丙烷OAc 乙酰氧基OiPr 異丙氧基trityl三苯基甲基發(fā)明背景E.Ngishi，A.O.King和N.Okukado，J.Org.Chm.42，1821(1977)公開了在催化量的鎳或鈀催化劑存在下芳基-和芐基鋅衍生物與芳基溴或芳基碘交叉偶合提供通常和高的化學(xué)和區(qū)域選擇性的合成途徑以合成不對稱的聯(lián)芳和聯(lián)芳基甲烷，均勻偶合的聯(lián)芳(biaryls)的量少于5％。J.W.Tilly，J.W.Cladr，S.Zawoiski，M.Wirkus，R.A.LMahiu，M.O’Donnll，H Crowly & A.F.Wlton；J.Md.Chm.32，1814(1989)在1816頁的方案II和1818頁第2欄實驗部分第二實例中描述了Ngishi交叉偶合的實例，其中制備2-溴-3’，4’-二甲氧基-1，1’-聯(lián)苯基-4-羧酸甲酯。在該實例中，通過使丁基鋰與3，4-二甲氧基溴苯反應(yīng)，然后周氯化鋅進行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備3，4-二甲氧基苯基鋅反應(yīng)物。交叉偶合催化劑是雙(三苯基膦)合二氯化鈀。A.S.Bll，DA.Robrts &K.S.Ruddock；Synthsis 843(1987)報導(dǎo)通過吡啶基氯化鋅與鹵代喹唑啉酮的鈀催化的交叉偶合直接合成6-吡啶基-2(1H)-喹唑啉酮。吡啶基氯化鋅通過吡啶基鋰或吡啶基鎂鹵化物與氯化鋅的金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備。
上述參考文獻描述了制備芳基鋅衍生物的制備方法和它們與芳基鹵的鈀催化的交叉偶合以得到聯(lián)苯化合物。然而，沒有參考文獻描述在交叉偶合反應(yīng)中使用芳基四唑或制備聯(lián)苯四唑的方法。
美國專利5,039,814(Mrck & Co.)描述了鄰位鋰化(ortho-lithiatd)的如下結(jié)構(gòu)的芳基四唑制備方法
R1＝H、叔丁基、苯氧基R2＝H或三苯基甲基這種鄰位鋰化的四唑用親電試劑或用金屬鹵化物M(L)n處理得到金屬轉(zhuǎn)移化合物(M＝鋅、鎂、銅、硼、鋁或鎘)。后者然后在催化劑(鈀或鎳)存在下用芳基鹵處理得到如下結(jié)構(gòu)的聯(lián)苯化合物
R1＝H、叔丁基、苯氧基R2＝H或三苯基甲基R3＝烷基、CH2OH與之相反本發(fā)明公開的方法是采用，例如1-(叔丁基)-3-(2-溴苯基)四唑的格利雅(Grignard)反應(yīng)以制備叔丁基苯基四唑-2-溴化鎂格利雅試劑，而不是該鄰位鋰化的試劑A，它隨后與氯化鋅進行金屬轉(zhuǎn)移。因而本發(fā)明描述的方法避免使用引火的丁基鋰。
上述美國專利5,149,699(Amrican Hom Products Corporation)的實施例3的步驟3、4和5描述了通過如下反應(yīng)順序制備標題中間體{也稱為2，4-二甲基-5，6，8-三氫-8-[[2’-(1-叔丁基-1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-7H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮}
如上述反應(yīng)路線中所示，2-叔丁基-5-溴苯基-2H-四唑，下文稱為“叔丁基溴四唑”，(1)與鎂反應(yīng)得到相應(yīng)的格利雅試劑，它隨后進行反應(yīng)制備硼酸(2)。這些步驟的總收率為48％。硼酸(2)與8-[(4-溴苯基)-甲基]5，8-二氫-2，4-二甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮，下文稱為“溴芐基內(nèi)酰胺”，(3)的鈀催化的交叉偶合以66％的收率得到標題中間體。本發(fā)明描述的方法驚奇地獲得較好的收率和避免分離硼酸(2)。
P0550313A1(Synthlabo)的實施例5描述了通過如下順序制備聯(lián)苯產(chǎn)物(5)的方法。
將芳基溴(4)轉(zhuǎn)化為有機鋅，其用于交叉偶合反應(yīng)以60-80％的收率得到聯(lián)苯產(chǎn)物(5)。在本發(fā)明描述的方法中，格利雅試劑由芳基四唑制備。這是有利的，因為不含四唑環(huán)的芳基鹵化物可完全官能團化。
如下所示的P0497150A1(Amrican Cyanamid Company)的方案IX描述了5-(2-M-苯基)-1-(三苯基甲基)-1H-四唑(108)與3-[4-(R40-苯基)甲基]喹唑啉酮(109)的鈀或鎳的催化偶合；其中M選自-MgBr，-Sn(1-4碳原子的低級烷基或苯基)，Li或-Zn配合物，R40選自I、Br或OSO2CF3。該反應(yīng)僅有的具體說明是實施例90，其中M是-MgBr，R40是Br，即，四唑試劑是5-(2-溴苯基)-1-(三苯基甲基)-1H-四唑，喹啉試劑是3-[(4-溴苯基)甲基]-2-丁基-6-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-4(3H)-喹唑啉酮。
方案IX(EP 0 497 150 A1)
發(fā)明的詳細描述本發(fā)明提供了制備式I化合物或其鹽的方法
其中X是保護基團，R1、R2、R3和R4彼此獨立地是氫、C1-6烷基或C1-6全氟烷基，R5是氫，或當(dāng)n是1時，R5與R3一起形成雙鍵；m是1、2或3；n是0或1，和p是0、1或2；其包括在鈀或鎳催化劑存在下使式II化合物或其鹽
其中R1至R5、m、n和p每個是如上定義的，R6是氯、溴、碘或三氟甲基磺酰氧基；與式III化合物或其鹽反應(yīng)
其中X是保護基團，R7是鋅或錫基團(例如ZnCl、ZnBr或Sn(C1-6烷基)3)。
本發(fā)明中使用的術(shù)語‘保護基團’指的是在反應(yīng)(例如格利雅形成、金屬轉(zhuǎn)移和/或偶合)進行中保留在位置中，但隨后可容易地，例如通過酸或堿水解除去的基團。保護基團的常見實例包括叔丁基、C1-4烷氧基甲基、甲硫基甲基、苯基C1-4烷氧基甲基、對甲氧基芐基、2，4，6-三甲基芐基、芐氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、四氫吡喃基和胡椒基(pipranyl)。保護基團的其它實例在出版物“有機合成的保護基團”(第2版)，Grn &Wutz，John Wiiy & Sons，Inc.，1991(ISBN 0-471-62301-6)中公開，列為本文參考文獻。
X優(yōu)選是C1-6烷基或苯基或芐基，在每種情況下任選地被一個或多個選自C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、硫代(C1-6)烷基或苯基取代基取代；或芐氧基甲基，其在苯環(huán)上任選地被一個或多個選自C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基和己基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)的取代基取代。X優(yōu)選是C1-6烷基，其任選地被一個或多個選自C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或硫代(C1-6)烷基的取代基取代。X優(yōu)選是支鏈烷基，例如叔丁基。
在方法中，優(yōu)選地，m是1，n是0，p是1，R1和R2均是甲基，和R3和R4均是氫。
R6優(yōu)選是溴。
R8優(yōu)選是MgBr。
R9優(yōu)選是溴。
鈀或鎳催化劑優(yōu)選由鈀或鎳鹽、還原劑和配位體制備或由鈀或鎳鹽和具有雙重還原劑/配位體功能的物質(zhì)制備或由鈀或鎳配合物和配位體制備。
催化劑優(yōu)選由Pd(OAc)2或PdCl2(PPh3)2NiCl2(dpp)、NiCl2(PPh3)2、Ni(acac)2或Pd2(dba)3和一種或多種選自PPh3、P(鄰甲苯基)3、P(叔丁基)3、P(2-呋喃基)3、P(OiPr)3、CuI、CuBr、AsPh3、N2H4和氫化二異丁基鋁(DIBAL)、1，3-(聯(lián)苯基膦基)丙烷(DPPP)或雙(1，4-聯(lián)苯基膦基)丁烷(DPPB)的還原劑/配位體制備。
催化劑合適地在其中進行式II和式III化合物反應(yīng)的反應(yīng)容器中就地進行制備。
式II和式III化合物的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進行，溶劑基本上不與水溶混，合適地為烴溶劑，優(yōu)選是芳烴溶劑，例如甲苯或二甲苯。
式II和式III化合物的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑混合物中進行，混合物含有基本上不與水溶混的溶劑和醚形式的溶劑。基本上不與水溶混的溶劑與醚形式的溶劑的比率優(yōu)選為5∶1-1∶5。醚形式的溶劑優(yōu)選是四氫呋喃(TIIF)。
式III化合物優(yōu)選通過式IV化合物或其鹽與選自氯化鋅、溴化鋅、氯化三(C1-6烷基)錫或溴化三(C1-6烷基)錫的金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備
其中X是保護基團，R8是MBr或MgI；氯化鋅優(yōu)選用作金屬轉(zhuǎn)移試劑。
式IV化合物與金屬轉(zhuǎn)移試劑的反應(yīng)優(yōu)選在基本上與水不溶混的溶劑，例如烴溶劑，優(yōu)選芳烴溶劑，例如甲苯或二甲苯存在下進行。基本上與水不溶混的溶劑通常具有低的極性，可以是基本上非極性的。
式IV化合物與金屬轉(zhuǎn)移試劑的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑混合物中進行，混合物含有基本上不與水溶混的溶劑和醚形式的溶劑，例如四氫呋喃(THF)。基本上不與水溶混的溶劑與醚形式的溶劑的比率優(yōu)選為5∶1-1∶5。
式IV化合物與就地產(chǎn)生的鈀或鎳催化劑的反應(yīng)優(yōu)選基本上在同一反應(yīng)容器中進行。式II、III和IV化合物與就地產(chǎn)生的鈀或鎳催化劑的反應(yīng)優(yōu)選基本上在同一反應(yīng)容器中進行。
式IV化合物優(yōu)選通過使式V的化合物或其鹽與鎂反應(yīng)制備
其中X是保護基團，R9是溴或碘。
式V化合物與鎂的反應(yīng)優(yōu)選在醚形式的溶劑，例如THF、二甲氧基乙烷(DM)、乙醚或1，4-二惡烷存在下進行，其中THF是優(yōu)選的。
至少一部分在式V化合物與鎂反應(yīng)過程中存在的醚溶劑合適地保留至式IV化合物與金屬轉(zhuǎn)移試劑反應(yīng)的過程中。并且，至少一部分在式V化合物與鎂反應(yīng)的過程中存在的醚溶劑合適地保留至式II和式III化合物反應(yīng)過程中。
方法合適地包括式I化合物的脫保護步驟以得到式VI化合物或其鹽
其中R1、R2、R3和R4彼此獨立地是氫、C1-6烷基或C1-6全氟烷基，R5是氫，或當(dāng)n是1時，R5與R3一起形成雙鍵；m是1、2或3；n是0或1，和p是0、1或2.
本發(fā)明優(yōu)選提供了制備8-[2’-(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯_4-基-甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(或其中芐基或?qū)籽趸S基代替叔丁基存在的化合物)或其鹽的方法，其特征在于
(A)使2-叔丁基-5-(2-溴或碘苯基)-2H-四唑與鎂反應(yīng)以制備溴或碘[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]鎂格利雅試劑，(B)用氯化鋅、溴化鋅或三丁基錫氯化物和上述鎂格利雅試劑進行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)；和(C)使金屬轉(zhuǎn)移產(chǎn)物與8-[(4-溴-、碘-或三氟甲基磺酰氧基苯基)-甲基]5，8-二氫-2，4-二甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮在鈀或鎳催化劑存在下反應(yīng)以得到產(chǎn)物；(其中整個過程中芐基或?qū)籽趸S基可代替叔丁基存在)。
在步驟A中優(yōu)選使用2-叔丁基-5-(2-溴苯基)-2H-四唑。
在步驟C中優(yōu)選氯化鋅是金屬轉(zhuǎn)移試劑。
在步驟C中8-[(4-溴苯基)-甲基]-5，8-二氫-2，4-二甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮優(yōu)選與氯或溴[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]鋅反應(yīng)。格利雅試劑優(yōu)選通過2-叔丁基-5-(2-溴苯基)-2H-四唑與鎂反應(yīng)制備。
在步驟C中優(yōu)選使用鈀催化劑。
鈀催化劑優(yōu)選由PdCl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3或PdC12(PPh3)2和選自PPh3、P(鄰甲苯基)3、P(2-呋喃基)3、P(叔丁基)3、P(OiPr)3、CuI、CuBr、AsPh3、DPPP、DPPB和DIBAL的添加劑制備。
鈀催化劑優(yōu)選在含有氯或溴[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]鋅的反應(yīng)容器中制備。
步驟B和C和制備鈀或鎳催化劑的反應(yīng)優(yōu)選在同一反應(yīng)容器中進行，在進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供制備8-[2’-(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(或其中芐基或?qū)籽趸S基代替叔丁基存在的化合物)或其鹽的方法，其特征在于(B)用氯化鋅和溴[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]鎂格利雅試劑進行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)；和(C)使金屬轉(zhuǎn)移產(chǎn)物與8-[(4-溴苯基)-甲基]5，8-二氫-2，4-二甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮在鈀催化劑存在下反應(yīng)以得到產(chǎn)物；(其中整個過程中芐基或?qū)籽趸S基可代替叔丁基存在)。
該方法優(yōu)選包括另一產(chǎn)物脫保護步驟以制備8-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其鹽。另一方面，本發(fā)明提供了式VII化合物或其鹽
其中R10是C1-6烷基和R11是鋅基團，例如ZnCl或ZnBr。
R10優(yōu)選是支鏈烷基，例如叔丁基。
本發(fā)明制備8-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮中間體的優(yōu)選方法示于如下示意流程中。
將叔丁基溴四唑(1)與鎂反應(yīng)制備相應(yīng)的格利雅試劑(1a)，其用氯化鋅處理以得到有機鋅(2)。不用分離后者，用溴芐基內(nèi)酰胺(3)在催化量的鈀或鎳催化劑存在下處理以制備所需的中間體(4)。通過已知的方法(例如用酸催化水解，如使用2N鹽酸)脫保護，并根據(jù)需要結(jié)晶，以得到所需的藥物物質(zhì)產(chǎn)物(5)。脫保護的合適方法描述于llingbo等人的美國專利5,149,699中(參見例如實施例3，步驟6，列入本文參考)和J.W.llingbo等人的J.MdChm.1994，37，542-550。例如，保護的化合物可與約10摩爾過量的在甲苯中的甲磺酸混合，回流加熱18小時?；旌衔镫S后濃縮，加入水和1NKOH以得到pH8的溶液。得到的混合物隨后用乙酸乙酯提取以除去未反應(yīng)的起始物料，水相用1N鹽酸酸化至pH5。產(chǎn)物隨后用乙酸乙酯提取，用硫酸鎂干燥并濃縮，并且如果需要可研磨(例如用丙酮/乙醚)以得到脫保護的固體產(chǎn)物。
本發(fā)明尤其優(yōu)選制備8-[2’-(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其鹽的方法，其特征在于(A)使2-叔丁基-5-(2-溴苯基)-2H-四唑與鎂反應(yīng)以制備溴[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]鎂格利雅試劑，(B)用氯化鋅和上述鎂格利雅試劑進行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)得到溴[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]鋅；和(C)使氯[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]鋅與8-[(4-溴苯基)-甲基]5，8-二氫-2，4-二甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮在鈀催化劑存在下反應(yīng)以得到產(chǎn)物8-[2’-(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其鹽。
在方法反應(yīng)中，叔丁基溴四唑(1)[或式III的其它化合物]優(yōu)選以相對于溴芐基內(nèi)酰胺(3)[或-式II的其它化合物]1-2∶1，優(yōu)選1.1-1.4∶1，最優(yōu)選1.2-1.3∶1的摩爾過量制備和使用。金屬轉(zhuǎn)移試劑優(yōu)選以相對于叔丁基溴四唑(1)[或式III的其它化合物]的量1-3∶1摩爾比，優(yōu)選1.5-3∶1摩爾比，最優(yōu)選2-2.5∶1摩爾比使用。鈀或鎳催化劑優(yōu)選以相對于溴芐基內(nèi)酰胺(3)[或式II的其它化合物]的量0.005-0.05∶1摩爾比，優(yōu)選0.01-0.03∶1摩爾比，最優(yōu)選0.015-0.030∶1摩爾比使用。
步驟A中(或更一般是在式V化合物的反應(yīng)中)使用的溶劑是醚，例如四氫呋喃(THF)，二甲氧基乙烷(DM)、乙醚或二噁烷，它們可用于步驟B和C(或更一般是在式II、III和IV化合物的反應(yīng)中)。步驟A中(或更一般是在式V化合物的反應(yīng)中)使用的溶劑是THF。在步驟B(或更常見的在式IV化合物的反應(yīng)中)加入附加溶劑(除了主要溶劑之外)，該附加溶劑優(yōu)選是水不溶混的。相對于主溶劑，附加溶劑以0.1-5∶1，優(yōu)選0.3-4∶1，最優(yōu)選1-2∶1的體積比存在。附加溶劑優(yōu)選與主溶劑溶混，但與水不溶混。附加溶劑優(yōu)選是烴，更優(yōu)選是芳烴，取代的苯基或芐基溶劑，例如甲苯或二甲苯是尤其優(yōu)選的。
在步驟B(或更常見的在式IV化合物的反應(yīng)中)溫度優(yōu)選保持較低以避免溶劑和金屬轉(zhuǎn)移試劑之間的反應(yīng)，但也要足夠地高以確保試劑保持在溶劑中。合適的溫度是30-50℃，優(yōu)選30-40℃。交叉偶合步驟C的優(yōu)選溫度是50-70℃，更優(yōu)選約60-65℃。
步驟B和C(或更一般是在式II、III和IV化合物的反應(yīng)中)優(yōu)選在一個反應(yīng)容器中進行，從而無需分離步驟B的金屬轉(zhuǎn)移產(chǎn)物(或更一般是式III化合物)。催化劑的生成優(yōu)選也在用于步驟B和C(或更一般是在式II、III和IV化合物的反應(yīng)中)的同一反應(yīng)容器中進行。
在鈀或鎳催化劑中鈀或鎳優(yōu)選以零氧化態(tài)。鈀或鎳催化劑可以是預(yù)先制備的或可以是就地生成的。用于步驟C的合適的預(yù)先生成的鈀和鎳催化劑包括Pd2(dba)3、Ni(PPh3)4和Pd(PPh3)4。另外，催化劑可通過混合Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(PPh3)2、NiCl9(dpp)、NiCl2(PPh3)2、Ni(acac)2或Pd2(dba)3和一種或多種作為添加劑的配位體/還原劑而就地制備，這些添加劑例如PPh3、P(鄰甲苯基)3、P(叔丁基)3、P(2-呋喃基)3、P(OiPr)3、CuI、CuBr、AsPh3、DIBAL、dppp或dppb。就地生成的尤其優(yōu)選的催化劑是通過加入Pd(OAc)2和PPh3制備的。[acac＝丙酮基丙酮；dba＝聯(lián)亞芐基丙酮；DIBAL＝氫化二異丁基鋁；dppp＝1，3-(聯(lián)苯基膦基)丙烷；dppb＝雙(1，4-聯(lián)苯基膦基)丁烷]。
如下實施例進一步說明本發(fā)明。
實施例18-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制備(i)有機鋅制備＝氯2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]鋅將640g叔丁基溴四唑(1)溶解于1080g四氫呋喃中。將10％的此叔丁基溴四唑溶液在40℃加入至75.6g鎂(1.37當(dāng)量)在1080g四氫呋喃中的攪拌懸浮液中。加入10.9g1，2-二溴乙烷，將反應(yīng)混合物在40℃攪拌1小時。在5小時內(nèi)以穩(wěn)定的速率向懸浮液中加入其余的叔丁基溴四唑溶液，期間每小時加入10份10.9g1，2-二溴乙烷。反應(yīng)混合物在40℃下攪拌20小時，加入在2020g四氫呋喃中的424g氯化鋅(1.37當(dāng)量)以得到格利雅試劑，期間保持溫度為25-35℃。得到的懸浮液在30℃下攪拌1小時。(ii)催化劑制備-將54.1g25％DIBAL甲苯溶液在30℃加入至30.6g雙(三苯基膦)合氯化鈀(II)在620g四氫呋喃中的懸浮液中，將得到的黑色溶液在30℃攪拌1小時。(iii)交叉偶合-8-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將603.4g溴芐基內(nèi)酰胺(3)((1)的0.77當(dāng)量)加入有機鋅懸浮液中，然后加入催化劑溶液。將得到的懸浮液反應(yīng)混合物在64℃加熱20小時。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入2.1L鹽酸和1214g甲苯，期間保持溫度為0-10℃。將得到的混合物攪拌30分鐘，分層。有機層用350ml1N鹽酸洗滌，分層，加入765g濃氨水，期間保持溫度為0-10℃。將得到的層分層，在有機層加入1812g甲苯，然后加入2.1L2N鹽酸。在5℃將所得混合物攪拌30分鐘。將得到的層分離，有機層用3×0.7L2N鹽酸洗滌。將所有的2N鹽酸層合并，與303g甲苯一起攪拌。分層，在水層中加入2428g甲苯，然后在有機層中加入2.8L濃氨水，期間保持溫度為0-10℃。分層，水層用607g甲苯洗滌。合并兩個有機層，用2×350ml水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮至油狀物，637g產(chǎn)物，收率-78％粗產(chǎn)物。
實施例28-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制備(i)有機鋅制備＝氯[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]鋅將40g叔丁基溴四唑(1)溶解于35.6g四氫呋喃中。將此溶液的10％在50℃加入4.8g鎂在35.6g四氫呋喃中的攪拌懸浮液中。在此溶液中加入2.4g1，2-二溴乙烷，然后在50℃攪拌30分鐘。在50℃下在4小時內(nèi)以穩(wěn)定的速率向鎂懸浮液中加入其余的丁基溴四唑溶液，然后在50℃下攪拌2小時。隨后加入0.4g1，2-二溴乙烷，再在50℃下攪拌5小時。將一半得到格利雅試劑轉(zhuǎn)移至含有10.2g氯化鋅在43g四氫呋喃中的溶液的燒瓶中，將所有溶液在35℃下攪拌1.5小時。(ii)催化劑制備將2.5ml 25％DIBAL甲苯溶液在25℃加入0.476g三苯基膦和1.27g雙(三苯基膦)合氯化鈀(II)在21g四氫呋喃中的懸浮液中，在25℃攪拌1.5小時。(iii)交叉偶合＝8-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將20.9g溴芐基內(nèi)酰胺(3)加入有機鋅懸浮液中，然后加入催化劑。將得到的混合物在70℃加熱2.5小時，隨后冷卻至0-5℃。加入60ml13％含水乙酸和28g甲苯，將得到的混合物攪拌，分層。在有機層中加入34.7g甲苯和10ml 13％含水乙酸，攪拌混合物。分層，有機層用10ml13％含水乙酸洗滌。再次分層，加入36ml濃氨水，攪拌并再次分層。在有機層加入17g甲苯和60m1 2N鹽酸。將得到的混合物在10℃攪拌30分鐘，再次分層，有機層用2×20ml 2N鹽酸洗滌。將2N鹽酸層合并，用9g甲苯洗滌。分層，在水層中加入69.4g甲苯，然后加入30ml濃氨水，期間保持溫度為0-10℃。分層，水層用17g甲苯洗滌。合并兩個有機層，用2×10ml水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。加入10g異丙醇，將得到的混合物在50℃下加熱，加入17.8g庚烷，將得到的混合物冷卻至25℃，然后在25℃攪拌16小時，再在0℃攪拌2小時。將得到的混合物過濾，結(jié)晶用2×15ml2/1庚烷/異丙醇混合物洗滌得到19.9g[基于(3)]結(jié)晶產(chǎn)物，收率＝70％。
實施例38-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制備(i)格利雅試劑制備＝溴[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]鎂將600g叔丁基溴四唑(1)溶解于640g四氫呋喃中。將此溶液的10％在50℃加入72.6g鎂在320g四氫呋喃中的攪拌懸浮液中。在此溶液中加入3.27g1，2-二溴乙烷，然后在50℃攪拌30分鐘。在50℃下在6小時內(nèi)以穩(wěn)定的速率向鎂懸浮液中加入其余的叔丁基溴四唑溶液，然后在50℃下攪拌2小時。隨后在溶液中加入3.27g1，2-二溴乙烷，再在50℃下攪拌5小時冷卻至25℃。(ii)催化劑制備-將38.61g三苯基膦溶解在291g四氫呋喃中，在該溶液中加入10.01g乙酸鈀，將得到的懸浮液在60℃加熱3小時，然后冷卻至25℃。(iii)有機鋅制備(就地)和交叉偶合-8-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮將565.2g氯化鋅(2)和567.3g溴芐基內(nèi)酰胺(3)溶解在1640g四氫呋喃中。加入催化劑，將得到的混合物加熱至60℃。在8小時的時間內(nèi)在混合物加入格利雅試劑，期間保持溫度在60℃。當(dāng)加完后，將反應(yīng)混合物再在60℃保持4小時，然后冷卻至25℃。將冷卻的反應(yīng)混合物加入1800g10％含水乙酸和520g甲苯，分層。在有機層中加入1040g甲基和300g水。分層，有機層依次用300g水、675g氨水和300g水洗滌。在有機層中加入520g甲苯和1800ml 2N含水鹽酸，然后在10℃攪拌1小時。分層，有機層用2×600ml 2N含水鹽酸提取。將2N鹽酸提取物合并，用260g甲苯洗滌。在酸性含水混合物中加入2081g甲苯，然后加入648g濃氨水。將得到的層分層，有機層用2×300g水洗滌。將得到的有機層濃縮至油狀物，加入312g異丙醇，將得到的混合物在50℃下加熱。在混合物中加入543g庚烷，冷卻至0℃，過濾。581g[基于(3)]結(jié)晶產(chǎn)物，收率＝76％。
實施例48-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基]-2，4-二甲基-5，8-_二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制備將600g叔丁基溴四唑(1)溶解于640g四氫呋喃中。將此溶液的10％在50℃加入72.6g鎂在320g四氫呋喃中的攪拌懸浮液中。在得到的混合物中加入3.27g1，2-二溴乙烷，然后在50℃攪拌混合物30分鐘。在50℃下在6小時內(nèi)以穩(wěn)定的速率向鎂懸浮液中加入其余的叔丁基溴四唑溶液，然后在50℃下將得到的混合物攪拌2小時，隨后加入3.27g1，2-二溴乙烷，再在50℃下攪拌5小時，將得到的格利雅試劑冷卻至25℃。將527.2g氯化鋅溶解在844g甲苯和844g四氫呋喃的混合物中。在氯化鋅溶液中加入格利雅試劑，將得到的懸浮液在25℃攪拌15分鐘得到有機鋅混合物。
將527.2g溴芐基內(nèi)酰胺(3)、10.13g乙酸鈀和23.7g三苯基膦依次加入有機鋅混合物中。將得到的混合物在60℃保持12小時。然后將混合物冷卻至25℃，加入733g水并分層。水層用200g甲苯洗滌，得到的有機層與第一次有機層合并。得到的混合物用3×733g水、232g氨水和533g水洗滌。將得到的有機層濃縮至油狀物，加入1433g異丙醇，將得到的混合物在50℃下加熱。將混合物冷卻至-10℃，過濾。491g[基于(3)]結(jié)晶產(chǎn)物，收率＝69％。
實施例5-88-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制備(i)格利雅試劑制備-將叔丁基溴四唑(3.4g；0.01mol)和1，2-二溴乙烷(0.4g；0.002mol)溶液在25℃加入鎂(5.5g；0.23mol)和THF(26ml)的攪拌混合物中，使溫度上升至約55℃；將混合物在55℃攪拌30分鐘，加入THF(40ml)。在4.5小時內(nèi)滴加第二部分叔丁基溴四唑(30.4g；0.1mol)。加完后，使混合物在55℃保持17小時。(ii)金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)-將格利雅試劑加入分液漏斗中，在25℃在約15分鐘內(nèi)加入氯化鋅(30g，0.22mol)和甲苯(117ml)，期間冷卻反應(yīng)混合物保持溫度低于45℃。加完后，將混合物攪拌30分鐘。(iii)催化劑制備(就地)和交叉偶合(就地)-在有機鋅混合物中依次加入溴芐基內(nèi)酰胺(30g；0.086mol)和Pd(OAc)2(0.29g；0.0013mol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃，加入Ph3P(0.34g；0.0013mol)。5分鐘后加入膦(參見表1)?；旌衔镌?0℃保持21小時。
將混合物冷卻至25-30℃，加入水(40g)和乙酸(4.1g)。分離有機相，用水(40g)洗滌。在有機相中加入水(10g)和30％氨水(9.3g)；在相分離后，在有機層中加入水(30g)和乙酸(約1.66g)直至pH5。分離有機相，用HPLC相對于內(nèi)標進行分析(參見表1)。
如下實施例根據(jù)實施例5中描述的方法用表1中記載的添加劑(即dppp等)代替膦進行。收率相對于加入的溴芐基內(nèi)酰胺計算。表1實施例編號膦 mmol時間(小時) 收率5 dppp11.3 21 70.3％6 dppb21.3 21 80.4％7 (2-呋喃基)3P 2.6 21 66.3％8 (2-甲苯基)3P 2.6 21 78.2％1dppp＝1，3-(二苯基膦基)丙烷2dppb＝雙(1，4-二苯基膦基)丁烷實施例98-[2’(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制備(i)格利雅試劑制備-將叔丁基溴四唑(3.4g；0.011mol)和1，2-二溴乙烷(0.4g；0.002mol)的溶液在25℃加入鎂(3.9g；0.16mol)和THF(26ml)的攪拌混合物中，使溫度上升至約55℃；將混合物在55℃攪拌30分鐘，加入THF(40ml)。在4.5小時內(nèi)滴加第二部分叔丁基溴四唑(30.4g；0.1mol)。加完后，使混合物在55℃保持17小時。(ii)金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)-將格利雅試劑加入分液漏斗中，在25℃在約15分鐘內(nèi)加入氯化鋅(30g；0.22mol)和甲苯(117ml)，期間冷卻反應(yīng)混合物保持溫度低于45℃。加完后，將混合物溫?zé)嶂?5-50℃，攪拌1小時。(iii)催化劑制備(就地)和交叉偶合(就地)-在有機鋅混合物中依次加入溴芐基內(nèi)酰胺(3)(30g；0.086mol)和Pd(OAc)2(0.29g；0.0013mol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃，加入Ph3P(1.02g；0.0039mol)?；旌衔镌?0℃保持20小時。
將混合物冷卻至25-30℃，加入水(40g)和乙酸(4.2g)。分離有機相，用水(40g)洗滌。在有機相中加入水(10g)和30％氨水(9.3g)；在相分離后，再加入水(30g)和乙酸(約1.7g)直至pH5。分離有機相，在60℃真空蒸發(fā)得到殘余物，將其在50℃溶解在異丙醇(85g)中。通過緩慢冷卻至-10℃使溶液結(jié)晶，并保持該溫度過夜。通過過濾收集產(chǎn)物，用異丙醇洗滌，在60℃真空干燥得到30g純產(chǎn)物(基于化合物3，74.6％收率)。
權(quán)利要求
1.制備式I化合物或其鹽的方法
其中X是保護基團，R1、R2、R3和R4彼此獨立地是氫、C1-6烷基或C1-6全氟烷基，R5是氫，或當(dāng)n是1時，R5與R3一起形成雙鍵；m是1、2或3；n是0或1，和p是0、1或2；其包括在鈀或鎳催化劑存在下使式II化合物或其鹽
其中R1至R5、m、n和p每個是如上定義的，R6是氯、溴或碘；與式III化合物或其鹽反應(yīng)
其中X是保護基團，R7是鋅或錫基團(例如ZnCl、ZnBr或Sn(C1-6烷基)3)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中鈀或鎳催化劑由鈀或鎳鹽、還原劑和配位體制備或由鈀或鎳鹽和具有雙重還原劑/配位體功能的物質(zhì)制備。
3.權(quán)利要求2的方法，其中催化劑由Pd(OAc)2或PdCl2、(PPh3)2、NiCl2(dpp)、NiCl2(PPh3)2、Ni(acac)2或Pd2(dba)3和一種或多種選自PPh3、P(鄰甲苯基)3、P(2-呋喃基)3、P(叔丁基)3、P(OiPr)3、Cul、CuBr、AsPh3和氫化二異丁基鋁(DIBAL)、1，3-(聯(lián)苯基膦基)丙烷(DPPP)或雙(1，3-聯(lián)苯基膦基)丁烷(DPPB)的還原劑/配位體制備。
4.權(quán)利要求1-3任何之一的方法，其中催化劑在其中進行式II和式III化合物反應(yīng)的反應(yīng)容器中就地形成。
5.上述權(quán)利要求任何之一的方法，其中式II和式III化合物的反應(yīng)在基本上不與水溶混的溶劑中進行。
6.權(quán)利要求5的方法，其中基本上不與水溶混的溶劑是烴溶劑。
7.權(quán)利要求6的方法，其中烴溶劑是芳烴溶劑。
8.權(quán)利要求7的方法，其中芳烴溶劑是甲苯或二甲苯。
9.上述權(quán)利要求任何之一的方法，其中式II和式III化合物的反應(yīng)在溶劑混合物中進行，混合物含有基本上不與水溶混的溶劑和醚形式的溶劑。
10.權(quán)利要求9的方法，其中基本上不與水溶混的溶劑與醚形式的溶劑的比率為5∶1-1∶5。
11.權(quán)利要求9或權(quán)利要求10的方法，其中醚形式的溶劑是四氫呋喃(THF)。
12.上述權(quán)利要求任何之一的方法，其中式III化合物是通過式IV化合物或其鹽與選自氯化鋅、溴化鋅、氯化三(C1-6烷基)錫或溴化三(C1-6烷基)錫的金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)試劑進行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備的
其中X是保護基團，R8是MBr或MgI。
13.權(quán)利要求12的方法，其中氯化鋅用作金屬轉(zhuǎn)移試劑。
14.權(quán)利要求12或權(quán)利要求13的方法，其中式IV化合物與金屬轉(zhuǎn)移試劑的反應(yīng)在基本上不與水溶混的溶劑中進行。
15.權(quán)利要求14的方法，其中基本上不與水溶混的溶劑是烴溶劑。
16.權(quán)利要求15的方法，其中烴溶劑是芳烴溶劑。
17.權(quán)利要求16的方法，其中芳烴溶劑是甲苯或二甲苯。
18.權(quán)利要求14-17任何之一的方法，其中式IV化合物與金屬轉(zhuǎn)移試劑的反應(yīng)在溶劑混合物中進行，混合物含有基本上不與水溶混的溶劑和醚形式的溶劑。
19.權(quán)利要求18的方法，其中基本上不與水溶混的溶劑與醚形式的溶劑的比率為5∶1-1∶5，優(yōu)選5∶1-1∶1。
20.權(quán)利要求18或權(quán)利要求19的方法，其中醚形式的溶劑是四氫呋喃(THF)。
21.權(quán)利要求12-20任何之上的方法，其中式IV化合物是通過使式V的化合物或其鹽與鎂反應(yīng)制備的
其中X是保護基團，R9是溴或碘。
22.權(quán)利要求21的方法，其中式V化合物與鎂的反應(yīng)在醚形式的溶劑存在下進行。
23.權(quán)利要求22的方法，其中至少一部分在式V化合物與鎂反應(yīng)過程中存在的醚溶劑保留至式IV化合物與金屬轉(zhuǎn)移試劑反應(yīng)的過程中。
24.權(quán)利要求23的方法，其中至少一部分在式V化合物與鎂反應(yīng)過程中存在的醚溶劑保留至式II和III化合物的反應(yīng)過程中。
25.權(quán)利要求21-24任何之一的方法，其中式IV和V化合物的反應(yīng)與就地產(chǎn)生的鈀或鎳催化劑的反應(yīng)基本上在同一反應(yīng)容器中進行。
26.權(quán)利要求25的方法，其中式II、III、IV和V化合物的反應(yīng)與就地產(chǎn)生的鈀或鎳催化劑的反應(yīng)基本上在同一反應(yīng)容器中進行。
27.上述權(quán)利要求任何之一的方法，其還包括式I化合物的脫保護步驟以得到式VI化合物或其鹽
其中R1、R2、R3和R4彼此獨立地是氫、C1-6烷基或C1-6全氟烷基；R5是氫，或當(dāng)n是1時，R5與R3一起形成雙鍵；m是1、2或3；n是0或1，和p是0、1或2。
28.上述權(quán)利要求任何之一的方法，其中m是1，n是0，p是1，R1和R2均是甲基，和R3和R4均是氫。
29.上述權(quán)利要求任何之一的方法，其中X是C1-6烷基或苯基或芐基，在每種情況下任意地被一個或多個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、硝基、氨基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、硫代(C1-6)烷基或苯基取代基取代。
30.權(quán)利要求29的方法，其中X是C1-6烷基，其任選地被一個或多個選自C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、硝基、氨基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或硫代(C1-6)烷基的取代基取代。
31.權(quán)利要求30的方法，其中X是叔丁基。
32.上述權(quán)利要求任何之一的方法，其中R6是溴。
33.上述權(quán)利要求任何之一的方法，其中R8是MgBr。
34.上述權(quán)利要求任何之一的方法，其中R9是溴。
35.制備8-[2’-(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(或其中芐基或?qū)籽趸S基代替叔丁基存在的化合物)或其鹽的方法，其特征在于(A)使2-叔丁基-5-(2-溴或碘苯基)-2H-四唑與鎂反應(yīng)以制備溴或碘[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]鎂格利雅試劑，(B)用氯化鋅、溴化鋅或三丁基錫氯化物和上述鎂格利雅試劑進行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)；和(C)使金屬轉(zhuǎn)移產(chǎn)物與8-[(4-溴-、碘-或三氟甲基磺酰氧基苯基)-甲基]5，8-二氫-2，4-二甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮在鈀或鎳催化劑存在下反應(yīng)以得到產(chǎn)物；其中整個過程中芐基或?qū)籽趸S基可代替叔丁基存在。
36.權(quán)利要求35的方法，其中使用叔丁基。
37.權(quán)利要求36的方法，其中在步驟A中使用2-叔丁基-5-(2-溴苯基)-2H-四唑。
38.權(quán)利要求35的方法，其中在步驟C中氯化鋅是金屬轉(zhuǎn)移試劑。
39.權(quán)利要求35的方法，其中在步驟C中8-[(4-溴苯基)-甲基]-5，8-二氫-2，4-二甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮與氯或溴[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]鋅反應(yīng)。
40.權(quán)利要求35的方法，其中在步驟C中使用鈀催化劑。
41.權(quán)利要求40的方法，其中鈀催化劑由Pd(OAc)2或PdCl2(PPh3)2和選自PPh3、P(鄰甲苯基)3、P(叔丁基)3、P(2-呋喃基)3、P(OiPr)3、CuI、CuBr、AsPh3和DIBAL的添加劑制備。
42.權(quán)利要求39的方法，其中鈀催化劑在含有氯或溴[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]鋅的反應(yīng)容器中制備。
43.權(quán)利要求35的方法，其中步驟B和C的反應(yīng)和生成鈀或鎳催化劑的反應(yīng)在同一反應(yīng)容器中進行。
44.制備8-[2’-(2(1)-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(或其中芐基或?qū)籽趸S基代替叔丁基存在的化合物)或其鹽的方法，其特征在于(B)用氯化鋅和溴[2-[2-(叔丁基)-2H-四唑-5-基]苯基]鎂格利雅試劑進行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)，和(C)使金屬轉(zhuǎn)移產(chǎn)物與8-[(4-溴苯基)-甲基]5，8-二氫-2，4-二甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮在鈀催化劑存在下反應(yīng)以得到產(chǎn)物；其中整個過程中芐基或?qū)籽趸S基可代替叔丁基存在。
45.權(quán)利要求35-44的任何之一的方法，其還包括另一產(chǎn)物脫保護步驟以制備8-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基-甲基]-2，4-5甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮或其鹽。
46.式VII化合物或其鹽
其中R10是C1-6烷基和R11是鋅基團，例如ZnCl或ZnBr。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中R10是叔丁基。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備式Ⅰ化合物或其鹽的方法;其中X是保護基團,R
文檔編號C07F3/06GK1192214SQ96195896
公開日1998年9月2日 申請日期1996年6月6日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日
發(fā)明者P·吉古雷, S·伊拉, M·貝爾納徹茲, G·巴雷卡, G·卡斯塔迪, V·邗納塔 申請人:美國家用產(chǎn)品公司