專利名稱：芳基和雜芳基嘌呤化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的二環(huán)稠合嘧啶化合物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們作為治療劑、特別是作為酪氨酸激酶抑制劑的用途。
歐洲專利EP-A-0414386公開了植物殺真菌劑、殺螨劑和殺蟲劑的4-取代吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物。
國際專利WO90/09178公開了用于腺苷-介導(dǎo)的脂肪分解、心血管疾病和支氣管擴(kuò)張的6，9-二取代的嘌呤化合物。
本發(fā)明提供了新穎的下式(I)二環(huán)稠合嘧啶化合物及其藥用鹽，
其中X是-CH2-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中，n是0或1；A是被其中是氫原子，C1-C4烷基或芐基的R3進(jìn)行N-取代的4，5-稠合咪唑環(huán)，或A是被其中是氫原子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素或NR5R6(其中R5和R6各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基)的R4進(jìn)行C-取代的2，3-稠合吡啶環(huán)；B是選自四氫化萘，茚和2-羥吲哚的雙環(huán)；R1和R2各自獨(dú)立地是氫原子，C1-C4烷基，鹵素，羥基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，硝基，氰基或CF3；其中當(dāng)A是吡啶和B是四氫化萘環(huán)，R4是H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或鹵素，X如上所定義時(shí)，R1和R2不是H；和當(dāng)A是咪唑，X是如上所定義的-NH-(CH2)n-，B是未取代或被一個(gè)或更多的鹵素，羥基，C1-C4烷氧基和硝基取代的茚環(huán)時(shí)，R3不是C1-C4烷基，或芐基。
X鍵可以定位在B環(huán)的任何位置，優(yōu)選定位在苯環(huán)上。
R3取代基只定位在咪唑環(huán)的環(huán)N原子上。
R4取代基只定位在吡啶環(huán)上，優(yōu)選定位在α位置上。
四氫化萘和茚上的R1和R2取代基可以定位在環(huán)的任何位置，優(yōu)選定位在苯環(huán)上。優(yōu)選2-羥吲哚上的R1和R2取代基定位在苯環(huán)上。因此，當(dāng)B環(huán)是四氫化萘，茚和2-羥吲哚時(shí)，優(yōu)選R1和R2取代基定位在苯環(huán)上。
本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的所有合理的同分異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和它們的混合物，以及式(I)化合物的代謝物和代謝前體或生物前體(換句話說稱作前藥)。
當(dāng)B環(huán)是四氫化萘?xí)r，優(yōu)選X鍵連接在位置1或2上；當(dāng)B環(huán)是茚或2-羥吲哚時(shí)，優(yōu)選X鍵連接在位置5上。當(dāng)然，X、R1和R2取代基僅其中之一可以連接在B環(huán)的同一個(gè)位置。
烷氧基中的烷基或烷基部分可以是支鏈烷基或直鏈烷基。
優(yōu)選C1-C4烷基是C1-C2烷基，即乙基或甲基。
優(yōu)選C1-C4烷氧基是甲氧基或乙氧基。
鹵原子是如氟、氯、溴或碘，特別是溴或氟。
很清楚，當(dāng)A是4，5-稠合咪唑部分時(shí)，形成嘌呤環(huán)，當(dāng)A是2，3-稠合吡啶部分時(shí)，形成吡啶并[2，3-d]嘧啶環(huán)。
術(shù)語四氫化萘意思是指5，6，7，8-四氫化萘。很清楚，在術(shù)語X中，當(dāng)X是-NH-CH2-，-OCH2-或-S-CH2-時(shí)，它們是通過N、O或S原子與嘧啶環(huán)相連接的。
本發(fā)明化合物的藥用鹽包括與無機(jī)酸(例如硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸)的酸加成鹽或與有機(jī)酸(例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙二酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸和水楊酸)的酸加成鹽。
如上所述，本發(fā)明還包括在其范圍內(nèi)的藥用生物前體(換句話說稱作式(I)化合物的前藥)。即，雖然分子式與上述式(I)不同，但通過將其施于人類，在體內(nèi)直接或間接地轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的化合物。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中X、A和B如上所述；R1是氫或鹵素，R4是氫或C1-C4烷氧基，和R2和R3是氫的式(I)化合物及其藥用鹽。
優(yōu)選具體式(I)化合物及其藥用鹽的實(shí)例是或者以單獨(dú)同分異構(gòu)體形式，或者以其混合物形式的下列化合物4-(2-羥吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基4-(2-羥吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-甲氧基-4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；N6-(1-四氫萘基)腺嘌呤；N6-(3-溴-1-四氫萘基)腺嘌呤；N6-(5-茚基)腺嘌呤；N6-(7-溴-5-茚基)腺嘌呤；N6-(2-羥吲哚-5基)腺嘌呤；N6-(1-四氫萘基甲基)腺嘌呤；N6-(5-茚基甲基)腺嘌呤；N6-(2-羥吲哚-5基甲基)腺嘌呤；6-(1-四氫萘基氧基)-嘌呤；6-(3-溴-1-四氫萘基氧基)-嘌呤；6-(5-茚基氧基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基氧基)-嘌呤；6-(2-羥吲哚-5基氧基)-嘌呤；6-(1-四氫萘基硫基)-嘌呤；6-(3-溴-1-四氫萘基硫基)-嘌呤；6-(5-茚基硫基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基硫基)-嘌呤；6-(2-氧代吲哚-5基硫基)-嘌呤；6-(1-四氫萘基甲基)-嘌呤；6-(3-溴-1-四氫萘基甲基)-嘌呤；6-(5-茚基甲基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基甲基)-嘌呤；6-(2-羥吲哚-5基甲基)-嘌呤；6-(1-四氫萘基甲氧基)-嘌呤；6-(5-茚基甲氧基)-嘌呤；
6-(2-羥吲哚-5基甲氧基)-嘌呤；6-(1-四氫萘基甲硫基)-嘌呤；6-(5-茚基甲硫基)-嘌呤；和6-(2-羥吲哚-5基甲硫基)-嘌呤。
本發(fā)明的目的是還提供了如上定義的用作活性治療物質(zhì)，特別是作為酪氨酸激酶抑制劑的式(I)二環(huán)稠合嘧啶化合物或其藥用鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是含有如上定義的作為活性成分的式(I)化合物或其藥用鹽和藥用賦型劑(可以是載體和/或稀釋劑)的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是用作活性治療物質(zhì)，特別是作為酪氨酸激酶抑制劑的式(IA)二環(huán)稠合嘧啶化合物或其藥用鹽，
其中，X是-CH2-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中，n是0或1；A是被其中是氫原子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素或NR5R6(其中R5和R6各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基)的R4進(jìn)行C-取代的2，3-稠合吡啶環(huán)；B是選自四氫化萘，茚和2-羥吲哚的雙環(huán)；R1和R2各自獨(dú)立地是氫原子，C1-C4烷基，鹵素，羥基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，硝基，氰基或CF3；優(yōu)選具體式(IA)化合物的實(shí)例是或者以單獨(dú)同分異構(gòu)體的形式，或者以其混合物的形式及其藥用鹽形式的下列化合物4-(2-羥吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基4-(2-羥吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；
4-(1-四氫萘基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；和7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是含有如上定義的作為活性成分的式(IA)化合物和藥用賦型劑(可以是載體和/或稀釋劑)的藥物組合物。
鑒于作為具體的化學(xué)物質(zhì)沒有在先前的歐洲專利EP-A-0414386提供的公開物中公開過的包括在式(IA)的范圍內(nèi)，并已經(jīng)通過限制性條件將其排除在式(I)范圍之外的或者以單獨(dú)同分異構(gòu)體的形式，或者以其混合物的形式存在的下列化合物4-(1-四氫萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；和7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶，
因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供或者以單獨(dú)同分異構(gòu)體的形式，或者以其混合物的形式及其藥用鹽形式的該式(IA)新化合物。
本發(fā)明的目的是還提供了用于制造具有酪氨酸激酶抑制活性的藥物的式(IB)二環(huán)稠合嘧啶化合物或其藥用鹽的用途。
其中，X是-CH2-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中，n是0或1；A是被其中是氫原子，C1-C4烷基或芐基的R3進(jìn)行N-取代的4，5-稠合咪唑環(huán)，或A是被其中是氫原子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素或NR5R6(其中R5和R6各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基)的R4進(jìn)行C-取代的2，3-稠合吡啶環(huán)；B是選自四氫化萘，茚和2-羥吲哚的雙環(huán)；R1和R2各自獨(dú)立地是氫原子，C1-C4烷基，鹵素，羥基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，硝基，氰基或CF3；優(yōu)選具體式(IB)化合物的實(shí)例是或者以單獨(dú)同分異構(gòu)體的形式，或者以其混合物的形式及其藥用鹽形式的下列化合物4-(2-羥吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶。
N6-(1-四氫萘基)腺嘌呤；N6-(3-溴-1-四氫萘基)腺嘌呤；N6-(5-茚基)腺嘌呤；N6-(7-溴-5-茚基)腺嘌呤；N6-(2-羥吲哚-5基)腺嘌呤；N6-(1-四氫萘基甲基)腺嘌呤；N6-(5-茚基甲基)腺嘌呤；N6-(2-羥吲哚-5基甲基)腺嘌呤；6-(1-四氫萘基氧基)-嘌呤；6-(3-溴-1-四氫萘基氧基)-嘌呤；6-(5-茚基氧基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基氧基)-嘌呤；6-(2-羥吲哚-5基氧基)-嘌呤；6-(1-四氫萘基硫基)-嘌呤；6-(3-溴-1-四氫萘基硫基)-嘌呤；6-(5-茚基硫基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基硫基)-嘌呤；6-(2-氧代吲哚-5基硫基)-嘌呤；6-(1-四氫萘基甲基)-嘌呤；6-(3-溴-1-四氫萘基甲基)-嘌呤；6-(5-茚基甲基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基甲基)-嘌呤；6-(2-羥吲哚-5基甲基)-嘌呤；
6-(1-四氫萘基甲氧基)-嘌呤；6-(5-茚基甲氧基)-嘌呤；6-(2-羥吲哚-5基甲氧基)-嘌呤；6-(1-四氫萘基甲硫基)-嘌呤；6-(5-茚基甲硫基)-嘌呤；和6-(2-羥吲哚-5基甲硫基)-嘌呤。
本發(fā)明的目的是還提供了包括藥用載體和/或稀釋劑和作為活性成分的式(IB)化合物或其藥用鹽的具有酪氨酸激酶抑制活性的藥物組合物。在下文中，將式(I)、(IA)、(IB)化合物或其藥用鹽共同定義為“本發(fā)明化合物”或本發(fā)明“活性劑”。
可以通過相似方法得到本發(fā)明化合物，特別是通過下面的方法可以得到式(I)化合物和其鹽a)使其中A如上所定義和L是離去基的式(II)化合物
與其中n、B、R1和R2如上所定義的式(III)胺化物反應(yīng)，
得到其中X是-NH-(CH2)n-的式(I)化合物；或b)使如上所定義的式(II)化合物與其中n、B、R1和R2如上所定義的式(IV)羥基化合物反應(yīng)，
得到其中X是-O-(CH2)n-的式(I)化合物；或c)使如上所定義的式(II)化合物與其中n、B、R1和R2如上所定義的式(V)硫基化合物反應(yīng)，
得到其中X是-S-(CH2)n-的式(I)化合物；或d)使其中n、B、R1、R2和R3如上所定義的式(VI)化合物
與甲酰胺(HCONH2)反應(yīng)，得到其中X是-CH2-和A是4，5-稠合咪唑環(huán)的式(I)化合物；或e)對其中B、R1、R2和R4如上所定義的式(VII)化合物進(jìn)行水解和脫羧，
得到其中X是-CH2-和A是2，3-稠合吡啶環(huán)的式(I)化合物；和如果需要，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的另一個(gè)化合物，和/或，如果需要，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，和/或，如果需要，將式(I)化合物的鹽轉(zhuǎn)化為式(I)的游離化合物，和/或，如果需要，將式(I)化合物的同分異構(gòu)體分離成單體。
式(II)化合物中的A離去基是如氯、1，2，4-三唑-1-基或甲硫基。
可以用已知方法(如Bullock等在J.Am.Chem.Soc.78，3693(1956)中所描述的方法)根據(jù)制備步驟a)進(jìn)行式(II)化合物與式(III)化合物的反應(yīng)，該反應(yīng)在合適的有機(jī)惰性溶劑(例如鏈烷醇或酯，如甲醇、乙醇、異丙醇、溶纖劑或乙酸乙酯，鹵化溶劑，如二氯甲烷或氯仿，醚，如四氫呋喃或二惡烷，兩極非質(zhì)子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)存在下進(jìn)行，所用的優(yōu)選溶劑為異丙醇或甲基溶纖劑。該反應(yīng)適合于在溫度大約10-大約150℃范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在20-80℃范圍內(nèi)。通常，僅用1N胺化合物(III)，然后在冷卻的情況下，得到鹽酸鹽沉淀。為了得到該鹽的游離堿，可以在適當(dāng)?shù)娜軇?如上面所介紹的那些溶劑)存在下，用合適的堿處理該鹽，例如合適的堿是有機(jī)胺(如三乙胺或吡啶)或無機(jī)堿(如碳酸鈉或氫氧化鈉)，也可以在反應(yīng)中，用大于2N的胺化物(III)直接得到式(I)的游離堿。
可以用已知方法(如Prasad等在J.Am.Chem.Soc.79，6401(1957)中所描述的方法)根據(jù)制備步驟b)進(jìn)行式(II)化合物與式(IV)化合物的反應(yīng)，優(yōu)選該反應(yīng)在質(zhì)子溶劑(例如水或含水鏈烷醇如含水甲醇、乙醇或異丙醇)中，在合適的金屬堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度為大約0-大約100℃范圍，優(yōu)選在50-100℃范圍。也可以在非質(zhì)子溶劑中，首先將式(IV)的氫氧化物轉(zhuǎn)化成其金屬鹽，然后，使其與式(II)化合物反應(yīng)。例如，在非質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃、乙醚、DMF或苯)存在下，可以用像NaH或NaNH2的金屬化物進(jìn)行式(IV)化合物的金屬取代。然后，在相同的非質(zhì)子溶劑中，在大約0-100℃溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在大約20-大約40℃范圍內(nèi)，使金屬鹽與化合物(II)反應(yīng)。
可以用已知方法(如在Hetercyclic Compound Vol.8，Page 335(1967，Editor R.C.Elderfield)中所描述的方法)，根據(jù)制備步驟c)，使式(II)化合物與式(V)硫基化合物反應(yīng)，合適的反應(yīng)溶劑是質(zhì)子溶劑(例如水或鏈烷醇如甲醇、乙醇或異丙醇)或醚(如四氫呋喃或二噁烷)，為了得到相應(yīng)的金屬硫醇鹽-重要的反應(yīng)劑，該反應(yīng)在合適的金屬堿例如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，堿金屬醇鹽(如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、或甲氧基乙醇鉀)存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以在大約0-大約120℃范圍內(nèi)變化，優(yōu)選在40-80℃范圍。
可以用已知方法(如在Rodd｀s Chemistry of Carbon CompoundVol.IV，Part L，page 5(1980，Elsevier Scientific Publishing Company)中所描述的方法)，根據(jù)制備步驟d)，進(jìn)行式(VI)鄰二氨基化合物環(huán)化反應(yīng)。在這里，可以對Traube環(huán)化方法進(jìn)行重要的改進(jìn)，即，用甲酰胺代替甲酸，例如，Daly等在J.Org.Chem.21，177(1956)中所述。因此，在甲酰胺溶液中，在大約100-210℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選回流溫度，對化合物(VI)進(jìn)行環(huán)化。
可以用已知方法(如A.Scoville和F.X.Smith在J.Het.Chem.14，1081(1977)中所描述的方法)，根據(jù)制備步驟e)，進(jìn)行式(VII)化合物的水解和脫羧。合適的反應(yīng)溶劑是質(zhì)子溶劑(例如水或含水鏈烷醇如甲醇、乙醇或異丙醇)，水解步驟在堿性條件下，(例如在堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下)進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以在室溫到回流溫度范圍內(nèi)變化，優(yōu)選用回流溫度。脫羧可以在微酸條件下(例如在無機(jī)酸如鹽酸存在下)進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以在室溫到回流溫度范圍內(nèi)變化，優(yōu)選用回流溫度。
按照已知方法可以任選使式(I)化合物成鹽，又可以使其鹽轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離化合物；可以將異構(gòu)體的混合物分離為單體，又可以將一個(gè)式(I)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的另一個(gè)化合物。
可以用已知N-烷基化的方法(如在Hetercyclic CompoundVol.8，Page 378(1967，Editor R.C.Elderfield)中所描述的方法)，將其中A是4，5-稠合咪唑環(huán)，R3是H的式(I)化合物分別轉(zhuǎn)化為其中R3是C1-C4烷基或芐基的式(I)化合物。從而，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，優(yōu)選在兩極非質(zhì)子傳遞溶劑(如DMF、DMAA或DMSO)中，并在無機(jī)堿(如氫氧化鈉或碳酸鉀)存在下，使C1-C4烷基鹵或芐基鹵與N9-未取代的嘌呤反應(yīng)。
按照已知方法，例如，按照Elion等在J.Am.Chem.Soc.74，411(1952)中所描述的方法，在水溶液中，密封管里，大約130-大約180℃溫度范圍內(nèi)，將式(I)硫化合物與式(III)胺化合物一起加熱。通過使式(I)化合物與如上所述的式(III)胺化合物發(fā)生置換反應(yīng)將其中X是-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-的(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中X是-NH-(CH2)n-的化合物(I)。
其中A是4，5-稠合咪唑環(huán)和L是氯的式(II)化合物是已知的，或可以按照已知N-烷基化(例如，在Hetercyclic Compound Vol.8，Page372(1967，R.C.Elderfield)中所描述的)方法和如上所述的方法，從式(VIII)化合物得到它。
式(VIII)化合物是市售的。
其中A是2，3-稠合吡啶環(huán)的式(II)化合物是已知的，或可以通過已知方法從已知化合物得到它。例如，用常規(guī)方法，通過相應(yīng)的式(IX)4-羥基-吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物
的氯脫羥基作用(如與POCl3反應(yīng))，制備其中A是2，3-稠合吡啶環(huán)和L是氯的式(II)化合物。在吡啶溶液中，室溫-回流溫度范圍內(nèi)，可以通過將POCl3逐漸加到(1N)式(IX)化合物和(3N)1，2，4-三唑混合物中，制備其中A是2，3-稠合吡啶環(huán)，L是1，2，4-三唑-1-基的式(II)中間體。
式(IX)化合物是已知的，或可以通過已知方法從已知化合物得到它。例如，如R.K.Robins和G.H.Hitchings在J.Am.Chem.Soc.77，2256(1955)中所述，通過與甲酰胺縮合，從2-氨基煙酸得到4-羥基-吡啶并[2，3-d]嘧啶。
通過用A.Scoville和F.X.Smith在J.Het.Chem.14，1081(1977)中所述的方法可以制備式(VII)化合物，因此，使其中L是氯，R4如上所述，A是2，3-稠合吡啶環(huán)的式(II)化合物與其中B，R1和R2定義如上的式(X)反應(yīng)。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)和(X)化合物或者是已知化合物，或者可以通過已知方法從已知化合物得到它們。
當(dāng)進(jìn)行上述反應(yīng)以前，在本發(fā)明新化合物中和在用于制備它們的中間產(chǎn)物中，有需要被保護(hù)的基團(tuán)存在時(shí)，則在發(fā)生反應(yīng)以前將它們保護(hù)起來，然后，在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，根據(jù)有機(jī)化學(xué)中的已知方法進(jìn)行脫保護(hù)。
用類似的方法可以得到式(IA)新化合物。
藥理學(xué)本發(fā)明化合物具有特殊的酪氨酸激酶抑制活性，可以相信，酪氨酸激酶抑制劑在自由細(xì)胞復(fù)制中，即，在細(xì)胞復(fù)制異常中起著重要的作用，因此，本發(fā)明化合物能夠用于治療哺乳類動物(包括人類)的病理性增生異常，該異常的典型實(shí)例是腫瘤(包括白血病和牛皮蘚)。本發(fā)明化合物還能夠用于抑制動脈粥樣硬化斑的發(fā)展和控制血管生成，并能夠作為抗轉(zhuǎn)移劑。
近期，對于腫瘤轉(zhuǎn)移分子水平的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了基因族，即癌基因，它的迷亂表達(dá)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，例如，RNA腫瘤病毒具有癌基因序列，它的表達(dá)決定感染細(xì)胞的腫瘤轉(zhuǎn)化，它們的一些癌基因編碼蛋白質(zhì)(如PP60v-src，P70gag-yes，P130gag-fps和P70gag-fgr)表現(xiàn)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性，即，在蛋白基質(zhì)中，它們催化g-磷酸鹽從三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)化成酪氨酸殘基。在正常細(xì)胞中，一些生長因子受體(例如PDGF、EGF、α-TGF和胰島素的受體)表現(xiàn)酪氨酸激酶活性，生長因子的結(jié)合活化受體酪氨酸激酶，使其進(jìn)行自動磷酸化作用和磷酸化酪氨酸上最相鄰的分子。因此，我們認(rèn)為，這些酪氨酸激酶受體的磷酸化在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要的作用，正常細(xì)胞中的酪氨酸激酶活性的主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，通過癌基因酪氨酸激酶對該活性的擾亂(或者生產(chǎn)過剩和/或者表現(xiàn)改變基質(zhì)特異性)可以導(dǎo)致生長失控和/或新生物的變形。因此，酪氨酸激酶特異抑制劑能夠用于致癌機(jī)制、增生和鑒別的研究，它能夠?qū)Π┑念A(yù)防和化療以及對其它病理性增生癥狀有效。
因此，本發(fā)明化合物能夠用于治療包括人類的哺乳動物的病理性增生癥狀。
可以通過包括施用治療有效量的一種本發(fā)明化合物的方法治療人類或動物(例如哺乳動物)。用該方法，可以改善人類或動物的疾病癥狀，達(dá)到對于人類或動物患有疾病癥狀或紊亂的控制。該紊亂的典型實(shí)例是良性和惡性腫瘤(包括白血病如成髓細(xì)胞性白血病，淋巴瘤，肉瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，腎胚細(xì)胞瘤，膀胱、乳房、肺或甲狀腺惡性腫瘤，上皮器官瘤如乳房癌的形成。)從而，它們能夠用于治療表皮過渡增植如牛皮蘚。本發(fā)明化合物也能夠用于抑制動脈粥樣硬化斑和狹窄的發(fā)展；控制血管生成；可以作為抗轉(zhuǎn)移劑和用于治療糖尿病并發(fā)癥。它們也用于控制免疫系統(tǒng)疾病，如作為免疫抑制劑，即，與免疫系統(tǒng)增生的控制緊密相關(guān)的蛋白酪氨酸激酶抑制劑，特別是Zap70，P56lck和P59fyn抑制劑，因此，本發(fā)明化合物由于在疾病的發(fā)展中通過酪氨酸磷酸化作用(例如Tau蛋白質(zhì))起到了關(guān)鍵性的作用，而用于治療阿耳茨海默氏疾病。
通過下列在體內(nèi)外試驗(yàn)具有活性的事實(shí)證明本發(fā)明化合物的酪氨酸特異蛋白質(zhì)激酶活性。EGFR-自動磷酸化試驗(yàn)(AMIKA試驗(yàn))用A431粗膜提取物作為受體源進(jìn)行EGFR自動磷酸作用。膜的純化通過稍加改進(jìn)的如A.Levitzky等在Enzymology201，347(1991)中所報(bào)道方法并采用A431人類表皮癌細(xì)胞線的方法制備膜，簡言之，用1mM EDTA的磷酸鹽緩沖液(PBS)分離在加上牛血清胎蛋白的RPMI1640中生長的低密度細(xì)胞，并將其溶解于冷溶解緩沖液(1ml/106細(xì)胞)(20mMHEPESPH7.6，10mMNaCl，2mMEDTA，10μg/mlAprotinin，10μg/mlLuepeptin，1mMPMSF)中。在Dounce勻漿器中，打擊細(xì)胞10次，使其均勻化，通過低速離心作用，除去細(xì)胞核和碎片，通過超速離心作用(1h，100000×g)將膜造成丸狀，并將其懸浮在冷的HNG緩沖液(50mM HEPES pH7.6，125mM NaCl，10％甘油)中。通過Pierce BCA方法測定蛋白質(zhì)濃度，將其調(diào)至1.5-2mg/ml，將其等分試樣貯存于-80℃。IC50的測定為了測定IC50，在4℃，用EGF(最終濃度200mM)預(yù)處理A431膜(2.5mg蛋白質(zhì)/樣品)30分鐘，在0℃，化合物濃度增加的情況下，將該膜在30μl反應(yīng)緩沖液(50mM HEPES pH7.6，125mM NaCl，12mM Mg-乙酸鹽，2mMMnCl2，1mMNaVO3，1mMATP，1mCiγ-32p-ATP)中孵育1分鐘，用Laemly溶液終止反應(yīng)，在95℃，將樣品加熱5分鐘，并經(jīng)過SDS-PAGE(7.5％丙烯酰胺凝膠)，在40％甲醇10％乙酸中，將凝膠固定1小時(shí)，用20％甲醇7％乙酸漂洗過夜，在50％甲醇2％甘油中15分鐘以后，對凝膠進(jìn)行干燥，并暴露過夜，切下凝膠中相應(yīng)于EGFR的譜帶，并在β計(jì)數(shù)器中計(jì)算。細(xì)胞酪氨酸自動磷酸化的抑制(VAP試驗(yàn))EGF能夠誘導(dǎo)包括EGFR自身的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)特異性位點(diǎn)酪氨酸的磷酸化，用Vectastain-ABC-AP盒(Vector實(shí)驗(yàn)室)，按照制造者的說明測定該酪氨酸磷酸化的增加。簡言之，以2×104A431細(xì)胞/每孔的比例，將細(xì)胞鋪進(jìn)微量滴定薄片中，并在37℃/5％CO2下，將其孵育3天，直到培養(yǎng)物達(dá)到集合。用PBS洗滌細(xì)胞單層，并將其用新鮮的含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)的介質(zhì)覆蓋，在加入100ng/mlEGF 2小時(shí)以前，加入順次稀釋的試驗(yàn)化合物；10分鐘刺激作用以后，除去培養(yǎng)介質(zhì)，用PBS洗滌細(xì)胞2次，并用冷甲醇(-20℃)固定10分鐘，固定后，在37℃，加入200ml封閉溶液(3％BSA的PBS溶液，0.2％Tween20，1％正常馬血清)至1小時(shí)，用含有以1∶30000比例稀釋的抗磷酸酪氨酸抗體4G10(UBI)的3％BSA的PBS溶液代替封閉溶液，并孵育1小時(shí)，用作為介質(zhì)的帶有對-硝基苯基磷酸鹽的Vectastain-ABC-AP盒對結(jié)合的抗體染色，在黑暗中，使反應(yīng)進(jìn)行30分鐘，在405nm處閱讀該薄片。SRB-抗增生試驗(yàn)(A431試驗(yàn))用SRB比色方法(P.Skehan et alJ.Natl.CancerInst.1990，82，1107-1112)，對A431細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)化合物抗增生活性試驗(yàn)，將A431細(xì)胞加到96-孔微量滴定薄片(5000細(xì)胞/cm2)中，并在37℃/5％CO2下，將其孵育過夜，加入順次稀釋的溶解在DMSO的試驗(yàn)化合物；并在37℃/5％CO2下，將薄片孵育3天，用冷的TCA(10％的最終濃度)固定細(xì)胞，固定后，在1％乙酸中，用0.4％硫代羅丹B染料對其進(jìn)行染色30分鐘，用10nmTris(PH10.4)溶解染料，在550nm處閱讀該薄片。
鑒于它們的高活性，本發(fā)明化合物可以安全地用作醫(yī)藥。
本發(fā)明化合物能夠以各種劑型施用，例如，以片劑、膠囊、糖衣片和膜衣片、液體溶液或懸浮液的形式口服；以栓劑直腸用藥；腸胃外給藥例如肌內(nèi)給藥或通過靜脈注射或輸注；或局部給藥。劑量取決于患者的年齡，體重和癥狀以及給藥途徑，例如，將化合物4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶和N6-(1-四氫萘基)-腺嘌呤給成人口服所用劑量的范圍可以是大約5-大約150-200mg/每劑，1-5次/天。當(dāng)然，可以調(diào)節(jié)這些制定的劑量，以提供最佳治療效果。通常，用下列常規(guī)方法制備含有本發(fā)明化合物的藥物組合物，并以合適的藥物劑型施用。
例如，固體口服劑型可以共同含有活性化合物，稀釋劑(如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、谷物淀粉或馬鈴薯淀粉)，潤滑劑(如硅膠、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇)，粘合劑(如淀粉類、阿拉伯樹膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮)，解聚劑(如淀粉、藻酸、藻酸鹽或羥基乙酸淀粉鈉、泡騰混合物)，著色劑，甜味劑，潤滑劑(如卵磷脂、多乙氧基醚、磺酸月桂酯)，和通常無毒和用于藥劑的藥理非活性物質(zhì)。可以用已知方法通過混合，制粒，制片，糖衣化或膜衣化過程制造藥劑。
口服施用的液體分散體可以如糖漿，乳劑和懸浮液。
糖漿可以含有如蔗糖或帶有甘油和/或甘露醇的蔗糖、和/或山梨醇的載體。
懸浮液和乳劑可以含有如天然樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙醇的載體。肌內(nèi)注射的懸浮液或溶液可以共同含有活性化合物，藥用載體(無菌水、橄欖油、油酸乙酯、乙二醇類如聚乙二醇)和(如果需要的話)適量的鹽酸利度卡因。
靜脈注射或輸注的溶液可以含有如無菌水的載體，或優(yōu)選它們可以無菌水溶液、等滲鹽溶液的形式。
栓劑可以共同含有活性化合物，藥用載體(如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
所用的典型組合物如膏劑，洗劑或漿糊可以通過將活性成分與常規(guī)含油或乳化賦型劑混合制得。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是治療癌癥或改善患有癌癥哺乳動物(包括人類)癥狀的聯(lián)合方法，所述方法包括給入1)本發(fā)明化合物，即，式(I)、(IA)或(IB)化合物，或其藥用鹽，和2)輔助抗腫瘤劑(所用的量和時(shí)間足以產(chǎn)生治療效果)。
本發(fā)明還提供了同時(shí)、單獨(dú)或順序用于抗癌治療中的含有本發(fā)明化合物(即，式(I)、(IA)或(IB)化合物，或其藥用鹽)和作為聯(lián)合制劑的輔助抗腫瘤劑的物質(zhì)。
術(shù)語“抗腫瘤劑”是指包括單獨(dú)的抗腫瘤藥和“雞尾酒(即，根據(jù)臨床實(shí)踐的一些藥物的混合物)”。
能夠與本發(fā)明化合物配制的抗腫瘤劑的實(shí)例或能夠以聯(lián)合的治療方法施用的抗腫瘤劑的實(shí)例包括阿霉素、紅比霉素、表阿霉素、去甲氧柔紅霉素、鬼臼乙叉苷、氟脲嘧啶、苯丙氨酸氮介、環(huán)磷酸酰胺、博萊霉素、長春堿、和絲裂霉素或其中兩種或兩種以上的混合物。因此，本發(fā)明化合物能夠用于改善癌癥的治療?？梢詫⑺鼈兣c抗腫瘤劑一起施于能夠用抗癌劑(例如蒽環(huán)類抗生素糖苷如上面所述的阿霉素、紅比霉素、表阿霉素或去甲氧柔紅霉素)治療的患有癌癥的病人。
施用本發(fā)明化合物和如蒽環(huán)類抗生素糖苷的抗腫瘤劑能夠改善患有白血病(如成髓細(xì)胞白血病)，淋巴瘤，肉瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，腎胚細(xì)胞瘤，膀胱、乳房、肺或甲狀腺惡性腫瘤病人的癥狀。因此，本發(fā)明提供了治療需要酪氨酸激酶抑制劑病人的方法，該方法包括對所述病人施用治療有效量的如上所述的式(I)、(IA)或式(IB)化合物或其藥用鹽。
下列實(shí)施例說明了本發(fā)明，但是不限制本發(fā)明。實(shí)施例14-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸化物將6-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶(1.656g，10nm)和5-氨基茚(1.332g，10nm)的異丙醇(60ml)溶液加熱回流大約20小時(shí)，然后，將得到的鹽懸浮液冷卻至室溫，過濾，并用冰冷的異丙醇洗滌殘?jiān)玫酱蠹s80％產(chǎn)率的接近純的標(biāo)題化合物，C16H15ClN4計(jì)算值C 64.32 H 5.06 Cl 11.86 N 18.75實(shí)測值C 64.05 H 4.96 Cl 11.65 N 18.55MS m/z 298根據(jù)以上描述的生產(chǎn)過程可以制備下述化合物7-甲氧基-4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸化物；4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸化物；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸化物；4-(2-羥吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸化物；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸化物；4-(2-羥吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸化物；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸化物；4-(1-四氫萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸化物；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸化物；4-(1-四氫萘基甲氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸化物；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸化物；實(shí)施例24-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶在室溫下，將4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶鹽酸化物(2.988g，10mM)和碳酸鉀(2.764g，20mM)的甲醇懸浮液攪拌0.5小時(shí)，將混合物過濾，并在真空中蒸發(fā)濾液，用93∶7的二氯甲烷/甲醇的混合物作為洗脫液，通過柱層析色譜純化殘?jiān)玫?0％產(chǎn)率的純標(biāo)題化合物。C16H14N4計(jì)算值C 73.26 H 5.38 N 21.36實(shí)測值C 73.15 H 5.25 N 21.15MS m/z 262通過類似方法可以制備下述化合物7-甲氧基-4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶7-甲氧基-4-(1-四氫萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；實(shí)施例34-(5-茚氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶將6-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶(1.656g，10mM)加到含有1.683g(30mM)氫氧化鉀固體的5-羥基茚(1.342g，10mM)的80ml氫氧化鉀水溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)混合物大約0.5小時(shí)，直到大部分6-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶溶解為止，然后，在蒸汽浴上進(jìn)一步加熱0.5小時(shí)，將混合物冷卻、過濾，殘?jiān)跓嵋掖家褐兄亟Y(jié)晶，得到60％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。C16H13N3O計(jì)算值C 72.99 H 4.97 N 15.96實(shí)測值C 72.65 H 4.91 N 15.85MS m/z 263根據(jù)上述方法可以制備下述化合物4-(2-羥吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；
4-(2-羥吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基4-(2-羥吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；實(shí)施例44-(5-茚硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；將1-巰基茚(4.506g，30mM)的氫氧化鉀甲醇溶液[60ml，含有1.608g(30mM)氫氧化鉀固體]的中加到6-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶(1.656g，10mM)的甲醇溶液(30ml)中，室溫下攪拌反應(yīng)混合物0.5小時(shí)，然后，在回流溫度下，沸騰0.5小時(shí)，在真空下，將溶液濃縮，然后，將其冷卻，得到60％產(chǎn)率的標(biāo)題結(jié)晶化合物。C16H13N3S計(jì)算值C 68.79 H 4.69 N 15.04 S 11.48實(shí)測值C 68.65 H 4.55 N 14.75 S 11.30MS m/z 279通過相似方法可以制備下述化合物4-(2-羥吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基4-(2-羥吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；
7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；實(shí)施例54-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶使5-(5-茚基)-5-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙二酰脲(3.734g，10mM)和氫氧化鈉(2.00g，50mM)的溶液在水(40ml)中回流15小時(shí)，冷卻后，加HCl使溶液呈微酸性(PH4-5)，再回流15小時(shí)，使溶液冷卻，用氫氧化鈉使其呈強(qiáng)堿性，然后，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相、干燥并在真空中蒸發(fā)至干。用93∶7的二氯甲烷/甲醇作為洗脫液，通過柱層析色譜純化殘?jiān)?，得?0％產(chǎn)率的純標(biāo)題化合物。
通過相似方法可以制備下述化合物4-(2-羥吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；實(shí)施例64-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶在130℃，于封閉管中，加熱4-(5-茚基硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶(2.79g，10mM)和5-氨基茚(3.996g，30mM)的水(100ml)懸浮液20小時(shí)，然后，在真空中蒸發(fā)水，用二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫液，通過柱層析色譜純化殘?jiān)?，得?0％產(chǎn)率的接近純的標(biāo)題化合物。C16H14N4計(jì)算值C 73.26 H 5.38 N 21.36實(shí)測值C 73.01 H 5.15 N 21.05MS m/z 262實(shí)施例75-(5-茚基)-5-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙二酰脲在水浴中，攪拌4-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶(1.656g，10mM)和5-(5-茚基)丙二酰脲(2.443g，10mM)的漿液，在15分鐘內(nèi)，將溫度升高至130℃，然后，進(jìn)一步將溫度從130℃升至170℃，在此期間，顯然發(fā)生了淤漿固化反應(yīng)，在170℃，將得到的固體進(jìn)一步維持10分鐘，然后，冷卻反應(yīng)混合物，用碳酸氫鈉溶液和己烷將其搗碎，過濾掉固體，用水洗滌，真空干燥，該產(chǎn)物供給下一步，無需進(jìn)一步純化。實(shí)施例84-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶回流攪拌吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.471g，10mM)和POCl3(16ml)的混合物1小時(shí)，真空下除去過剩的POCl3，然后加入二氯甲烷和冰水，攪拌混合物直到黑色的固體溶解，分類有機(jī)層，用碳酸氫鹽溶液洗滌、用Na2SO4干燥有機(jī)層，然后，蒸發(fā)至干，從甲苯/己烷中重結(jié)晶出黃色殘?jiān)?，得?0％產(chǎn)率、mp137℃、接近純的標(biāo)題化合物。實(shí)施例9吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮在165-170℃油浴中，將2-氨基鹽酸(1.381g，10mM)和甲酰胺(2.70g，60mM)加熱2小時(shí)，冷卻反應(yīng)混合物，用水重結(jié)晶固體，得到大約1.030g的標(biāo)題化合物(70％產(chǎn)率)，mp255-8℃。實(shí)施例10N6-(1-四氫萘基)腺嘌呤鹽酸鹽將6-氯嘌呤(1.546g，10mM)和1-氨基四氫萘(1.472g，10mM)的異丙醇(60ml)溶液回流加熱大約20小時(shí)，然后，冷卻得到的鹽懸浮液至室溫，將其過濾，并用冰冷的異丙醇洗滌殘?jiān)?，得?0％產(chǎn)率的接近純的標(biāo)題化合物。C15H16ClN5計(jì)算值C 59.70 H 5.34 Cl 11.75 N 23.21實(shí)測值C 59.65 H 5.25 Cl 11.65 N 23.15MS m/z 301NMRδppm(DMSO-d3)1.70(m，4H)，2.6-2.9(m，4H)，7.0-7.3(m，3H)，8.46，8.62(兩個(gè)s，2H)，10.9(bs，1H)。
可以根據(jù)上面所描述的方法制備下列化合物N6-(3-溴-1-四氫萘基)腺嘌呤鹽酸化物；N6-(5-茚基)腺嘌呤鹽酸化物；N6-(7-溴-5-茚基)腺嘌呤鹽酸化物；N6-(2-羥吲哚-5基)腺嘌呤鹽酸化物；C13H11ClN6O計(jì)算值C 51.58 H 3.66 Cl 11.71 N 27.76實(shí)測值C 51.50 H 3.51 Cl 11.55 N 27.45MS m/z 302NMR δ ppm(DMSO-d3)3.53(s，2H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.52(dd，J＝2.2和8.3Hz，1H)，7.68(d，J＝2.2Hz，1H)，8.59，8.62(兩個(gè)s，2H)，10.45(s，1H)，11.1(寬峰，1H)；N6-(1-四氫萘基甲基)腺嘌呤鹽酸化物；N6-(5-茚基甲基)腺嘌呤鹽酸化物；和N6-(2-羥吲哚-5基甲基)腺嘌呤鹽酸化物。實(shí)施例11N6-(1-四氫萘基)腺嘌呤在室溫下，將N6-(1-四氫萘基)腺嘌呤鹽酸鹽(3.018g，10mM)和碳酸鉀(2.764g，20mM)的甲醇(60ml)懸浮液攪拌0.5小時(shí)，過濾混合物，并在真空下蒸發(fā)濾液，用93∶7的二氯甲烷/甲醇的混合物作為洗脫液，通過柱層析色譜純化殘?jiān)?，得?0％產(chǎn)率的純標(biāo)題化合物。C15H15N5計(jì)算值C 67.91 H 5.70 N 26.39實(shí)測值C 67.65 H 5.61 N 26.25MS m/z 265通過類似方法可以制備下述化合物N6-(3-溴-1-四氫萘基)腺嘌呤；N6-(5-茚基)腺嘌呤；N6-(7-溴-5-茚基)腺嘌呤；N6-(2-羥吲哚-5基)腺嘌呤；N6-(1-四氫萘基甲基)腺嘌呤；N6-(5-茚基甲基)腺嘌呤；和N6-(2-羥吲哚-5基甲基)腺嘌呤。實(shí)施例126-(1-四氫萘基氧基)-嘌呤將6-氯嘌呤(1.546g，10mM)加到1-羥基四氫萘(1.482g，10mM)的含有1.683g(30mM)固體氫氧化鉀的氫氧化鉀溶液中，在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物大約0.5小時(shí)直至大多數(shù)6-氯嘌呤溶解，然后，在水浴上進(jìn)一步加熱0.5小時(shí)，冷卻混合物，將其過濾，用熱乙醇水溶液對殘?jiān)亟Y(jié)晶，得到60％產(chǎn)率的純標(biāo)題化合物。C15H14N4O計(jì)算值C 67.65 H 5.30 N 21.04實(shí)測值C 67.55 H 5.25 N 20.95MS m/z 266可以根據(jù)上面所描述的方法制備下列化合物6-(3-溴-1-四氫萘基氧基)-嘌呤；6-(5-茚基氧基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基氧基)-嘌呤；6-(2-羥吲哚-5基氧基)-嘌呤；6-(1-四氫萘基甲氧基)-嘌呤；6-(5-茚基甲氧基)-嘌呤；和6-(2-羥吲哚-5基甲氧基)-嘌呤。實(shí)施例136-(1-四氫萘基硫基)-嘌呤將1-巰基四氫萘(4.929g，30mM)的氫氧化鉀甲醇液(60ml，含有1.608g(30mM)固體氫氧化鉀)加到6-氯嘌呤(1.546g，10mM)的甲醇(30ml)溶液中，在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物0.5小時(shí)，然后，使其回流沸騰0.5小時(shí)，在真空下，濃縮溶液，然后使其冷卻，得到大約60％的標(biāo)題結(jié)晶化合物。C15H14N4S計(jì)算值C 63.81 H 5.00 N 19.84 S 11.35實(shí)測值C 63.65 H 4.95 N 19.75 S 11.30MS m/z 282可以通過相似方法制備下列化合物
6-(3-溴-1-四氫萘基硫基)-嘌呤；6-(5-茚基硫基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基硫基)-嘌呤；6-(2-氧代吲哚-5基硫基)-嘌呤；6-(1-四氫萘基甲硫基)-嘌呤；6-(5-茚基甲硫基)-嘌呤；和6-(2-羥吲哚-5基甲硫基)-嘌呤。實(shí)施例146-(1-四氫萘基甲基)-嘌呤將4，5-二氨基-6-(1-四氫萘基甲基)-嘧啶磷酸鹽(3.523g，10mM)的甲酰胺(30ml)溶液加熱至0.5小時(shí)，冷卻混合物，用水稀釋并用碳酸鈉水溶液中和，通過過濾除去沉淀，并在乙醇水溶液中重結(jié)晶，得到大約70％產(chǎn)率的純標(biāo)題化合物。C16H16N4計(jì)算值C 72.70 H 6.10 N 21.20實(shí)測值C 72.55 H 6.05 N 21.05MS m/z 264可以通過相似方法制備下列化合物6-(3-溴-1-四氫萘基甲基)-嘌呤；6-(5-茚基甲基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基甲基)-嘌呤；和6-(2-羥吲哚-5基甲基)-嘌呤。實(shí)施例15N6-(1-四氫萘基)腺嘌呤在130℃，于封閉管中，將6-(1-四氫萘基硫基)-嘌呤(2.82g，10mM)和1-氨基四氫萘(4.416g，30mM)在水(100ml)中的懸浮液加熱20小時(shí)，然后，真空中，蒸發(fā)水，用二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫液，對殘?jiān)M(jìn)行硅膠層析色譜，得到大約40％產(chǎn)率的接近純的標(biāo)題化合物。C15H15N5計(jì)算值C 67.91 H 5.70 N 26.39實(shí)測值C 67.85 H 5.45 N 26.35MS m/z 265可以通過相似方法制備下列化合物N6-(3-溴-1-四氫萘基)腺嘌呤；N6-(5-茚基)腺嘌呤；N6-(7-溴-5-茚基)腺嘌呤；N6-(2-羥吲哚-5基)腺嘌呤；N6-(1-四氫萘基甲基)腺嘌呤；N6-(5-茚基甲基)腺嘌呤；和N6-(2-羥吲哚-5基甲基)腺嘌呤；實(shí)施例169-芐基-N6-(1-四氫萘基)腺嘌呤在110℃，將N6-(1-四氫萘基)腺嘌呤(2.65g，10mM)溶液和含有干燥碳酸鉀(1.382g，10mM)的芐基氯(2.53g，20mM)的二甲基乙酰胺(DMAA，100ml)懸浮液攪拌16小時(shí)，過濾后，在真空下，蒸發(fā)溶液至干，殘?jiān)谝掖贾兄亟Y(jié)晶，得到大約50％的純標(biāo)題化合物。C22H21N5計(jì)算值C 74.34 H 5.96 N 19.70實(shí)測值C 74.21 H 5.85 N 19.55MS m/z 355實(shí)施例179-乙基-6-氯嘌呤將碳酸鉀(1.382g，10mM)加到6-氯嘌呤(1.545g，10mM)和碘乙烷(3.22g，20mM)的DMSO(50ml)溶液中，在室溫下，攪拌得到的懸浮液2小時(shí)，然后用水稀釋，用乙醚萃取3次，并用二氯甲烷/乙醇(95∶5)為洗脫液，通過柱層析色譜純化殘?jiān)?，得到大約50％產(chǎn)率的純標(biāo)題化合物。C5H7ClN4計(jì)算值C 37.87 H 4.45 Cl 22.35 N 35.33實(shí)測值C 37.75 H 4.35 Cl 22.21 N 35.30MS m/z 158實(shí)施例18每片重0.150g和含有25mg活性物質(zhì)的片劑可以配制如下
N6-(1-四氫萘基)腺嘌呤250g乳糖 800g玉米淀粉 415g滑石粉30g硬脂酸鎂 5g將N6-(1-四氫萘基)腺嘌呤，乳糖和一半的玉米淀粉混合，然后，用力使混合物通過0.5mm孔徑大小的篩網(wǎng)，使玉米淀粉(10g)懸浮于溫水(90ml)中，得到的糊用于?；勰?。將顆粒干燥，并通過1.4mm孔徑大小的篩網(wǎng)上，將其粉碎。按量加入淀粉、滑石和硬脂酸鎂，仔細(xì)地混合并加工成片劑。實(shí)施例19能夠制備每只0.200g和含有20mg活性物質(zhì)的膠囊，500只膠囊的組成為N6-(1-茚基)腺嘌呤 10g乳糖 80g玉米淀粉 5g硬脂酸鎂 5g將該組成密封在兩個(gè)硬明膠囊中，并將其配成每只0.200g的膠囊。實(shí)施例20每片重0.150g和含有25mg活性物質(zhì)的片劑可以配制如下4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶250g乳糖 800g玉米淀粉 415g滑石粉30g硬脂酸鎂 5g將4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶，乳糖和一半的玉米淀粉混合，然后，用力使混合物通過0.5mm孔徑大小的篩網(wǎng)，使玉米淀粉(10g)懸浮于溫水(90ml)中，得到的糊用于粒化粉末。將顆粒干燥，并通過1.4mm孔徑大小的篩網(wǎng)上，將其粉碎。按量加入淀粉、滑石和硬脂酸鎂，仔細(xì)地混合并加工成片劑。實(shí)施例21能夠制備每只0.200g和含有20mg活性物質(zhì)的膠囊，500膠囊的組成為4-(1-四氫萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶10g乳糖 80g玉米淀粉 5g硬脂酸鎂 5g將該組成密封在兩個(gè)硬明膠囊中，并將其配制成每只0.200g的膠囊。
權(quán)利要求
1.具有下列通式(I)的二環(huán)稠合嘧啶化合物及其藥用鹽，
其中X是-CH2-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中，n是0或1；A是被其中是氫原子，C1-C4烷基或芐基的R3進(jìn)行N-取代的4，5-稠合咪唑環(huán)，或A是被其中是氫原子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素或NR5R6的R4進(jìn)行C-取代的2，3-稠合吡啶環(huán)，其中R5和R6各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；B是選自四氫化萘，茚和2-羥吲哚的雙環(huán)；R1和R2各自獨(dú)立地是氫原子，C1-C4烷基，鹵素，羥基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，硝基，氰基或CF3；和其中當(dāng)A是吡啶和B是四氫化萘環(huán)，R4是H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或鹵素，X是如上所定義時(shí)，R1和R2不是H；當(dāng)A是咪唑，X是如上所定義的-NH-(CH2)n-，B是未取代或被一個(gè)或更多的鹵素，羥基，C1-C4烷氧基和硝基取代的茚環(huán)時(shí)，R3不是C1-C4烷基，或芐基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物及其藥用鹽，其中X，A和B如權(quán)利要求1中所定義，R1是氫或鹵素，R4是H或C1-C4烷氧基，R2和R3是H。X鍵可以定位在B環(huán)的任何位置，優(yōu)選定位在苯環(huán)上。
3.化合物或其藥用鹽，選自或作為單獨(dú)同分異構(gòu)體，或作為混合物的4-(2-羥吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基4-(2-羥吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；N6-(1-四氫萘基)腺嘌呤；N6-(3-溴-1-四氫萘基)腺嘌呤；N6-(5-茚基)腺嘌呤；N6-(7-溴-5-茚基)腺嘌呤；N6-(2-羥吲哚-5基)腺嘌呤；N6-(1-四氫萘基甲基)腺嘌呤；N6-(5-茚基甲基)腺嘌呤；N6-(2-羥吲哚-5基甲基)腺嘌呤；6-(1-四氫萘基氧基)-嘌呤；6-(3-溴-1-四氫萘基氧基)-嘌呤；6-(5-茚基氧基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基氧基)-嘌呤；6-(2-羥吲哚-5基氧基)-嘌呤；6-(1-四氫萘基硫基)-嘌呤；6-(3-溴-1-四氫萘基硫基)-嘌呤；6-(5-茚基硫基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基硫基)-嘌呤；6-(2-氧代吲哚-5基硫基)-嘌呤；6-(1-四氫萘基甲基)-嘌呤；6-(3-溴-1-四氫萘基甲基)-嘌呤；6-(5-茚基甲基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基甲基)-嘌呤；6-(2-羥吲哚-5基甲基)-嘌呤；6-(1-四氫萘基甲氧基)-嘌呤；6-(5-茚基甲氧基)-嘌呤；6-(2-羥吲哚-5基甲氧基)-嘌呤；6-(1-四氫萘基甲硫基)-嘌呤；6-(5-茚基甲硫基)-嘌呤；和6-(2-羥吲哚-5基甲硫基)-嘌呤。
4.用作為活性治療物質(zhì)特別是作為賴氨酸激酶抑制劑的如權(quán)利要求1所定義的式(I)雙環(huán)稠合嘧啶化合物或其藥用鹽。
5.藥物組合物，其中含有作為活性成分的如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其藥用鹽，和藥用賦型劑。
6.用作為活性治療物質(zhì)特別是作為賴氨酸激酶抑制劑的式(IA)二環(huán)稠合嘧啶化合物或其藥用鹽
其中，X是-CH2-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中，n是0或1；A是被其中是氫原子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素或NR5R6的R4進(jìn)行C-取代的2，3-稠合吡啶環(huán)，其中R5和R6各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；B是選自四氫化萘，茚和2-羥吲哚的雙環(huán)；R1和R2各自獨(dú)立地是氫原子，C1-C4烷基，鹵素，羥基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，硝基，氰基或CF3。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述用途的式(IA)二環(huán)稠合嘧啶化合物或其藥用鹽，其中，選自或作為單獨(dú)同分異構(gòu)體，或作為混合物的4-(2-羥吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基4-(2-羥吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；和7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶。
8.藥物組合物，其中含有作為活性成分的如權(quán)利要求6所定義的式(IA)化合物，和藥用賦型劑。
9.化合物或其藥用鹽，選自或作為單獨(dú)同分異構(gòu)體，或作為混合物的4-(1-四氫萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；和7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶。
10.用于制造具有賴氨酸激酶抑制活性藥物的式(IB)二環(huán)稠合嘧啶化合物或其藥用鹽的用途，
其中，X是-CH2-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中，n是0或1；A是被其中是氫原子，C1-C4烷基或芐基的R3進(jìn)行N-取代的4，5-稠合咪唑環(huán)，或A是被其中是氫原子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，鹵素或NR5R6的R4進(jìn)行C-取代的2，3-稠合吡啶環(huán)，其中R5和R6各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基，B是選自四氫化萘，茚和2-羥吲哚的雙環(huán)；R1和R2各自獨(dú)立地是氫原子，C1-C4烷基，鹵素，羥基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基，硝基，氰基或CF3；
11.用于制造控制免疫系統(tǒng)疾??；抑制動脈粥樣硬化斑和再狹窄；控制血管生成，如抗轉(zhuǎn)移藥；治療糖尿病并發(fā)癥；治療病理性增生癥狀；治療包括白血病的癌癥；和治療阿耳茨海默氏病的如權(quán)利要求10所定義的式(IB)二環(huán)稠合嘧啶化合物或其藥用鹽的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求10和11所述的用途，其中，稠合嘧啶化合物或其藥用鹽選自或作為單獨(dú)同分異構(gòu)體，或作為混合物的4-(2-羥吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(2-羥吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(2-羥吲哚-5-基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(5-茚基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲硫基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；4-(1-四氫萘基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶；7-甲氧基-4-(1-四氫萘基甲基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶。N6-(1-四氫萘基)腺嘌呤；N6-(3-溴-1-四氫萘基)腺嘌呤；N6-(5-茚基)腺嘌呤；N6-(7-溴-5-茚基)腺嘌呤；N6-(2-羥吲哚-5基)腺嘌呤；N6-(1-四氫萘基甲基)腺嘌呤；N6-(5-茚基甲基)腺嘌呤；N6-(2-羥吲哚-5基甲基)腺嘌呤；6-(1-四氫萘基氧基)-嘌呤；6-(3-溴-1-四氫萘基氧基)-嘌呤；6-(5-茚基氧基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基氧基)-嘌呤；6-(2-羥吲哚-5基氧基)-嘌呤；6-(1-四氫萘基硫基)-嘌呤；6-(3-溴-1-四氫萘基硫基)-嘌呤；6-(5-茚基硫基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基硫基)-嘌呤；6-(2-氧代吲哚-5基硫基)-嘌呤；6-(1-四氫萘基甲基)-嘌呤；6-(3-溴-1-四氫萘基甲基)-嘌呤；6-(5-茚基甲基)-嘌呤；6-(7-溴-5-茚基甲基)-嘌呤；6-(2-羥吲哚-5基甲基)-嘌呤；6-(1-四氫萘基甲氧基)-嘌呤；6-(5-茚基甲氧基)-嘌呤；6-(2-羥吲哚-5基甲氧基)-嘌呤；6-(1-四氫萘基甲硫基)-嘌呤；6-(5-茚基甲硫基)-嘌呤；和6-(2-羥吲哚-5基甲硫基)-嘌呤。
13.治療需要賴氨酸激酶抑制劑患者的方法，該方法包括對所述患者施用治療有效量的如權(quán)利要求10所定義的式(IB)化合物或其藥用鹽。
14.含有作為聯(lián)合制劑同時(shí)、分別或順序用于抗癌治療中的如權(quán)利要求10所定義的式(IB)化合物或其藥用鹽和輔助抗腫瘤劑的制品。
15.如權(quán)利要求1所定義的式(I)雙環(huán)嘧啶化合物或其藥用鹽的制備方法，該方法包括a)使其中A如權(quán)利要求1所定義和L是離去基的式(II)化合物
與其中n、B、R1和R2如權(quán)利要求1所定義的式(III)胺化物反應(yīng)，
得到其中X是-NH-(CH2)n-的式(I)化合物；或b)使如上所定義的式(II)化合物與其中n、B、R1和R2如權(quán)利要求1所定義的式(IV)羥基化合物反應(yīng)，
得到其中X是-O-(CH2)n-的式(I)化合物；或c)使如上所定義的式(II)化合物與其中n、B、R1和R2如權(quán)利要求1所定義的式(V)硫基化合物反應(yīng)，得到其中X是-S-(CH2)n-的式(I)化合物；或d)使其中n、B、R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義的式(VI)化合物
與甲酰胺(HCONH2)反應(yīng)，得到其中X是-CH2-和A是4，5-稠合咪唑環(huán)的式(I)化合物；或e)對其中B、R1、R2和R4如權(quán)利要求1所定義的式(VII)化合物進(jìn)行水解和脫羧，
得到其中X是-CH2-和A是2，3-稠合吡啶環(huán)的式(I)化合物；和如果需要，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的另一個(gè)化合物，和/或，如果需要，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，和/或，如果需要，將式(I)化合物的鹽轉(zhuǎn)化為式(I)的游離化合物，和/或，如果需要，將式(I)化合物的同分異構(gòu)體混合物分離成單體。
全文摘要
新穎的通式(I)二環(huán)稠合嘧啶化合物及其藥用鹽，其中X是-CH
文檔編號C07D473/30GK1168138SQ96191448
公開日1997年12月17日 申請日期1996年10月14日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月14日
發(fā)明者F·布澤蒂, M·G·博拉斯卡, A·龍高, D·巴里納利 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司