專利名稱：獲取幾乎不含熒光物的黃嘌呤的方法
黃嘌呤是基本結(jié)構(gòu)式如下的化合物，
未取代的黃嘌呤和取代的黃嘌呤主要用作制備藥物的母體或中間體;各種取代的黃嘌呤本身也已被用作有價(jià)值的藥物活性化合物。例如已知的這種類型的藥物活性化合物中就包括有己酮可可堿(即1-(5-氧代己基)-3，7-二甲基黃嘌呤)化合物，這種化合物是用于治療血液循環(huán)紊亂的各種藥物的有效成份。例如由位于威斯巴登的Albert-Roussel Pharma Gmb H，公司(德國)出售的商品名稱為Trental的藥品就是用于治療血液循環(huán)紊亂的含己酮可可堿的藥物。
推薦的黃嘌呤環(huán)系合成法是所謂的“改進(jìn)的特勞伯合成法”(Ullmann′s Enzyklopaedie der Technischen Chemie〔烏爾曼工業(yè)化學(xué)大全〕，第4版，19卷，1980，第579頁)。合成從脲或脲的衍生物和氰基乙酸開始;例如當(dāng)制備3-甲基黃嘌呤時(shí)，可表示如下(如圖所示)
在這種合成法中，有可能在它的最后一步(堿性閉環(huán)反應(yīng))中，強(qiáng)熒光副產(chǎn)物以某種形式形成，當(dāng)它們從堿性溶液中沉淀后，該熒光副產(chǎn)物牢固粘附于黃嘌呤上，此時(shí)只有通過重復(fù)沉淀或重結(jié)晶才能將其除去，這將伴隨著相應(yīng)的產(chǎn)量損失。將黃嘌呤從它們的堿性溶液中沉淀出來，通常是借助無機(jī)酸或有機(jī)酸(例如，硫酸，鹽酸或乙酸)進(jìn)行的。
曾有人試圖在堿性閉環(huán)反應(yīng)期間，通過添加甲醛來減少由熒光副產(chǎn)物引起的雜質(zhì)(DD-A21，220)。但是在這個(gè)方法中，需要至少一次重結(jié)晶(參見DD-A-21，220第2列第17/18行)。
人們?cè)噲D在上述的堿性閉環(huán)反應(yīng)中，用盡可能低的費(fèi)用和盡可能少的產(chǎn)量損失(即沒有其它的提純操作步驟)立即得到實(shí)際上不含熒光物的黃嘌呤或使已含有熒光物的黃嘌呤從熒光雜質(zhì)中分離出來，其結(jié)果是令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，這個(gè)目的能夠通過使用CO2(二氧化碳)從堿性水溶液中沉淀出分子中至少仍含有一個(gè)未取代氮原子的黃嘌呤的方法來達(dá)到。
在二氨基尿嘧啶衍生物發(fā)生堿性閉環(huán)反應(yīng)后，緊接著用CO2直接地進(jìn)行沉淀即可得到具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的黃嘌呤。如果在別處已得到了含熒光雜質(zhì)的黃嘌呤，則需將其溶解在堿性水溶液中，再用CO2沉淀之。用CO2從堿性水溶液中沉淀出的黃嘌呤不含或基本不含熒光副產(chǎn)物。
根據(jù)本發(fā)明的方法，在用CO2沉淀時(shí)所能達(dá)到的沉淀效果與過去用于同樣目的的無機(jī)酸和有機(jī)酸沉淀效果相比具有更溫和和更可控的特點(diǎn)。因此，能夠制成不含或幾乎不含雜質(zhì)的更均勻有序的晶體。
除了有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量和避免產(chǎn)量損失方面的優(yōu)點(diǎn)外，根據(jù)本發(fā)明的沉淀方法同樣還具有生態(tài)學(xué)的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)槟敢褐泻猩鷳B(tài)無害的碳酸鹽而不含硫酸鹽、鹽酸鹽或乙酸鹽，由于改善了結(jié)晶度過濾的或經(jīng)離心分離的黃嘌呤產(chǎn)物的溶劑脫水步驟也可以省略。
所有的分子內(nèi)至少仍含有一個(gè)未取代氮原子的黃嘌呤原則上都可以根據(jù)本發(fā)明的方法制備;即由于與氮相連的酸性氫，使溶解在堿性水溶液介質(zhì)(NH4OH，LiOH，NaOH，KOH等)中的弱酸性化合物形成相應(yīng)的鹽。堿性水溶液介質(zhì)的PH值通常至少約為10。
推薦的分子內(nèi)至少仍含有一個(gè)未取代氮原子的黃嘌呤是那些具有下面通式Ⅰ的化合物。
其中R1，R2和R3可分別為H或(C1～C6)-烷基，推薦的是H或CH3，不過，至少其中三個(gè)基團(tuán)之一必須是H。
對(duì)于該方法，特別推薦使用的黃嘌呤是3-甲基黃嘌呤(在通式Ⅰ的化合物中，R1＝R3＝H和R2＝CH3)，1，3-二甲基黃嘌呤(在通式Ⅰ的化合物中，R1＝R2＝CH3和R3＝H;茶堿)和3，7-二甲基黃嘌呤(在通式Ⅰ的化合物中，R1＝H和R2＝R3＝CH3;可可堿)。
實(shí)際上多達(dá)溶解飽和度的黃嘌呤能夠溶解在堿性水溶液介質(zhì)中。然后，將這種溶液與CO2接觸，沉淀出黃嘌呤。將CO2通入部分裝滿黃嘌呤的堿性水溶液的攪拌反應(yīng)器的氣相空間，并劇烈攪拌該溶液，就能夠方便地進(jìn)行沉淀。使用充氣式攪拌器或使溶液或懸浮液進(jìn)行再循環(huán)也是可行的，這類似于水噴射泵在液體和通入的氣體之間強(qiáng)化交換。
通入的CO2氣體的量是可以定量控制的，而控制CO2吸收可以最佳地控制晶體生長(zhǎng)速率，這也是本方法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。
判斷完成沉淀所必須的PH終值可以借助壓力控制和使用PH電極控制很方便地實(shí)現(xiàn)。上述的PH終值並不排除在堿性范圍內(nèi)(約在7到9.5之間)，并且在這個(gè)范圍內(nèi)，隨著特定的黃嘌呤的不同而稍有改變。例如，完成沉淀所需的PH終值對(duì)3-甲基黃嘌呤是在約7.5和8.5之間，對(duì)1，3-二甲基黃嘌呤(茶堿)和3，7-二甲基黃嘌呤(可可堿)是在約8.8和9.2之間。通過簡(jiǎn)單的常規(guī)實(shí)驗(yàn)可以容易地測(cè)定各自的PH值。調(diào)節(jié)CO2的壓力能夠方便地調(diào)節(jié)PH終值。通常，CO2的過剩壓力在約0.5到6.0巴之間是適宜的。
為了得到最佳的晶體生長(zhǎng)，在高溫下進(jìn)行沉淀也是適宜的，溫度范圍為約80到110℃，尤以約90到100℃最為適宜。
在沉淀完成后，將產(chǎn)物從液相中分離出來(例如借助真空抽濾或離心分離)，接著用水洗滌。如此得到的產(chǎn)品基本不含熒光物質(zhì)。
現(xiàn)在用下列實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明的沉淀方法的細(xì)節(jié)。
實(shí)施例1將純度約為97%的500克粗制的3，7-二甲基黃嘌呤懸浮在3000毫升水中，在100℃下用114克氫氧化鈉溶液溶解。將約130克二氧化碳在2～4小時(shí)內(nèi)，在1.0到1.5巴的壓力下通入溶液中，并劇烈攪拌。在沉淀結(jié)束后，通過調(diào)節(jié)CO2壓力將懸浮液的PH值調(diào)節(jié)到8.8到9.2之間。將懸浮液冷卻至40℃，并將沉淀出的3，7-二甲基黃嘌呤用真空過濾器分離出來。產(chǎn)量理論值的95%，純度99.9%。
實(shí)施例2將650千克粗制的3-甲基黃嘌呤以鈉鹽形式溶解在4200千克水中加熱至100℃，將約310千克二氧化碳在4小時(shí)內(nèi)通入反應(yīng)器內(nèi)，在沉淀期間，用泵使反應(yīng)器內(nèi)的物料循環(huán)，並以這種方法使在攪動(dòng)的反應(yīng)器內(nèi)氣相空間中的二氧化碳與溶液強(qiáng)烈混合。在2小時(shí)內(nèi)，借助CO2的定量控制使反應(yīng)器內(nèi)CO2的過剩壓力慢慢地從0增至4巴。冷卻至45℃后，離心分離出3-甲基黃嘌呤。
收率610千克3-甲基黃嘌呤，相當(dāng)于理論值的94%。
熒光物的含量比用硫酸在類似的條件下沉淀出的3-甲基黃嘌呤中熒光物的含量低100倍。
權(quán)利要求
1.獲取幾乎不含熒光物的黃嘌呤的方法，該方法包括用CO2從堿性水溶液中沉淀出分子內(nèi)至少仍含有一個(gè)未取代氮原子的黃嘌呤。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中黃嘌呤具有如下通式Ⅰ
其中R1，R2和R3可分別為H或(C1～C6)-烷基，推薦的是H或CH3，不過，其中三個(gè)基團(tuán)之一必須是H。所使用的黃嘌呤其分子內(nèi)至少仍含有一個(gè)未取代氮原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中3-甲基黃嘌呤，1，3-二甲基黃嘌呤或3，7-二甲基黃嘌呤用沉淀法制備。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中沉淀的PH終值控制在約7和9.5之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中沉淀是在CO2過壓為約0.5和6巴之間進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中沉淀是在溫度為約80℃和110℃之間進(jìn)行，尤以約90到100℃之間為宜。
全文摘要
用CO
文檔編號(hào)C07D473/08GK1054067SQ91100929
公開日1991年8月28日 申請(qǐng)日期1991年2月12日 優(yōu)先權(quán)日1990年2月15日
發(fā)明者魯?shù)婪颉た材崴? 奧特曼·詹尼克, 沃爾特·謝霍伏德 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司