專利名稱：一種氨基酸螯合鋅及其制劑和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氨基酸螯合鋅及其制劑和應(yīng)用，具體的說(shuō)是涉及一種以甘氨酸和硫代氨基酸作為配體的氨基酸螯合鋅及其制劑和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
目前，氨基酸螯合物一般是通過(guò)α-氨基酸和正二價(jià)(或更高)的金屬離子反應(yīng)生成一個(gè)穩(wěn)定的雜環(huán)結(jié)構(gòu)。在這樣的反應(yīng)中，金屬離子的正電荷被α-氨基酸中羧基或氨基所帶的孤對(duì)電子中和。
通常，螯合物的傳統(tǒng)定義是金屬離子通過(guò)化學(xué)鍵與一個(gè)或多個(gè)配體形成的雜環(huán)結(jié)構(gòu)。依據(jù)這個(gè)定義，螯合物是通過(guò)離子鍵、共價(jià)鍵或配位鍵中和帶二價(jià)正電荷的金屬離子的電荷的。在相對(duì)現(xiàn)代的定義中，螯合物是金屬離子通過(guò)配位鍵與帶孤對(duì)電子的配體形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)?？傊?，螯合物是金屬離子與配體形成的雜環(huán)結(jié)構(gòu)。
螯合物的結(jié)構(gòu)由合成時(shí)的條件決定。螯合反應(yīng)必須在適宜的條件下進(jìn)行，特別是在現(xiàn)代的定義中。這些適宜的條件包括配體和金屬離子的摩爾比例，反應(yīng)時(shí)水溶液的pH值和反應(yīng)物的溶解性。通常，將反應(yīng)物溶解在溶液中，以離子態(tài)或適當(dāng)?shù)碾娮优帕邪l(fā)生螯合反應(yīng)，在配體與金屬離子間形成配位鍵和/或離子鍵。
通過(guò)比較紅外光譜中化學(xué)鍵的位移或由化學(xué)鍵引起的光譜吸收帶，可以確認(rèn)生成的螯合物，同時(shí)可以將螯合物與其它混合物區(qū)分開(kāi)來(lái)。在供給礦物營(yíng)養(yǎng)方面，有兩種螯合產(chǎn)品經(jīng)常使用。一種是金屬蛋白鹽，美國(guó)食品管理協(xié)會(huì)定義這種產(chǎn)品是氨基酸的可溶性鹽與/或部分水解蛋白發(fā)生螯合作用的結(jié)果。這是一種特殊的金屬蛋白鹽，如銅蛋白鹽、鋅蛋白鹽等。
美國(guó)食品管理協(xié)會(huì)也明確了氨基酸螯合物的定義。氨基酸螯合物是可溶性的金屬鹽中的金屬離子與氨基酸反應(yīng)生成的，在該反應(yīng)中1摩爾的金屬離子與1-3(最好是2)摩爾氨基酸形成配位鍵。水解氨基酸的摩爾質(zhì)量要接近150，反應(yīng)生成螯合物的摩爾質(zhì)量不能超過(guò)800。這種類型的物質(zhì)就是螯合物，如氨基酸螯合鐵、氨基酸螯合銅、氨基酸螯合鋅等。
通過(guò)正確的方法合成的氨基酸螯合物是一種穩(wěn)定的化合物，其中金屬離子與α-氨基酸中羧基的氧原子和α-氨基形成一個(gè)或多個(gè)五元環(huán)結(jié)構(gòu)。這樣的五元環(huán)結(jié)構(gòu)由金屬原子、羧基的氧原子、羧基的碳原子、α-碳原子和α-氨基的氮原子構(gòu)成。這個(gè)結(jié)構(gòu)與配體和金屬的摩爾比例、羧基的氧原子是否與金屬離子形成配位鍵或離子鍵有關(guān)。通常，配體與金屬的摩爾比例至少是1∶1，最佳比例是2∶1；但在特定的條件下，可以達(dá)到3∶1，甚至4∶1。典型代表氨基酸螯合物中配體與金屬的比率是2∶1 其中，M代表金屬離子。
在上述的化學(xué)式中，虛線代表配位鍵、共價(jià)鍵或離子鍵；實(shí)線代表共價(jià)鍵或配位鍵(即金屬與α-氨基間的化學(xué)鍵)。當(dāng)R取代基是H時(shí)，氨基酸是甘氨酸，是結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的氨基酸。R也可以是其他二十多種氨基酸的取代基或是蛋白質(zhì)水解產(chǎn)生的其他氨基酸的取代基。當(dāng)R是-CH2-CH2-S-CH3時(shí)，硫代氨基酸是蛋氨酸；當(dāng)R是-CH2-SH時(shí)，硫代氨基酸是半胱氨酸。而且，兩分子的半胱氨與二硫化氫反應(yīng)生成胱氨酸。雖然側(cè)鏈有所不同，但所有的氨基酸中羧基的氧原子和α-氨基的氮原子有相同的排布結(jié)構(gòu)，均可于與金屬離子發(fā)生作用。換而言之，不同的化合物中的螯合環(huán)存在相同的原子構(gòu)成。
氧化態(tài)的金屬通過(guò)螯合作用形成化學(xué)鍵。例如氨基酸的α-氨基中的氮原子提供形成化學(xué)鍵所需中的電子，這些電子占據(jù)金屬離子d軌道形成配位鍵。因此，一個(gè)正二價(jià)的金屬離子可以通過(guò)螯合作用形成四個(gè)化學(xué)鍵。這樣，螯合物中達(dá)到電平衡，金屬原子的電荷為零(包括整個(gè)分子電荷也為零)。按以前的理論，金屬離子可以與羧基的氧原子形成配位鍵或離子鍵。但是事實(shí)上，金屬離子只與氨基酸的α-氨基形成配位鍵。
氨基酸螯合物的結(jié)構(gòu)、化學(xué)性質(zhì)和生物活性在文獻(xiàn)中均有記載。例如Ashmead等著的《螯合礦物營(yíng)養(yǎng)學(xué)》(1982)Chas.C.Thomas發(fā)行；Ashmead等著《金屬離子的腸吸收》(1985)Chas.C.Thomas發(fā)行；Ashmead等著《含有氨基酸螯合物的可食葉莖植物》(1986)諾伊斯出版；美國(guó)專利號(hào)為4,020,158；4,167,564；4,216,143；4,216,144；4,599,152；4,774,089；4,830,716；4,863,898等。而且，含有維他命和氨基酸螯合物的增強(qiáng)興奮劑已獲得美國(guó)專利，專利號(hào)4,725,427。
一方面，在礦物營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域，氨基酸螯合物可以象普通的氨基酸一樣被動(dòng)物體內(nèi)的小腸上皮粘膜細(xì)胞或植物細(xì)胞主動(dòng)吸收。另一方面，在動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)中，氨基酸螯合物中的礦物質(zhì)是以氨基酸為載體被主動(dòng)吸收的。因此，有效避免了離子活性空間競(jìng)爭(zhēng)和抑制特定礦物營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)活性的相關(guān)問(wèn)題。
鋅作為生命體的一種基本的微量元素，幾乎存在于所有的動(dòng)物細(xì)胞之中，包括人類。但是，鋅主要集中在大腦、胰腺和腎上腺。鋅在動(dòng)物體內(nèi)結(jié)構(gòu)化、酶和調(diào)整方面起重要作用。而且，有70多種酶的需要鋅激活，其中包括RNA聚合酶。同時(shí)，鋅是生命體成長(zhǎng)、組織修復(fù)、性別成熟(即生殖器官、前列腺組織和男性荷爾蒙活性)、生殖能力、血液穩(wěn)定性、蛋白質(zhì)合成、磷的消耗和代謝及免疫性的基本要素。
缺乏鋅將導(dǎo)致性成熟期延遲、傷口的康復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)、手指甲上出現(xiàn)白色斑點(diǎn)、智力發(fā)育遲緩、疤痕變大、疲勞、敏感度降低、易受病毒感染。雖然缺鋅將導(dǎo)致以上癥狀，但是鋅過(guò)量反而會(huì)降低免疫力、改變血液中的膽固醇含量和血細(xì)胞畸形?；谝陨系囊蛩?，對(duì)每個(gè)人來(lái)說(shuō)，選擇一種具有生物藥效率，同時(shí)又能保證適當(dāng)比例的補(bǔ)鋅的產(chǎn)品是非常重要的。
美國(guó)推薦的鋅的每日攝入量是0-1歲新生兒5毫克/天；1-10歲兒童10毫克/天；11-51歲的男性15毫克/天；11-51歲的女性12毫克/天；孕婦15毫克/天；0-6個(gè)月的新生兒母親19毫克/天；7-12個(gè)月的新生兒母親16毫克/天。
美國(guó)食品管理協(xié)會(huì)認(rèn)可的動(dòng)物食物中鋅的主要來(lái)源是在飼料中添加的氧化鋅和硫酸鋅。氧化鋅是動(dòng)物食品中最常用的補(bǔ)鋅物質(zhì)，它的含鋅量最高，單位含鋅最經(jīng)濟(jì)。硫酸鋅也是動(dòng)物食品中常規(guī)的補(bǔ)鋅來(lái)源，它比氧化鋅更經(jīng)濟(jì)。硫酸鋅一般是將金屬鋅溶解在硫酸溶液中，噴淋干燥得到的。在動(dòng)物食品中無(wú)論添加氧化鋅或硫酸鋅，均必須防止鋅在生物體內(nèi)的生物活性被降低。
小兒厭食癥原因很多，全身或局部疾病，精神因素等均能引起厭食。而微量元素缺乏尤其是鋅缺乏是小兒厭食癥的重要原因之一。微量元素鋅作為酶激活因子作用并參與核酸和蛋白質(zhì)合成，從而影響細(xì)胞分裂，生長(zhǎng)和再生。在鋅缺乏時(shí)舌的味蕾細(xì)胞再生及唾液味覺(jué)素的形成產(chǎn)生障礙而造成食欲減低，因此補(bǔ)鋅可以治療小兒厭食癥。
在鋅的吸收過(guò)程中，無(wú)機(jī)鋅化合物首先必須在胃或腸中溶解，在被吸收前，還必須在胃腸道中與一種有機(jī)化合物結(jié)合。如果胃腸道中有機(jī)化合物的濃度不足，即使有大量的氧化鋅、硫酸鋅或其它含鋅化合物，鋅也不能被有效吸收。而且，體內(nèi)較高濃度的鈣、磷酸鹽、其它二價(jià)陽(yáng)離子、植酸鹽或纖維會(huì)與無(wú)機(jī)鋅化合物生成不能溶的化合物，影響鋅的吸收。
最近，鋅和氨基酸混合物的合成應(yīng)用有了新的進(jìn)展。例如美國(guó)專利(專利號(hào)5,061,815)賴氨酸鋅的混合物中包含鹵離子、硫酸根、磷酸根、碳酸根或醋酸根。這種產(chǎn)品常用在家禽和家畜的飼料中。硫酸賴氨酸鋅能夠被動(dòng)物胃腸道迅速吸收。這個(gè)結(jié)構(gòu)是一個(gè)鋅離子與帶一個(gè)硫酸根的賴氨酸分子結(jié)合，其中配體與金屬離子的摩爾比例是1∶1。
基于現(xiàn)有的技術(shù)，合成一種比現(xiàn)有的無(wú)機(jī)鋅化合物更穩(wěn)定的、具有更強(qiáng)生物活性的有機(jī)鋅化合物是非常必要的。而且，合成一種通過(guò)螯合作用形成的含有鋅離子、甘氨酸和硫代氨基酸的含鋅化合物，使化合物中鋅的質(zhì)量比例易于控制，同時(shí)能使鋅可輕易的被特定的組織和器官利用，更加能夠滿足廣大臨床的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含有不同氨基酸，即甘氨酸和硫代氨基酸的氨基酸配體與金屬鋅的摩爾比例為1∶1-2∶1的氨基酸螯合鋅。
本發(fā)明的另一目的在于提供上述氨基酸螯合鋅化合物的藥物制劑如口服片劑和膠囊劑。
本發(fā)明的目的還在于為人或家畜家禽提供一種穩(wěn)定的、高生物活性的含鋅物質(zhì)，用于治療鋅缺乏癥、厭食癥或降低血糖。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種氨基酸螯合鋅，其結(jié)構(gòu)中包含被氨基酸配體螯合的鋅離子以及由甘氨酸和硫代氨基酸組成的氨基酸配體，其特征在于它是由含鋅化合物、硫代氨基酸和甘氨酸在水溶液中反應(yīng)生成的，其中鋅的質(zhì)量百分比是15～50％，氨基酸配體與鋅離子的摩爾比為1∶1-2∶1，氨基酸配體中甘氨酸與硫代氨基酸的摩爾比為1∶6-6∶1。
在本發(fā)明中，螯合物指金屬離子與配體通過(guò)化學(xué)鍵形成的雜環(huán)化合物。羧基中的氧原子可能形成配位鍵、共價(jià)鍵或離子鍵。但是α-氨基只能形成典型的配位鍵。
氨基酸配體可以在兩種氨基酸與鋅離子反應(yīng)之前混合，或與鋅離子反應(yīng)的同時(shí)混合，也可以在一種氨基酸與鋅離子反應(yīng)后再加入另一種氨基酸混合反應(yīng)。
在本發(fā)明中，硫代氨基酸優(yōu)選蛋氨酸，半胱氨酸或胱氨酸。最優(yōu)選的是D-蛋氨酸、L-蛋氨酸或它們的混合物。
在本發(fā)明中，含鋅化合物優(yōu)選硫酸鋅、氧化鋅、氯化鋅、醋酸鋅或它們的混合物。最優(yōu)選的是硫酸鋅。
進(jìn)一步的，在本發(fā)明中，氨基酸螯合鋅的氨基酸配體與鋅離子的摩爾比為2∶1。
上述氨基酸螯合鋅的配體與鋅離子的摩爾比為2∶1時(shí)，其中鋅的質(zhì)量百分比優(yōu)選是18～30％，最優(yōu)選的是21～27％。
上述氨基酸螯合鋅的配體與鋅離子的摩爾比為2∶1時(shí)，其中氨基酸配體中甘氨酸與硫代氨基酸的摩爾比優(yōu)選為2∶3～6∶1，更優(yōu)選為5∶4～5∶2，最優(yōu)選的為5∶4或5∶2。
同樣的，在本發(fā)明中，氨基酸螯合鋅的氨基酸配體與鋅離子的摩爾比為1∶1。
上述氨基酸螯合鋅的配體與鋅離子的摩爾比為1∶1時(shí)，其中鋅的質(zhì)量百分比優(yōu)選是30～47％，最優(yōu)選的是34～44％。
上述氨基酸螯合鋅的配體與鋅離子的摩爾比為1∶1時(shí)，其中氨基酸配體中甘氨酸與硫代氨基酸的摩爾比優(yōu)選為2∶3～6∶1，更優(yōu)選為5∶4～5∶2，最優(yōu)選的為5∶4或?yàn)?∶2。
一種氨基酸螯合鋅口服膠囊劑，該制劑由氨基酸螯合鋅和選自大豆粉、小麥粉、米粉、麥牙糖糊精和微精纖維素的添加劑制備而成。
一種氨基酸螯合鋅口服片劑，該制劑由氨基酸螯合鋅和選自大豆粉、小麥粉、米粉、硅石、麥牙糖糊精和微精纖維素的添加劑制備而成。
一種氨基酸螯合鋅作為有效成分的鋅缺乏癥治療劑。使用氨基酸螯合鋅可以滿足生命體對(duì)鋅的需求，從而確保其成長(zhǎng)、組織修復(fù)、性別成熟、生殖能力、血液穩(wěn)定和蛋白質(zhì)合成等健康發(fā)展。
一種氨基酸螯合鋅作為有效成分的鋅缺乏引起的小兒厭食癥治療劑。氨基酸螯合鋅服用后可以通過(guò)補(bǔ)充鋅，作用于核酸和蛋白質(zhì)合成，從而影響舌的味蕾細(xì)胞分裂和再生以及唾液味覺(jué)素的形成。從而治療在鋅缺乏時(shí)造成的食欲低下。
一種氨基酸螯合鋅作為有效成分的應(yīng)用于非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)患者的降糖藥物。使用氨基酸螯合鋅降糖可靠，無(wú)不良反應(yīng)和副作用。既可單獨(dú)使用，也可與其他口服降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)其它口服降糖藥物治療效果差的病人，也有較好的療效。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，氨基酸螯合鋅是鋅與氨基酸合成的有機(jī)鋅化合物，它結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、生物活性和生物利用度高，極易被人體吸收，吸收率高達(dá)90％以上。它使用多種氨基酸作為氨基酸螯合物的配體，由于不同的氨基酸的分子量不同，增加或減少氨基酸可以調(diào)整金屬的質(zhì)量百分比。例如，希望金屬的質(zhì)量百分比較高，可提高反應(yīng)中甘氨酸的使用量(甘氨酸是分子量最小的氨基酸)，并同時(shí)選擇分子量較小的硫代氨基酸如半胱氨酸。如果希望金屬的質(zhì)量百分比較低，可減少反應(yīng)中甘氨酸的使用量。另外，對(duì)鋅離子來(lái)說(shuō)，使用硫代氨基酸作為配體也具有一定的優(yōu)點(diǎn)。這些優(yōu)點(diǎn)在專利號(hào)為4,863,898，的美國(guó)專利中有記載，所有的理論均有證據(jù)證實(shí)。其中特別是蛋氨酸有助傷口、生殖器官、肝臟的健康，而半胱氨酸對(duì)大腦反射作用有益。由于鋅具有促進(jìn)組織修復(fù)和生殖器官再生的功能，故使用具有上述功能的硫代氨基酸作為配體的一部分，對(duì)整個(gè)化合物是非常有價(jià)值的。本發(fā)明的氨基酸螯合鋅主要用于治療鋅缺乏癥，并可輔助治療與鋅有關(guān)的其它疾病如小兒厭食、發(fā)育遲緩、異食癖、口腔潰瘍、青少年痤瘡、肝炎、糖尿病和潰瘍等疾病，它能促進(jìn)食欲，刺激發(fā)育，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，并且無(wú)毒副作用。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例142.93克硫酸鋅、7.68克胱氨酸和36克甘氨酸在溫度攝氏65-70度的水溶液中反應(yīng)60分鐘，即生成的一種氨基酸螯合鋅。其中配體與金屬的摩爾比約為2∶1，鋅的理論質(zhì)量百分比為28.3％，甘氨酸與胱氨酸的摩爾比約為6∶1。因?yàn)橛辛蛩岣?，測(cè)得鋅的質(zhì)量百分比是20.4％。
實(shí)施例242.93克硫酸鋅、12克蛋氨酸和30克甘氨酸在溫度攝氏65-70度的水溶液中反應(yīng)60分鐘后，即生成的一種氨基酸螯合鋅。其中配體與金屬的摩爾比約為2∶1，鋅的理論質(zhì)量百分比為26.8％，甘氨酸與蛋氨酸的摩爾比約為5∶2。因?yàn)橛辛蛩岣?，測(cè)得鋅的質(zhì)量百分比是18.2％。
實(shí)施例342.93克硫酸鋅、19克半胱氨酸和23.61克甘氨酸在溫度攝氏65-70度的水溶液中反應(yīng)60分鐘，即生成63.5克氨基酸螯合鋅。其中配體與金屬的摩爾比約為2∶1，鋅的理論質(zhì)量百分比為26.6％，甘氨酸與半胱氨酸的摩爾比約為5∶4。因?yàn)橛辛蛩岣?，測(cè)得鋅的質(zhì)量百分比是18.1％。
實(shí)施例421.6克氧化鋅、40.5克胱氨酸和20.25克甘氨酸在溫度攝氏65-70度的水溶液中反應(yīng)60分鐘，即生成的一種氨基酸螯合鋅。其中配體與金屬的摩爾比約為2∶1，鋅的理論質(zhì)量百分比為25.0％，甘氨酸與胱氨酸的摩爾比約為1∶1。因?yàn)橛辛蛩岣?，測(cè)得鋅的質(zhì)量百分比16.5％。
實(shí)施例542.93克硫酸鋅、31.56克半胱氨酸和18.75克甘氨酸在溫度攝氏65-70度的水溶液中反應(yīng)60分鐘，即生成的一種氨基酸螯合鋅。其中配體與金屬的摩爾比約為2∶1，鋅的理論質(zhì)量百分比為26.0％，甘氨酸與半胱氨酸的摩爾比約為2∶3。因?yàn)橛辛蛩岣?，測(cè)得鋅的質(zhì)量百分比是17.0％。
實(shí)施例621.60克氧化鋅、62.19克蛋氨酸和3.75克甘氨酸在溫度攝氏65-70度的水溶液中反應(yīng)60分鐘，即生成的一種氨基酸螯合鋅。其中配體與金屬的摩爾比約為2∶1，甘氨酸與蛋氨酸的摩爾比約為1∶6，并測(cè)得鋅的質(zhì)量百分比是11.4％。
實(shí)施例742.93克硫酸鋅、3.84克胱氨酸和18克甘氨酸在溫度攝氏65-70度的水溶液中反應(yīng)60分鐘，即生成的一種氨基酸螯合鋅。其中配體與金屬的摩爾比約為1∶1，鋅的理論質(zhì)量百分比為44.7％，甘氨酸與胱氨酸的摩爾比約為6∶1。因?yàn)橛辛蛩岣瑴y(cè)得鋅的質(zhì)量百分比是27.4％。
實(shí)施例842.93克硫酸鋅、6克蛋氨酸和15克甘氨酸在溫度攝氏65-70度的水溶液中反應(yīng)60分鐘，即生成的一種氨基酸螯合鋅。其中配體與金屬的摩爾比約為1∶1，鋅的理論質(zhì)量百分比為42.4％，甘氨酸與蛋氨酸的摩爾比約為5∶2。因?yàn)橛辛蛩岣?，測(cè)得鋅的質(zhì)量百分比是24.1％。另外，該反應(yīng)生成的化合物的分子式為[Zn(AA)SO4]-H+，其中AA是蛋氨酸或甘氨酸，這兩種成分在這個(gè)化合物中均存在。
實(shí)施例942.93克硫酸鋅、9.5克半胱氨酸和11.8克甘氨酸在溫度攝氏65-70度的水溶液中反應(yīng)60分鐘，即生成的63.5克氨基酸螯合鋅。其中配體與金屬的摩爾比約為1∶1，鋅的質(zhì)量百分比為24％，甘氨酸與半胱氨酸的摩爾比約為5∶4。該反應(yīng)生成的化合物的分子式為[Zn(AA)SO4]-H+，其中AA是半胱氨酸或甘氨酸，這兩種成分在最終的化合物中存在。
實(shí)施例1021.6克氧化鋅、20.25克胱氨酸和10.12克甘氨酸在溫度攝氏65-70度的水溶液中反應(yīng)60分鐘，即生成的一種氨基酸螯合鋅。其中配體與金屬的摩爾比約為1∶1，甘氨酸與胱氨酸的摩爾比約為1∶1，并測(cè)得鋅的質(zhì)量百分比25.4％。
實(shí)施例1142.93克硫酸鋅、15.78克半胱氨酸和9.38克甘氨酸在溫度攝氏65-70度的水溶液中反應(yīng)60分鐘，即生成的一種氨基酸螯合鋅。其中配體與金屬的摩爾比約為1∶1，鋅的理論質(zhì)量百分比為38.4％，甘氨酸與半胱氨酸的摩爾比約為2∶3。因?yàn)橛辛蛩岣拇嬖冢瑴y(cè)得鋅的質(zhì)量百分比是22.7％。
實(shí)施例1221.60克氧化鋅、31.09克蛋氨酸和1.38克甘氨酸在溫度攝氏65-70度的水溶液中反應(yīng)60分鐘，即生成的一種氨基酸螯合鋅。其中配體與金屬的摩爾比約為1∶1，甘氨酸與蛋氨酸的摩爾比約為1∶6，并測(cè)得鋅的質(zhì)量百分比是20.1％。
實(shí)施例13氨基酸螯合鋅口服片劑實(shí)施例4所得氨基酸螯合鋅 20毫克大豆粉100毫克小麥粉320毫克米粉 190毫克麥牙糖糊精110毫克微精纖維素60毫克制法將氨基酸螯合鋅、大豆粉、小麥粉、米粉、麥牙糖糊精和微精纖維素充分混合以后，加入適量的無(wú)水乙醇濕混后，制粒，干燥、整粒壓片。
實(shí)施例14氨基酸螯合鋅口服膠囊劑實(shí)例10所得氨基酸螯合鋅30毫克大豆粉140毫克米粉 200毫克麥牙糖糊精10毫克制法將氨基酸螯合鋅、大豆粉、米粉、麥牙糖糊精充分混合以后，加入適量的無(wú)水乙醇濕混后，制粒，干燥、裝入膠囊。
實(shí)施例15臨床資料氨基酸螯合鋅對(duì)非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的作用1總有效率按空腹血糖計(jì)為81.9％，按餐后2h血糖計(jì)為81.5％和按24h尿糖定量計(jì)為84.8％。
2不良反應(yīng)分析病人在服用氨基酸螯合鋅期間均無(wú)不良反應(yīng)和副作用發(fā)生，血、尿常規(guī)與肝、腎功能均無(wú)異常改變。
實(shí)施例16臨床資料氨基酸螯合鋅對(duì)厭食癥臨床療效1病例選擇小兒厭食癥307例，其中男158例，女149例，年齡1-8歲。并隨機(jī)分為治療組182例，口服，每日5-20ml(本品1ml含Zn 1.24mg，按元素鋅1-1.5mg/mg.d計(jì)算用藥量)，分兩次服用，療程為2個(gè)月。對(duì)照組125例，口服硫酸鋅合劑，每日5-20ml，分3次服用，療程為2個(gè)月。
2療效標(biāo)準(zhǔn)療效分為三等。顯效用藥一療程后，自覺(jué)要求進(jìn)餐，進(jìn)餐速度加快；食欲改善，飯量增加，一療程后體重增加0.7kg以上。有效進(jìn)餐稍微加快；飯量有所增加，一療程后體重增加0.3-0.7kg范圍內(nèi)。無(wú)效癥狀均無(wú)明顯改善。
3治療結(jié)果

治療結(jié)果表明，治療組總有效率為98.6％，對(duì)照組總有效率為81.2％，兩組療效比較，治療組均優(yōu)于對(duì)照組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，有顯著性差異(P＜0.05)。
臨床觀察，可以看出氨基酸螯合鋅在治療缺鋅性小兒厭食癥起效快，大部分病例于服氨基酸螯合鋅第一療程后就有食欲改善。
實(shí)施例17臨床資料氨基酸螯合鋅和葡萄糖酸鋅、硫酸鋅吸收速率及生物利用率的比較1在兩分鐘時(shí)氨基酸螯合鋅在十二指腸、腎、血中的含量即有明顯提高，5分鐘時(shí)在十二指腸達(dá)到高峰，15分鐘在血中達(dá)到高峰，60分鐘時(shí)在肝中達(dá)到高峰。
2以肝和肌組織中鋅的儲(chǔ)存計(jì)算，以硫酸鋅為100％計(jì)，氨基酸螯合鋅的相對(duì)生物利用率是160-200％。以葡萄糖酸鋅為100％計(jì)，氨基酸螯合鋅的相對(duì)生物利用率是108-140％。同時(shí)血和十二指腸中鋅的含量和膳食中鋅的劑量沒(méi)有顯著的正關(guān)系。
權(quán)利要求
1.一種氨基酸螯合鋅，其結(jié)構(gòu)中包含被氨基酸配體螯合的鋅離子以及由甘氨酸和硫代氨基酸組成的氨基酸配體，其特征在于它是由含鋅化合物、硫代氨基酸和甘氨酸在水溶液中反應(yīng)生成的，其中鋅的質(zhì)量百分比是15～50％，氨基酸配體與鋅離子的摩爾比為1∶1-2∶1，氨基酸配體中甘氨酸與硫代氨基酸的摩爾比為1∶6-6∶1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氨基酸螯合鋅，其特征在于硫代氨基酸是蛋氨酸，半胱氨酸或胱氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種氨基酸螯合鋅，其特征在于氨基酸螯合鋅中的硫代氨基酸是D-蛋氨酸、L-蛋氨酸或它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氨基酸螯合鋅，其特征在于含鋅化合物為硫酸鋅、氧化鋅、氯化鋅、醋酸鋅或它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的一種氨基酸螯合鋅，其特征在于含鋅化合物為硫酸鋅。
6.據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氨基酸螯合鋅，其特征在于氨基酸配體與鋅離子的摩爾比為2∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種氨基酸螯合鋅，其特征在于鋅的質(zhì)量百分比是18～30％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種氨基酸螯合鋅，其特征在于鋅的質(zhì)量百分比是21～27％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種氨基酸螯合鋅，其特征在于氨基酸配體中甘氨酸與硫代氨基酸的摩爾比為2∶3～6∶1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種氨基酸螯合鋅，其特征在于氨基酸配體中甘氨酸與硫代氨基酸的摩爾比為5∶4～5∶2。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種氨基酸螯合鋅，其特征在于氨基酸配體中甘氨酸與硫代氨基酸的摩爾比為5∶4。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種氨基酸螯合鋅，其特征在于氨基酸配體中甘氨酸與硫代氨基酸的摩爾比為5∶2。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氨基酸螯合鋅，其特征在于氨基酸配體與鋅離子的摩爾比為1∶1。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或13所述的一種氨基酸螯合鋅，其特征在于鋅的質(zhì)量百分比是30～47％。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或13所述的一種氨基酸螯合鋅，其特征在于鋅的質(zhì)量百分比是34～44％。
16.根據(jù)權(quán)利要求1或13所述的一種氨基酸螯合鋅，其特征在于氨基酸配體中甘氨酸與硫代氨基酸的摩爾比為2∶3～6∶1。
17.根據(jù)權(quán)利要求1或13所述的一種氨基酸螯合鋅，其特征在于氨基酸配體中甘氨酸與硫代氨基酸的摩爾比為5∶4～5∶2。
18.根據(jù)權(quán)利要求1或13所述的一種氨基酸螯合鋅，其特征在于氨基酸配體中甘氨酸與硫代氨基酸的摩爾比為5∶4。
19.根據(jù)權(quán)利要求1或13所述的一種氨基酸螯合鋅，其特征在于氨基酸配體中甘氨酸與硫代氨基酸的摩爾比為5∶2。
20.一種氨基酸螯合鋅口服膠囊劑，其特征在于它是由氨基酸螯合鋅和選自大豆粉、小麥粉、米粉、麥牙糖糊精和微精纖維素的添加劑制備而成。
21.一種氨基酸螯合鋅口服片劑，其特征在于它是由氨基酸螯合鋅和選自大豆粉、小麥粉、米粉、硅石、麥牙糖糊精和微精纖維素的添加劑制備而成。
22.一種氨基酸螯合鋅作為有效成分的鋅缺乏癥治療劑。
23.一種氨基酸螯合鋅作為有效成分的鋅缺乏引起的小兒厭食癥治療劑。
24.一種氨基酸螯合鋅作為有效成分的應(yīng)用于非胰島素依賴型糖尿病患者的降糖藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氨基酸螯合鋅，其結(jié)構(gòu)中包含被氨基酸配體螯合的鋅離子以及由甘氨酸和硫代氨基酸組成的氨基酸配體，并涉及所述氨基酸螯合鋅的口服片劑和膠囊劑，還涉及氨基酸螯合鋅的應(yīng)用。氨基酸螯合鋅主要用于治療鋅缺乏癥，并可輔助治療與鋅有關(guān)的其它疾病如小兒厭食、發(fā)育遲緩、異食癖、口腔潰瘍、青少年痤瘡、肝炎、糖尿病和潰瘍等，它能促進(jìn)食欲，刺激發(fā)育，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，并且無(wú)毒副作用。
文檔編號(hào)C07C229/00GK1519227SQ0310071
公開(kāi)日2004年8月11日 申請(qǐng)日期2003年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月22日
發(fā)明者吳瓊, 吳 瓊 申請(qǐng)人:吳瓊, 吳 瓊