一種星形聚氨基酸和星形聚氨基酸載藥納米膠束及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種星形聚氨基酸和星形聚氨基酸載藥納米膠束及制備方法。該星形聚氨基酸具有如下結(jié)構(gòu)：B—An，A為星形聚氨基酸的臂結(jié)構(gòu)，B為星形聚氨基酸的核結(jié)構(gòu)，n為星形聚氨基酸的星形支化度，n為5-50中任意的正整數(shù)。本發(fā)明還公開了該星形聚氨基酸的制備方法。以所述星形聚氨基酸為原料，本發(fā)明還公開了一種星形聚氨基酸載藥納米膠束及其制備方法。本發(fā)明公開的星形聚氨基酸具有良好的生物相容性和生物降解性，由于內(nèi)部具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)，不易受血液循環(huán)系統(tǒng)的影響而發(fā)生藥物的突然釋放，作為藥物載體穩(wěn)定性良好。由其制備的載藥納米膠束在提高藥物的利用率，降低藥物的毒副作用方面具有巨大的應(yīng)用前景。
【專利說明】
一種星形聚氨基酸和星形聚氨基酸載藥納米膠束及制備方 法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及高分子藥物載體領(lǐng)域。更具體地，涉及一種星形聚氨基酸和星形聚氨 基酸載藥納米膠束及制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，已市場化的藥物在應(yīng)用中面臨著水溶性及穩(wěn)定性差，藥物對(duì)正常組織毒副 作用大等問題。為了解決這些問題，通過將藥物與藥物載體結(jié)合，使藥物以適當(dāng)?shù)臐舛群退?度釋放，從而提高藥物的利用率，降低藥物的毒副作用。常見的藥物載體包括無機(jī)納米粒 子、脂質(zhì)體、聚合物膠束等。聚合物膠束由于具有粒徑可控、體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長、可以進(jìn)行靶向 性修飾等優(yōu)點(diǎn)，成為近年來藥物載體的研究熱點(diǎn)。
[0003] 聚合物膠束是兩親性聚合物，在溶劑中為維持熱力學(xué)穩(wěn)定，其疏水段形成緊密內(nèi) 核，親水段有序排列于內(nèi)核外側(cè)，自發(fā)形成納米"核-殼"的膠束結(jié)構(gòu)。但是由于膠束是線 性聚合物自組裝形成的不穩(wěn)定體系，易受到血液循環(huán)系統(tǒng)的影響而發(fā)生藥物的突然釋放， 從而影響藥物療效。與線形聚合物相比，星形聚合物的穩(wěn)定性較高，不易受血液循環(huán)系統(tǒng)的 影響發(fā)生藥物的突然釋放。此外，星形聚合物還具有較小的流體動(dòng)力學(xué)半徑和分子表面較 高的官能度，使其成為藥物載體的理想選擇。
[0004] 聚氨基酸作為一種新型生物可降解材料，具有生物相容性較好、活性基團(tuán)較多等 優(yōu)點(diǎn)，并且其降解產(chǎn)物為小分子氨基酸，無毒副作用，因此聚氨基酸在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如生 物分離、組織工程、基因治療和藥物控制釋放等方面具有廣泛的應(yīng)用前景。如J. Am. Chem. Soc. (2012, 134, 119-122)公開了一種通過糖基化修飾聚谷氨酸芐酯-聚甘氨酸得到兩親 性聚氨基酸，其在水中形成20~50nm膠束。J. Mater. Chem. B (2013, 1，69-81)公開了一種 通過還原敏感的二硫鍵連接聚賴氨酸芐酯和聚乙二醇得到聚乙二醇-聚賴氨酸芐酯膠束， 其在還原性的環(huán)境能斷開二硫鍵，加快藥物釋放速率。又如公開號(hào)為CN103224702A，申請(qǐng)?zhí)?為201310115466. 1的專利公開了一種還原敏感型聚氨基酸納米水凝膠，由聚乙二醇為親 水段，聚谷氨酸為疏水段的兩親性共聚物為主體，加入交聯(lián)劑進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)后得到聚合物 水凝膠。然而，目前報(bào)道的聚氨基酸膠束均為線性聚合物，穩(wěn)定性較低；且大多數(shù)聚氨基酸 膠束由不可降解聚合物和聚氨基酸組成，生物降解性較差。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種星形聚氨基酸，該星形聚氨基酸同時(shí)具有良好的 生物相容性和生物降解性，可作為藥物傳輸和控制釋放的載體材料。
[0006] 本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種星形聚氨基酸的制備方法。該制備方法簡單、 方便。
[0007] 本發(fā)明的第三個(gè)目的在于提供一種星形聚氨基酸載藥納米膠束。該納米膠束以星 型聚氨基酸為載體，具有良好的生物相容性和生物降解性，在提高藥物的利用率，降低藥物 的毒副作用方面具有巨大的應(yīng)用前景。
[0008] 本發(fā)明的第四個(gè)目的在于提供一種星形聚氨基酸載藥納米膠束的制備方法。該制 備方法簡單、方便，可操作性強(qiáng)。
[0009] 為達(dá)到上述第一個(gè)目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
[0010] -種星形聚氨基酸，所述星形聚氨基酸具有如下結(jié)構(gòu)：B-An，A為星形聚氨基酸 的臂結(jié)構(gòu)，B為星形聚氨基酸的核結(jié)構(gòu)，n為星形聚氨基酸的星形支化度，n為5-50中任意 的正整數(shù)；
[0011] 其中，所述臂結(jié)構(gòu)A具有式（I)所示結(jié)構(gòu)
[0012]
[0013] 所述核結(jié)構(gòu)B具有式（II)和式（III)所示結(jié)構(gòu)
[0014]
[0015] 式⑴中札為選自以下所示結(jié)構(gòu)中的任意一種
[0018] 式（II)中R2為選自以下所示結(jié)構(gòu)中的任意一種
[0020] a、b、c 均是正整數(shù)，a = 5-1000, b = 5-10000, c = 5-10000。
[0021] 優(yōu)選地，所述核結(jié)構(gòu)B中式（II)和式（III)以酰胺鍵的方式連接；所述核結(jié)構(gòu)B 與所述臂結(jié)構(gòu)A以酰胺鍵的方式連接。
[0022] 為達(dá)到上述第二個(gè)目的，本發(fā)明一種星形聚氨基酸的制備方法，包括如下步驟：
[0023] 將引發(fā)劑、氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐a、氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐b和L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸 酐依次溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌下進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)，得到星形聚氨基酸；
[0024] 其中，引發(fā)劑為選自以下（IV)~（IX)所示結(jié)構(gòu)中的任意一種：
[0026] 氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐可由胺類化合物引發(fā)進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)，其中伯胺、仲胺作 為引發(fā)劑進(jìn)行聚合反應(yīng)的條件溫和，且得到的聚氨基酸的多分散指數(shù)較低。
[0027] 優(yōu)選地，所述氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐a為y -丙炔基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、 y -苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、y -2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、y -苯 甲基-L-天冬氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐或e -芐氧羰基-L-賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐。上述氨基酸 反應(yīng)形成的聚氨基酸可通過水解反應(yīng)脫去側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)，形成的親水性氨基酸可以提高星 形聚氨基酸在水性介質(zhì)中的穩(wěn)定性。
[0028] 優(yōu)選地，所述氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐b為氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐b為L-丙氨酸-N-內(nèi) 羧酸酐、L-纈氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-亮氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-異亮氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-苯 丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-色氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-蛋氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-精氨酸-N-內(nèi) 羧酸酐或L-組氨酸-N-內(nèi)羧酸酐。上述氨基酸與L-胱氨酸通過共聚反應(yīng)形成星形聚氨基 酸的核，可用于提高星形聚氨基酸與不同藥物的作用力，從而提高載藥量。
[0029] 優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)或二甲基亞砜；更優(yōu)選地， 所述有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。由于N，N-二甲基甲酰胺能夠更好的溶解反應(yīng)生成的 聚氨基酸，使聚合反應(yīng)能夠更有效地進(jìn)行。而在其它反應(yīng)溶劑中，隨著聚氨基酸的分子量增 加，生成的聚氨基酸在溶劑中的溶解性降低，聚合反應(yīng)不能繼續(xù)進(jìn)行，導(dǎo)致生成的聚氨基酸 分子量降低。
[0030] 優(yōu)選地，所述氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐a與所述引發(fā)劑的摩爾比為5-1000:1。氨基 酸-N-內(nèi)羧酸酐a通過開環(huán)聚合反應(yīng)形成星形聚氨基酸的臂結(jié)構(gòu)，對(duì)星形聚氨基酸在不同 溶劑中穩(wěn)定性影響較大，在上述比例下的得到星形聚氨基酸的穩(wěn)定性最優(yōu)。
[0031] 優(yōu)選地，所述L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐b與所述氨基酸-N-內(nèi) 羧酸酐a的摩爾比為0. 1-150 :0. 1-150 :1 ;更優(yōu)選地，所述L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、氨基 酸-N-內(nèi)羧酸酐b與所述氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐a的摩爾比為0. 1-100 :0. 1-100 :1。L-胱氨 酸-N-內(nèi)羧酸酐、氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐b與所述氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐a的加料比例影響制 備得到的星形聚氨基酸的穩(wěn)定性和載藥性，在上述比例下的得到星形聚氨基酸的穩(wěn)定性和 載藥性最優(yōu)。
[0032] 優(yōu)選地，攪拌反應(yīng)的溫度為20°C -40°C ;更優(yōu)選地，攪拌反應(yīng)的溫度為30°C。由于 氨基酸-N-羧酸酐的穩(wěn)定性較差，在室溫條件下即可開環(huán)形成相應(yīng)的酰胺，所以溫度對(duì)開 環(huán)聚合反應(yīng)的影響十分明顯。高溫下氨基酸-N-羧酸酐迅速進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，導(dǎo)致得到星形 聚氨基酸的多分散指數(shù)過高；而低溫下開環(huán)聚合反應(yīng)速率出現(xiàn)明顯的降低，導(dǎo)致得到星形 聚氨基酸的聚合度過低。
[0033] 優(yōu)選地，攪拌反應(yīng)的時(shí)間為60h-80h ;更優(yōu)選地，攪拌反應(yīng)的時(shí)間為65h~75h。反 應(yīng)時(shí)間過短導(dǎo)致氨基酸-N-羧酸酐反應(yīng)不完全，降低得到星形聚氨基酸的聚合度；反應(yīng)時(shí) 間過長使星形聚氨基酸聚合度和多分散指數(shù)過高，導(dǎo)致其穩(wěn)定性和載藥性能降低。
[0034] 為達(dá)到上述第三個(gè)目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
[0035] -種星形聚氨基酸載藥納米膠束，包含原料星形聚氨基酸，所述星形聚氨基酸具 有如下結(jié)構(gòu)：B-An，A為星形聚氨基酸的臂結(jié)構(gòu)，B為星形聚氨基酸的核結(jié)構(gòu)，n為星形聚 氨基酸的星形支化度，n為5-50中任意的正整數(shù)；
[0036] 其中，所述臂結(jié)構(gòu)A具有式（I)所示結(jié)構(gòu)
[0037]
[0038] 所述核結(jié)構(gòu)B具有式（II)和式（III)所示結(jié)構(gòu)
[0039]
[0040] 式⑴中札為選自以下所示結(jié)構(gòu)中的任意一種
[0042] 式（II)中R2為選自以下所示結(jié)構(gòu)中的任意一種
[0043]
[0044] a、b、c 均是正整數(shù)，a = 5-1000, b = 5-10000, c = 5-10000。
[0045] 由于原料星形聚氨基酸在水中的溶解度和穩(wěn)定性較差，而人體內(nèi)環(huán)境大部分為水 性介質(zhì)，這限制了星形聚氨基酸的應(yīng)用。所以需將星形聚氨基酸&基團(tuán)中保護(hù)基團(tuán)脫除， 得到親水性星形聚氨基酸，使得其在水中穩(wěn)定性得到極大的提高，再進(jìn)一步地制備星形聚 氨基酸載藥納米膠束。
[0046] 本發(fā)明還提供了一種星形聚氨基酸載藥納米膠束的制備方法，包括如下步驟：
[0047] 將星形聚氨基酸用三氟乙酸或二氯乙酸溶解，加入溶有溴化氫的冰醋酸溶液，產(chǎn) 物經(jīng)沉淀、過濾、干燥后得到親水性星形聚氨基酸；
[0048] 將親水性星形聚氨基酸溶于水性介質(zhì)中得到納米膠束，將藥物溶解在與水互溶的 溶劑中得到藥物溶液，將納米膠束與藥物溶液混合后，經(jīng)超聲或高壓均質(zhì)處理，用透析、超 濾或柱分離法除去有機(jī)溶劑和未負(fù)載的藥物，得到粒徑為100~l〇〇〇nm星形聚氨基酸載藥 納米膠束。
[0049] 優(yōu)選地，所述藥物為阿霉素、白藜蘆醇、紫杉醇、非諾貝特、喜樹堿、硝苯地平、長春 西汀、比卡魯胺和水飛薊賓中的一種或多種。
[0050] 優(yōu)選地，所述水性介質(zhì)為水、生理鹽水、緩沖溶液或組織培養(yǎng)液。
[0051] 由上述過程可知，本發(fā)明得到星形聚氨基酸含有由氨基酸組成的親水鏈段和疏水 鏈段，當(dāng)所述星形聚氨基酸溶于水性介質(zhì)中形成膠束時(shí)。由于聚氨基酸內(nèi)部具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)， 該聚氨基酸水凝膠不易受血液循環(huán)系統(tǒng)的影響而發(fā)生藥物的突然釋放，具有較好的穩(wěn)定 性。
[0052] 本發(fā)明的有益效果如下：
[0053] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明以氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐a、氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐b和L-胱 氨酸-N-內(nèi)羧酸酐為原料，引發(fā)劑依次引發(fā)氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐a、氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐b 和L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐發(fā)生開環(huán)聚合反應(yīng)；由于L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐含有兩個(gè)內(nèi)羧 酸酐結(jié)構(gòu)，在聚合過程中可形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)，得到星型聚氨基酸。聚合反應(yīng)得到的聚氨基酸通 過側(cè)鏈脫保護(hù)反應(yīng)后得到親水性星形聚氨基酸，溶于水性介質(zhì)中能夠形成納米膠束，可以 作為控制藥物釋放的載體材料。此外，本發(fā)明中得到的星形聚氨基酸由氨基酸組成，具有良 好的生物相容性和生物降解性，由于聚氨基酸內(nèi)部具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)，不易受血液循環(huán)系統(tǒng)的 影響而發(fā)生藥物的突然釋放，具有較好的穩(wěn)定性。由其制備的星形聚氨基酸載藥納米膠束 在提高藥物的利用率，降低藥物的毒副作用方面具有巨大的應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0054] 下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。
[0055] 圖1示出本發(fā)明星形聚氨基酸的結(jié)構(gòu)示意圖。
[0056] 圖2示出本發(fā)明實(shí)施例14得到的親水性星形聚氨基酸的核磁共振氫譜圖；。
[0057] 圖3示出本發(fā)明實(shí)施例14得到的親水性星形聚氨基酸的紅外譜圖。
[0058] 圖4示出本發(fā)明實(shí)施例14得到的親水性星形聚氨基酸未載藥膠束在水性介質(zhì)的 流體動(dòng)力學(xué)半徑分布圖。
[0059] 圖5示出本發(fā)明實(shí)施例14得到的星形聚氨基酸載藥膠束在水性介質(zhì)的流體動(dòng)力 學(xué)半徑分布圖。
【具體實(shí)施方式】
[0060] 為了更清楚地說明本發(fā)明，下面結(jié)合優(yōu)選實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說 明。附圖中相似的部件以相同的附圖標(biāo)記進(jìn)行表示。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，下面所具 體描述的內(nèi)容是說明性的而非限制性的，不應(yīng)以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0061] -種星形聚氨基酸，其結(jié)構(gòu)示意圖如圖1所示，A為星形聚氨基酸的臂結(jié)構(gòu)，B為 星形聚氨基酸的核結(jié)構(gòu)，核結(jié)構(gòu)B上連接的臂結(jié)構(gòu)A的數(shù)目即星形氨基酸的星形支化度n， n為5-50中任意的正整數(shù)；臂結(jié)構(gòu)A與核結(jié)構(gòu)B以酰胺鍵的方式連接。
[0062] -種星形聚氨基酸的制備方法，包括以下步驟：
[0063] 將引發(fā)劑、氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐a、氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐b和L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸 酐依次溶解于有機(jī)溶劑中，開環(huán)聚合反應(yīng)后得到星形聚氨基酸。
[0064] 本發(fā)明以氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐a、氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐b和L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸 酐為原料制備星形聚氨基酸，在引發(fā)劑作用下，氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐a、氨基酸-N-內(nèi)羧酸 酐b和L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐依次發(fā)生開環(huán)聚合反應(yīng)；由于L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐含有 兩個(gè)內(nèi)羧酸酐結(jié)構(gòu)，在發(fā)生開環(huán)聚合反應(yīng)時(shí)可形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)。
[0065] 所述氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐a與氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐b可以為從市場上購得，也可 以為按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備，如采用相應(yīng)的氨基酸與雙（三氯甲基）碳酸酯 發(fā)生反應(yīng)，得到相應(yīng)的氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐。
[0066] 按照本發(fā)明，對(duì)所述L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐的來源沒有特殊限制，可以由市場購 買，也可以按本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。
[0067] 在引發(fā)劑（IV)~（IX)的引發(fā)作用下，氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐a、氨基酸-N-內(nèi)羧酸 酐b和L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐在攪拌的條件下依次發(fā)生開環(huán)聚合反應(yīng)，形成星形聚氨基 酸。
[0068] 上述反應(yīng)在有機(jī)溶劑中完成，對(duì)完成反應(yīng)后的反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理，即可得到 星形聚氨基酸，如：反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)混合物在甲醇中沉降、離心、洗滌、干燥后，即可得到 星形聚氨基酸。
[0069] -種星形聚氨基酸載藥膠束的制備方法，包括以下步驟：
[0070] 將聚氨基酸在25°C下用三氟乙酸或二氯乙酸溶解，然后在攪拌子攪拌下加入溶有 溴化氫的冰醋酸溶液，其中，溴化氫與保護(hù)基團(tuán)的摩爾比為1 : 10,在25°C下反應(yīng)2h，產(chǎn)物 用丙酮沉降，過濾，洗滌，真空干燥24h，得到親水性星形聚氨基酸。
[0071] 將親水性星形聚氨基酸溶于水性介質(zhì)中形成納米膠束；將藥物溶解在與水互溶的 溶劑，將得到的藥物溶液與親水性星形聚氨基酸載藥納米膠束混合后，經(jīng)超聲或高壓均質(zhì) 處理，用透析、超濾或柱分離法除去有機(jī)溶劑和未負(fù)載的藥物，得到粒徑為100~lOOOnm星 形聚氨基酸載藥納米膠束。
[0072] 為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供星形聚氨基酸的制備方法 及星形聚氨基酸載藥納米膠束進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0073] 以下各實(shí)施例中所用原料均為從市場上購得，反應(yīng)產(chǎn)率=實(shí)際產(chǎn)率/理論產(chǎn) 率 X100%o
[0074] 實(shí)施例1 y _苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐的制備
[0075] 將lmol L-谷氨酸與3mol苯甲醇在25°C條件下混合，攪拌條件下滴加3mol濃硫 酸，滴加完畢后，升溫至70°C反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后，3mol碳酸氫鈉溶液中和反應(yīng)混合溶液， 再經(jīng)過濾、洗滌、重結(jié)晶、干燥后，得到y(tǒng) -苯甲基-L-谷氨酸酯。
[0076] 將lmol 丫 -苯甲基-L-谷氨酸酯與0? 6mol雙（三氯甲基）碳酸酯在25°C條件 下混合，加入四氫呋喃，加熱至50°C反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在過量石油醚中沉 降，分離、洗滌、重結(jié)晶、干燥后得到y(tǒng) -苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐。
[0077] 實(shí)施例2 e -芐氧羰基-L-賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐的制備
[0078] 將lmol e -芐氧羰基-L-賴氨酸與0? 6mol雙（三氯甲基）碳酸酯在25°C條件 下混合，加入四氫呋喃，加熱至50°C反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在過量石油醚中沉 降，分離、洗滌、重結(jié)晶、干燥后得到e -芐氧羰基-L-賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐。
[0079] 實(shí)施例3L-苯丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐的制備
[0080] 將lmol L-苯丙氨酸與0? 6mol雙（三氯甲基）碳酸酯在25°C條件下混合，加入四 氫呋喃，加熱至50°C反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在過量石油醚中沉降，分離、洗滌、 重結(jié)晶、干燥后得到L-苯丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐。
[0081 ] 實(shí)施例4L-色氨酸-N-內(nèi)羧酸酐的制備
[0082] 將lmol L-色氨酸與0? 6mol雙（三氯甲基）碳酸酯在25°C條件下混合，加入四氫 呋喃，加熱至50°C反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在過量石油醚中沉降，分離、洗滌、重 結(jié)晶、干燥后得到L-色氨酸-N-內(nèi)羧酸酐。
[0083] 實(shí)施例5L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐的制備
[0084] 將lmol L-胱氨酸與1. 2mol雙（三氯甲基）碳酸酯在25°C條件下混合，加入四氫 呋喃，加熱至50°C反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在過量石油醚中沉降，分離、洗滌、重 結(jié)晶、干燥后得到L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐。
[0085] 實(shí)施例6-11星形聚氨基酸的制備
[0086] 分別稱取0. lmmol引發(fā)劑（IV)~（IX)，分別放入6個(gè)反應(yīng)瓶中，分別加入50mL無 水N，N-二甲基甲酰胺后依次加入2.6325g(0.01mol)實(shí)施例1制備的y-苯甲基-L-谷 氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐，0. 1912g(0.0 Olmol)實(shí)施例3制備的L-苯丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐和 0. 2923g(0.0 Olmol)實(shí)施例5制備的L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐，在30°C下反應(yīng)72h，反應(yīng)結(jié)束 后，反應(yīng)體系用500mL甲醇沉降，過濾，用甲醇洗滌三次后，真空干燥24h，分別得到星形聚 氨基酸。產(chǎn)物星形聚氨基酸中的&和R 2分別為：
[0087]
[0088] 由于制備星形聚氨基酸的方法屬于"先臂后核"法，在加入構(gòu)成核結(jié)構(gòu)的聚合單體 前，可從聚合體系中取適量線性臂結(jié)構(gòu)物質(zhì)（臂結(jié)構(gòu)由式（I)進(jìn)行聚合反應(yīng)形成）進(jìn)行相 應(yīng)表征。
[0089] 分別對(duì)星形聚氨基酸中臂結(jié)構(gòu)聚谷氨酸芐酯和星形聚氨基酸的平均分子量進(jìn)行 測(cè)定，結(jié)果參見表1，表1為本發(fā)明實(shí)施例6~11制備的產(chǎn)物的平均分子量及產(chǎn)率。
[0090] 表1本發(fā)明實(shí)施例6~11制備的產(chǎn)物的平均分子量及產(chǎn)率
[0091]
[0092] 表1中，Mnl為凝膠滲透色譜測(cè)定得到的聚谷氨酸芐酯的平均分子量，，PDI 1為 凝膠滲透色譜測(cè)定得到的聚谷氨酸芐酯的多分散指數(shù);Mn2為凝膠滲透色譜測(cè)定得到的星 形聚氨基酸的平均分子量，PDI 2為凝膠滲透色譜測(cè)定得到的星形聚氨酸的多分散指數(shù)。
[0093] 實(shí)施例12-16星形聚氨基酸的制備
[0094] 分別稱取5份0. lmmol引發(fā)劑（IV)分別放入4個(gè)反應(yīng)瓶中，分別加入600mL無水 N，N-二甲基甲酰胺后依次加入實(shí)施例1制備的y-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐，實(shí)施 例3制備的L-苯丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐和實(shí)施例5制備的L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐，其中，各反 應(yīng)瓶中加入y -苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐單體的質(zhì)量分別為23. 69g(0. 090mol)、 13. 16g(0. 050mol)、2. 37g(0. 009mol)、1. 32g(0. 005mol)、0? 263g(0.0 Olmol)，L-苯丙 氨酸-N-內(nèi)羧酸酐的質(zhì)量為 1. 72g(0. 009mol)、47. 98g(0. 251mol)、9. 94g(0. 052mol)、 13. 96g(0. 073mol)、2. 48g(0. 013mol)，L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐的質(zhì)量分別為 2. 63g(0. 009mol)、73. 36g(0. 251mol)、15. 19g(0. 052mol)、21. 34g(0. 073mol)、 3. 79g(0. 013mol)，在30°C攪拌下繼續(xù)反應(yīng)72h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系用6000mL甲醇沉降， 過濾，用甲醇洗滌三次后，真空干燥24h得到星形聚氨基酸。產(chǎn)物星形聚氨基酸中的札和 R 2分別為：
[0095]
[0096] 分別對(duì)星形聚氨基酸中臂結(jié)構(gòu)聚谷氨酸芐酯和星形聚氨基酸平均分子量進(jìn)行測(cè) 定，結(jié)果參見表2,表2為本發(fā)明實(shí)施例12~16制備的產(chǎn)物的平均分子量及產(chǎn)率。
[0097] 表2本發(fā)明實(shí)施例12~16制備的產(chǎn)物的平均分子量及產(chǎn)率
[0098]
[0099] 表2中，M1/I為y -苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐與六甲基二硅胺烷的摩爾 比，M2/M1為L-苯丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐與y-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐的摩爾比， M3/M1為L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐與y -苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐的摩爾比；Mnl 為凝膠滲透色譜測(cè)定得到的聚谷氨酸芐酯的平均分子量，PDI 1為凝膠滲透色譜測(cè)定得到 的聚谷氨酸芐酯的多分散指數(shù);Mn2為凝膠滲透色譜測(cè)定得到的星形聚氨基酸的平均分子 量，PDI 2為凝膠滲透色譜測(cè)定得到的星形聚氨酸的多分散指數(shù)。
[0100] 星形聚氨基酸載藥納米膠束的制備
[0101] 分別將實(shí)施例12-16所制備的lg星形聚氨基酸用10mL二氯乙酸溶解，攪拌條件 下加入6mL溶有溴化氫的冰醋酸溶液，得到反應(yīng)混合液，將所述反應(yīng)混合液在25°C下攪拌 2h后，將得到的產(chǎn)物用150mL丙酮沉降、過濾，用丙酮洗滌三次，真空干燥24h，得到親水性 星形聚氨基酸。
[0102] 分別將得到的親水性星形聚氨基酸60mg溶于10mL水性介質(zhì)中得到納米膠束；將 30mg硝苯地平或白藜蘆醇溶解在二氯甲烷中，緩慢滴加至星形聚氨基酸溶液中，磁力攪拌 24h后，超聲30min，離心（lOOOrpm) lOmin，得到星形聚氨基酸載藥納米膠束。分別對(duì)星形聚 氨基酸載藥納米膠束進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果參見表3,表3為本發(fā)明實(shí)施例12~16得到星形聚氨 基酸載藥后的載藥量和粒徑。
[0103] 表3本發(fā)明實(shí)施例12~16得到星形聚氨基酸載藥后的載藥量及粒徑
[0105] 以重水為溶劑對(duì)由實(shí)施例14得到的親水性星形聚氨基進(jìn)行核磁共振分析，結(jié)果 參見圖2。圖2為本發(fā)明實(shí)施例14得到的親水性星形聚氨基酸的核磁共振氫譜圖。圖2 中，化學(xué)位移為4. 26ppm、2. 31ppm、l. 977ppm、l. 874時(shí)出現(xiàn)聚谷氨酸芐酯的信號(hào)峰，化學(xué)位 移為7. 25ppm時(shí)出現(xiàn)聚苯丙氨酸的信號(hào)峰，化學(xué)位移在2. 50~4. lOppm之間出現(xiàn)聚胱氨酸 的信號(hào)峰，由此可見，所述親水性星形聚氨基酸具有核-殼結(jié)構(gòu)。
[0106] 對(duì)由實(shí)施例14得到的親水性星形聚氨基酸進(jìn)行紅外分析，結(jié)果參見圖3,圖3為本 發(fā)明實(shí)施例14得到的親水性星形聚氨基酸的紅外譜圖，圖3中，波數(shù)為1660cm 1的峰位羰 基的伸縮振動(dòng)吸收峰（vC = 0)，波數(shù)為1538cm 1的峰位N-H搖擺振動(dòng)的吸收峰（S N-H)，由 此可見所述親水性星形聚氨基酸包括谷氨酸、苯丙氨酸和胱氨酸成分。
[0107] 由圖2和圖3可知，所述親水性星形聚氨基酸具有聚谷氨酸構(gòu)成的殼，聚苯丙氨酸 和聚胱氨酸構(gòu)成的核的核殼結(jié)構(gòu)。
[0108] 將由實(shí)施例14得到的親水性星形聚氨基酸溶于水性介質(zhì)形成未載藥的納米膠 束，對(duì)該未載藥的納米膠束進(jìn)行流體動(dòng)力學(xué)分析，結(jié)果參見圖4。在水性介質(zhì)中，親水性星形 聚氨基酸未載藥納米膠束的流體動(dòng)力學(xué)半徑為l〇4±5. 5nm。
[0109] 將由實(shí)施例14得到的星形聚氨基酸載藥納米膠束進(jìn)行流體動(dòng)力學(xué)分析，結(jié)果參 見圖5。在水性介質(zhì)中，星形聚氨基酸載藥納米膠束的流體動(dòng)力學(xué)半徑分別為200±5. 5nm。 由于聚合膠束通過疏水作用力對(duì)藥物進(jìn)行物理包覆，與載藥后膠束的流體動(dòng)力學(xué)半徑對(duì) 比，證明藥物成功負(fù)載于聚合物膠束的核殼結(jié)構(gòu)中。
[0110] 實(shí)施例17星形聚氨基酸的制備
[0111] 將0. lmmol引發(fā)劑（IV)加入到反應(yīng)瓶中，加入200mL無水二氧六環(huán)后依次 加入2. 6325g (0.0 lmol)實(shí)施例1制備的y -苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、 1. 9118g (0.0 lmol)實(shí)施例3制備的L-苯丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐和2. 9229g (0.0 lmol)實(shí)施例 5制備的L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐，向反應(yīng)瓶中加入200mL無水二氧六環(huán)將反應(yīng)物溶解，然后 將溶液在30°C攪拌下繼續(xù)反應(yīng)72h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系用2000mL甲醇沉降，過濾，用甲 醇洗滌三次后，真空干燥24h得到星形聚氨基酸。產(chǎn)物星形聚氨基酸中的&和R 2分別為：
[0112]
[0113] 通過凝膠滲透色譜，聚谷氨酸芐酯的平均分子量為21763D，多分散指數(shù)為1. 05， 星形聚氨基酸的平均為1365279D，多分散指數(shù)為1. 37,星形聚氨基酸的產(chǎn)率為89. 3%。
[0114] 實(shí)施例18星形聚氨基酸的制備
[0115] 將0. lmmol引發(fā)劑（IV)加入到反應(yīng)瓶中，加入150mL無水二甲基亞砜向反應(yīng)瓶 后依次加入2.6325g(0.01mol)實(shí)施例1制備的y-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、 1. 9118g(0.0 lmol)實(shí)施例3制備的L-苯丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐和2. 9229g(0.0 lmol)實(shí)施 例5制備的L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐，在30°C攪拌下繼續(xù)反應(yīng)72h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系用 1500mL甲醇沉降，過濾，用甲醇洗滌三次后，真空干燥24h得到星形聚氨基酸。產(chǎn)物星形聚 氨基酸中的札和R2分別為：
[0116]
[0117] 通過凝膠滲透色譜，聚谷氨酸芐酯的平均分子量為21772D，多分散指數(shù)為1. 08， 星形聚氨基酸的平均分子量為1365245D，多分散指數(shù)為1. 52,星形聚氨基酸的產(chǎn)率為 88. 5%〇
[0118] 實(shí)施例19-23星形聚氨基酸膠束的制備
[0119] 分別稱取3份0. lmmol引發(fā)劑（VI)，分別放入5個(gè)反應(yīng)瓶中，分別加入600mL 無水N，N-二甲基甲酰胺后依次加入實(shí)施例1制備的y-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi) 羧酸酐和實(shí)施例4制備的L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐單體，其中，各反應(yīng)瓶中加入y-苯甲 基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐單體的質(zhì)量分別為23. 69g(0. 090mol)、13. 16g(0. 050mol)、 2. 37g(0. 009mol)、1. 32g(0. 005mol)、0? 263g(0.0 Olmol)，L-苯丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐的 質(zhì)量為 1.72g(0.009mol)、47.98g(0.251mol)、9.94g(0.052mol)、13.96g(0.073mol)、 2. 48g(0. 013mol)和L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐的質(zhì)量分別為2. 63g(0. 009mol)、 73. 36g(0. 251mol)、15. 19g(0. 052mol)、21. 34g(0. 073mol)、3. 79g(0. 013mol)，在 3(TC攪拌 下繼續(xù)反應(yīng)72h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系用6000mL甲醇沉降，過濾，用甲醇洗滌三次后，真空 干燥24h得到星形聚氨基酸。產(chǎn)物星形聚氨基酸中的&和R 2分別為：
[0120]
[0121] 分別對(duì)星形聚氨基酸中臂結(jié)構(gòu)聚谷氨酸芐酯和星形聚氨基酸的分子量進(jìn)行測(cè)定， 結(jié)果參見表4。
[0122] 表4本發(fā)明實(shí)施例19-23制備的產(chǎn)物的平均分子量及產(chǎn)率。
[0124] 表4中，M1/I為y -苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐與六甲基二硅胺烷的摩爾 比，M2/M1為L-苯丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐與y-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐的摩爾比， M3/M1為L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐與y -苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐的摩爾比；Mnl 為凝膠滲透色譜測(cè)定得到的聚谷氨酸芐酯的平均分子量，Mnl為凝膠滲透色譜測(cè)定得到的 聚谷氨酸芐酯的平均分子量，PDI 1為凝膠滲透色譜測(cè)定得到的聚谷氨酸芐酯的多分散指 數(shù)；Mn2為凝膠滲透色譜測(cè)定得到的星形聚氨基酸的平均分子量，PDI 2為凝膠滲透色譜測(cè) 定得到的星形聚氨酸的多分散指數(shù)。
[0125] 星形聚氨基酸載藥膠束的制備
[0126] 分別將實(shí)施例19~23制備的lg上述星形聚氨基酸用10mL二氯乙酸溶解，攪拌 條件下加入3mL溶有溴化氫的冰醋酸溶液，得到反應(yīng)混合液，將所述反應(yīng)混合液在25°C下 攪拌2h后，將得到的產(chǎn)物用150mL丙酮沉降、過濾，用丙酮洗滌三次，25°C下真空干燥24h， 得到親水性星形聚氨基酸。
[0127] 分別將得到的親水性星形聚氨基酸60mg溶于10mL水性介質(zhì)中得到納米膠束；將 30mg硝苯地平或白藜蘆醇溶解在二氯甲烷中，緩慢滴加至星形聚氨基酸溶液中，磁力攪拌 24h后，超聲30min，離心（lOOOrpm) lOmin，得到載藥量為2~30 %、粒徑為100~lOOOnm 星形聚氨基酸載藥納米膠束。分別對(duì)星形聚氨基酸載藥納米膠束進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果參見表5， 表5為本發(fā)明實(shí)施例19~23得到星形聚氨基酸載藥后的載藥量和粒徑。
[0128] 表5本發(fā)明實(shí)施例19~23得到星形聚氨基酸載藥后的載藥量及粒徑
[0130] 實(shí)施例24星形聚氨基酸的制備
[0131] 將0. lmmol引發(fā)劑（IV)加入到反應(yīng)瓶中，加入100mL無水N，N-二甲基甲酰 胺后入3. 0631g(0.0 lmol)實(shí)施例3制備的e -芐氧羰基-L-賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、 1. 9118g (0.0 lmol)實(shí)施例3制備的L-苯丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐和2. 9229g (0.0 lmol)實(shí)施例 5制備的L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐單體，在30°C攪拌下繼續(xù)反應(yīng)72h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系 用1000mL甲醇沉降，過濾，用甲醇洗滌三次后，25°C下真空干燥24h得到星形聚氨基酸。產(chǎn) 物星形聚氨基酸中的札和R2分別為：
[0132]
[0133] 通過凝膠滲透色譜測(cè)定，聚賴氨酸芐酯的平均分子量為26257D，多分散指數(shù) 為1. 04,星形聚氨酸的平均分子量為1641183D，多分散指數(shù)為1. 27,聚氨基酸的產(chǎn)率為 89. 8%〇
[0134] 實(shí)施例25星形聚氨基酸的制備
[0135] 將0. lmmol引發(fā)劑（IV)加入到反應(yīng)瓶中，加入100mL無水N，N-二甲基甲酰胺 后依次加入2.6325g(0.01mol)實(shí)施例1制備的y-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、 2. 3022g(0.0 lmol)實(shí)施例3制備的L-色氨酸-N-內(nèi)羧酸酐和2. 9229g(0.0 lmol)實(shí)施例5 制備的L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐單體，在25°C攪拌下繼續(xù)反應(yīng)72h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)體系用 1000mL甲醇沉降，過濾，用甲醇洗滌三次后，真空干燥24h，得到星形聚氨基酸。產(chǎn)物星形聚 氨基酸中的札和R2分別為：
[0136]
[0137] 通過凝膠滲透色譜測(cè)定得到的星形聚氨基酸中，聚谷氨酸芐酯的平均分子量為 20475D，多分散指數(shù)為1. 05,星形聚氨基酸的平均分子量為1279674D，多分散指數(shù)為1. 38， 星形聚氨基酸的產(chǎn)率為87. 5%。
[0138] 星形聚氨基酸載藥納米膠束的制備
[0139] 分別將實(shí)施例24、25制備的lg星形聚氨基酸用10mL三氟乙酸溶解，攪拌條件下 加入3mL溶有溴化氫的冰醋酸溶液，得到反應(yīng)混合液，將所述反應(yīng)混合液在25°C下攪拌lh 后，將得到的產(chǎn)物用150mL乙醚沉降、過濾，用乙醚洗滌三次，25°C下真空干燥24h，得到親 水性星形聚氨基酸。
[0140] 分別將得到的親水性星形聚氨基酸60mg溶于10mL水性介質(zhì)中得到納米膠束；將 30mg比卡魯胺或喜樹堿溶解在二甲基亞砜中，緩慢滴加至星形聚氨基酸溶液中，磁力攪拌 24h后，超聲30min，離心（lOOOrpm) 10min，得到星形聚氨基酸載藥納米膠束。分別對(duì)星形聚 氨基酸載藥納米膠束進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果參見表6,表6為本發(fā)明實(shí)施例24、25得到星形聚氨基 酸載藥后的載藥量和粒徑。
[0141] 表6本發(fā)明實(shí)施例24、25得到星形聚氨基酸載藥后的載藥量和粒徑
[0143] 顯然，本發(fā)明的上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對(duì) 本發(fā)明的實(shí)施方式的限定，對(duì)于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可 以做出其它不同形式的變化或變動(dòng)，這里無法對(duì)所有的實(shí)施方式予以窮舉，凡是屬于本發(fā) 明的技術(shù)方案所引伸出的顯而易見的變化或變動(dòng)仍處于本發(fā)明的保護(hù)范圍之列。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種星形聚氨基酸，其特征在于，所述星形聚氨基酸具有如下結(jié)構(gòu)：B-An，A為星形 聚氨基酸的臂結(jié)構(gòu)，B為星形聚氨基酸的核結(jié)構(gòu)，η為星形聚氨基酸的星形支化度，η為5-50 中任意的正整數(shù)； 其中，所述臂結(jié)構(gòu)Α具有式（I)所示結(jié)構(gòu)所述核結(jié)構(gòu)B具有式（II)和式（III)所示結(jié)構(gòu)式（I)中札為選自以下所示結(jié)構(gòu)中的任意一種式（II)中私為選自以下所示結(jié)構(gòu)中的任意一種a、b、c 均是正整數(shù)，a = 5-1000, b = 5-10000, c = 5-10000。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種星形聚氨基酸，其特征在于：所述核結(jié)構(gòu)B中式（II)和 式（ΠΙ)以酰胺鍵的方式連接；所述核結(jié)構(gòu)B與所述臂結(jié)構(gòu)A以酰胺鍵的方式連接。3. 如權(quán)利要求1所述的一種星形聚氨基酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 將引發(fā)劑、氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐a、氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐b和L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐依 次溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌下進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)，得到星形聚氨基酸； 其中，引發(fā)劑為選自以下（IV)~（IX)所示結(jié)構(gòu)中的任意一種：4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述一種星形聚氨基酸的制備方法，其特征在于，所述氨基酸-N-內(nèi) 羧酸酐a為γ -丙炔基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、γ -苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸 酐、γ -2-氯乙基-L-谷氨酸酯-Ν-內(nèi)羧酸酐、γ -苯甲基-L-天冬氨酸酯-Ν-內(nèi)羧酸酐或 ε -芐氧羰基-L-賴氨酸-Ν-內(nèi)羧酸酐。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述一種星形聚氨基酸的制備方法，其特征在于，所述氨基酸-Ν-內(nèi) 羧酸酐b為L-丙氨酸-Ν-內(nèi)羧酸酐、L-纈氨酸-Ν-內(nèi)羧酸酐、L-亮氨酸-Ν-內(nèi)羧酸酐、 L-異亮氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-色氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-蛋氨 酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-精氨酸-N-內(nèi)羧酸酐或L-組氨酸-N-內(nèi)羧酸酐。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述一種星形聚氨基酸的制備方法，其特征在于，所述氨基酸-N-內(nèi) 羧酸酐a與所述引發(fā)劑的摩爾比為5-1000:1 ;所述L-胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、氨基酸-N-內(nèi) 羧酸酐b與所述氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐a的摩爾比為0. 1-150 :0. 1-150 :1。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述一種星形聚氨基酸的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為 N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)或二甲基亞砜；優(yōu)選地，攪拌反應(yīng)的溫度為20°C -40°C，攪拌 反應(yīng)的時(shí)間為60h-80h。8. -種星形聚氨基酸載藥納米膠束，其特征在于，包含原料星形聚氨基酸，所述星形聚 氨基酸具有如下結(jié)構(gòu)：B-An，A為星形聚氨基酸的臂結(jié)構(gòu)，B為星形聚氨基酸的核結(jié)構(gòu)，η為 星形聚氨基酸的星形支化度，η為5-50中任意的正整數(shù)； 其中，所述臂結(jié)構(gòu)Α具有式（I)所示結(jié)構(gòu)所述核結(jié)構(gòu)B具有式（II)和式（III)所示結(jié)構(gòu)式（I)中札為選自以下所示結(jié)構(gòu)中的任意一種式（II)中私為選自以下所示結(jié)構(gòu)中的任意一種a、b、c 均是正整數(shù)，a = 5-1000, b = 5-10000, c = 5-10000。9. 如權(quán)利要求8所述的一種星形聚氨基酸載藥納米膠束的制備方法，其特征在于，包 括如下步驟： 將星形聚氨基酸用三氟乙酸或二氯乙酸溶解，加入溶有溴化氫的冰醋酸溶液，產(chǎn)物經(jīng) 沉淀、過濾、干燥后得到親水性星形聚氨基酸； 將親水性星形聚氨基酸溶于水性介質(zhì)中得到納米膠束，將藥物溶解在與水互溶的溶劑 中得到藥物溶液，將納米膠束與藥物溶液混合后，經(jīng)超聲或高壓均質(zhì)處理，用透析、超濾或 柱分離法除去有機(jī)溶劑和未負(fù)載的藥物，得到粒徑為100~l〇〇〇nm星形聚氨基酸載藥納米 膠束。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述一種星形聚氨基酸載藥納米膠束的制備方法，其特征在于：所 述藥物為阿霉素、白藜蘆醇、紫杉醇、非諾貝特、喜樹堿、硝苯地平、長春西汀、比卡魯胺和水 飛薊賓中的一種或多種；所述水性介質(zhì)為水、生理鹽水、緩沖溶液或組織培養(yǎng)液。
【文檔編號(hào)】C08G69/42GK105820332SQ201510012534
【公開日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2015年1月9日
【發(fā)明人】樂園, 張亮, 王文龍, 楊小蘭, 劉孟濤, 王潔欣, 陳建峰
【申請(qǐng)人】北京化工大學(xué)