專利名稱：羥甲基咪唑并二氮雜及其酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的羥甲基咪唑并二氮雜及其酯，以及它們的可藥用鹽，
其中A和由α和β代表的兩個(gè)碳原子一起表示下列基團(tuán)之一，
或
R1表示氫或低級(jí)烷?；?；R2表示苯基，鄰-鹵代苯基或2-吡啶基，R3表示氫，低級(jí)烷基，甲氨基甲基，烯丙氨基甲基或二乙氨基甲基，R4表示鹵素，CF3或硝基；R5表示氫或鹵素。
這些化合物及其鹽是新的，并具有有價(jià)值的藥效性。因此，它們適用于治療，特別適用于抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉松弛和/或鎮(zhèn)靜-催眠目的。通式I新型化合物的具體優(yōu)點(diǎn)在于其鹽在水中好的溶解性，以及它們?cè)谏鲜鰬?yīng)用中作用期較短。
本發(fā)明的目的是提供式I化合物及其鹽本身和它們作為治療的活性物質(zhì)，它們的制備，在治療和制備相應(yīng)藥物方面的用途，含有式I化合物或其鹽的藥物，以及這些藥物的制備方法。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”指有最多7個(gè)，優(yōu)選最多4個(gè)碳原子的化合物或基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“烷基”指直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基和叔丁基。術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指直鏈或支鏈的含有C-C雙鍵的烴基，如烯丙基，丁-2-烯基，3-甲基-丁-2-烯基等等。術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟，氯，溴和碘。術(shù)語(yǔ)“氨基”指這樣的基團(tuán)如NH2，NH－低級(jí)烷基，N-二-低級(jí)烷基，NH-低級(jí)鏈烯基，嗎啉代，哌啶子基，吡咯烷-1-基，甲基哌嗪-1-基等等。術(shù)語(yǔ)“烷?；敝高@樣的基團(tuán)如乙酰基，丙酰基等等。
如果式I中A代表式A1基團(tuán)，則優(yōu)選R1代表氫，R2代表鄰-氟-或鄰-氯-苯基，R3代表氫或烯丙氨基甲基，及R4代表碘或氯的化合物。例如，下列化合物8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a]苯并二氮雜-2-甲醇；1-烯丙氨基甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇；8-氯-6-(2-氯苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇；8-碘-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇。
如果式I中A代表式A2基團(tuán)，則優(yōu)選R1代表氫或羰甲基，R2代表鄰-氟苯基，R3代表氫和R5代表氯的化合物。例如，下列化合物2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氫-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮雜-8-甲醇；[2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氫-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f]二氮雜-8-基]乙酸甲酯。
根據(jù)本發(fā)明，上述通式I化合物及其可藥用酸加成鹽可以通過(guò)下列方法制備a)用堿性試劑將通式IIa化合物轉(zhuǎn)變成通式Ia化合物，
其中A，R2和R3定義如上，或b)將通式Ia或IIa化合物轉(zhuǎn)變成通式Ib化合物，
其中A，R2和R3定義如上，R6代表低級(jí)烷?；騝)將通式Ib化合物水解成通式Ia化合物，或d)將通式III化合物還原成通式Ia化合物，
其中A，R2和R3定義如上，R5代表低級(jí)烷基，
或e)將通式IV化合物的保護(hù)基裂解，
其中A，R2和R3定義如上，R4代表保護(hù)基，或f)將通式V化合物在酸性介質(zhì)中環(huán)化成R3代表氫的通式I化合物，
其中A和R2定義如上，R5代表低級(jí)烷基，及g)如果需要，將通式I化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
可以根據(jù)方法a)用堿性試劑處理式IIa化合物制備通式Ia化合物。該方法通常如下進(jìn)行在保護(hù)性氣體氣氛中將式IIa化合物在堿金屬氫氧化物溶液中優(yōu)選氫氧化鈉溶液中攪拌幾小時(shí)，或用碳酸氫鈉處理，然后用已知方法處理。
可以根據(jù)方法b)，從式Ia化合物開(kāi)始，在強(qiáng)酸如過(guò)氯酸存在下，通常將其與乙酸酐或類(lèi)似物反應(yīng)，得到通式Ib化合物?；蛘撸瑥氖絀Ia化合物開(kāi)始，將其與乙酸鈉或類(lèi)似物反應(yīng)，得到式Ia化合物。這些方法都是任何本領(lǐng)域技術(shù)人員非常熟悉的方法。
根據(jù)方法c)，將通式Ib化合物水解成通式Ia化合物。水解過(guò)程可用甲醇鈉的甲醇鹽溶液方便地實(shí)現(xiàn)。
根據(jù)方法d)也可以得到式Ia化合物。用適當(dāng)?shù)倪€原劑如氫化鋁鋰溶液還原通式III化合物便可實(shí)現(xiàn)。該方法可方便地進(jìn)行如下將還原劑溶解于適當(dāng)有機(jī)溶劑如四氫呋喃中，冷卻至-70--80℃，并用通式III化合物溶液處理。反應(yīng)約1小時(shí)后將混合物緩慢升至0℃，然后用常規(guī)方法處理。
根據(jù)方法e)得到通式Ia化合物?？梢允褂萌魏伪绢I(lǐng)域技術(shù)人員都熟悉的適當(dāng)保護(hù)基和方法，當(dāng)然，條件是這些保護(hù)基可以被裂解但化合物中的其它結(jié)構(gòu)部分不伴隨著發(fā)生變化。其中R1代表氫和R3代表氨基甲基以及R2如上定義的通式I化合物可以方便地制備，即將帶有保護(hù)基的通式IVb化合物一步轉(zhuǎn)化為通式Ia化合物，該過(guò)程是用相應(yīng)的胺處理活性的式IVb化合物，同時(shí)，在酸性條件下使其脫去保護(hù)基。以下為特別優(yōu)選的胺二乙胺，嗎啉，甲胺，烯丙胺等等。
根據(jù)方法g)可將式I化合物轉(zhuǎn)變成可藥用酸加成鹽，無(wú)機(jī)酸鹽和有機(jī)酸鹽均可。這些鹽的實(shí)例有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，檸檬酸鹽，乙酸鹽，馬來(lái)酸鹽，琥珀酸鹽，甲磺酸鹽，對(duì)-甲苯磺酸鹽等等。這些鹽可以根據(jù)本身已知的方法和任何本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法制備。
上述起始原料式IIa，III，IVb和V化合物可以根據(jù)下面流程1或2制備。
在流程1和2中，A和R2定義如上，R5代表低級(jí)烷基，R6代表鹵素。
流程

圖1
流程圖2
根據(jù)本發(fā)明，通式IX和XIV化合物是制備通式I化合物的核心。它們可以根據(jù)流程1采用不同的途徑制備。這些途徑在實(shí)施例1a，1b，1c，3a，3b，4，14a，14b，15a，16a，17a，18a，19a，19b，20a，20b，20c和20d中有詳細(xì)描述。通式IX和XIV化合物是已知化合物，并且在醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1971，14，1978-1081；美國(guó)化學(xué)會(huì)志(Am.Chem.Soc.)，1953，75，6244；Yakugaku Zasshi，1973，93，1253-1262；化學(xué)研究與合成雜志(J.Chem.Res.Synop.)，1980，400；醫(yī)藥化學(xué)雜志，1991，34，1209；醫(yī)藥化學(xué)雜志，1980，23，392-402；DE-OS2233 483中有所描述。
從通式IX化合物制備式IIIa化合物的過(guò)程將根據(jù)實(shí)施例進(jìn)行更詳細(xì)地描述，在該實(shí)施例中A和R2定義如上，Alk代表乙基。
連續(xù)用N-乙基二異丙胺和溴丙酮酸乙酯處理通式IX相應(yīng)的二氮雜(實(shí)施例18)，然后將其溶解于四氫呋喃，同時(shí)加溫?cái)?shù)分鐘，冷卻，用乙醚處理，并濾除產(chǎn)生的N-乙基二異丙胺氫溴酸鹽。最后，根據(jù)已知方法將濾液轉(zhuǎn)化成式IIIa目標(biāo)化合物。
根據(jù)流程1，在碳酸氫鈉存在下，將通式IX化合物與1，3-二氯丙酮反應(yīng)，得到通式IIa化合物。該反應(yīng)方便地在保護(hù)性氣體和室溫下，在惰性溶劑如二噁烷中進(jìn)行。
通式IIb化合物可用類(lèi)似方法得到。將通式IX化合物與1，3-二氯丙酮在無(wú)水碳酸鉀或碳酸氫鈉存在下，在二噁烷中反應(yīng)，然后用已知方法處理。
從通式XIV化合物開(kāi)始可以得到通式V化合物。將通式XIV二氮雜與溶解于醇如丁醇的3，3-二乙氧基-1-羥基-2-丙胺反應(yīng)。該反應(yīng)方便地在加溫的同時(shí)進(jìn)行數(shù)小時(shí)。
也可以通過(guò)上述流程1中的幾步制備通式IIIb化合物。
從烷基化通式XIV化合物開(kāi)始可以得到通式XV化合物。甲基碘是合適的烷基化試劑；但是，也可以使用其它烷基化試劑。
該反應(yīng)方便地是在溶解于適當(dāng)溶劑如丙酮中的碳酸鉀和烷基化試劑存在下將通式XIV化合物回流煮沸進(jìn)行，同時(shí)攪拌。上述處理完成后，用溶解于吡啶的L-蘇氨酸烷基酯鹽酸鹽將式V化合物轉(zhuǎn)變成通式XVI化合物。得到的化合物XVI是非對(duì)映體混合物，無(wú)需純化即可將其轉(zhuǎn)化成通式XVII化合物。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)轉(zhuǎn)化過(guò)程，將溶解于二氯甲烷的化合物XVI滴加到用以下方法制備的溶液中將四氟乙酸酐的二氯甲烷溶液滴加到冷卻的二甲亞砜和二氯甲烷溶液中，接著用通式XVI處理所得混合物。然后，將得到的通式XVII化合物環(huán)化成通式IIIb化合物。該反應(yīng)方便地在對(duì)-甲苯磺酸一水合物存在下，加溫的同時(shí)在二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
流程2表示從通式IX化合物起始制備通式IVb化合物的過(guò)程。該反應(yīng)方便地如下進(jìn)行在溶解于四氫呋喃的二羥基富馬酸二甲酯和三苯基膦存在下，冷卻的同時(shí)將通式IX化合物與溶解于四氫呋喃的偶氮二羧酸二乙酯反應(yīng)。處理之后，方便地將所得通式XVIII化合物溶解于四氫呋喃，并在二甲基甲酰胺存在下用草酰氯處理。通過(guò)甲醇分解反應(yīng)將所得酰氯轉(zhuǎn)化成化合物XIX。接著，將式XIX化合物還原成通式XX化合物。該反應(yīng)方便地根據(jù)眾所周知的方法進(jìn)行。四氫呋喃中的氫化鋁鋰特別適合作還原劑。還原反應(yīng)完成之后，即沒(méi)有任何反應(yīng)發(fā)生時(shí)OH基團(tuán)被保護(hù)。方便地，為此目的，是將通式XX相應(yīng)的二氮雜與叔丁基二甲基甲硅烷基氯在室溫和溶解于二甲基甲酰胺的咪唑存在下反應(yīng)。接著，用適當(dāng)活化劑如四溴甲烷和三苯基膦將所得通式IVa化合物轉(zhuǎn)變成通式IVb的活性化合物，以便根據(jù)眾所周知的方法進(jìn)一步反應(yīng)。
流程2中制備的化合物將在實(shí)施例6a，6b，6c，6d，6e，7，8和9中詳細(xì)描述。
如本文開(kāi)始時(shí)所說(shuō)，式I化合物是新化合物。它們具有有價(jià)值的藥效性，而且只有很低的毒性。它們既有對(duì)中心的苯并二氮雜受體的顯著親和力的普遍特征，又有顯著的抗焦慮，抗驚厥，肌肉松弛和鎮(zhèn)靜-催眠作用，這是基于它們?cè)谶@些受體上表現(xiàn)拮抗活性。由它們形成的酸加成鹽在水中有極好的溶解性，因此，它們主要適合制成注射水溶液。
通式I化合物對(duì)苯并二氮雜受體的親和力是根據(jù)自然(Nature)294，763-765(1981)和神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochemistry)37，714-722(1981)所述方法在體外測(cè)定的。根據(jù)這些方法，可以測(cè)定用各種試驗(yàn)物質(zhì)抑制鼠皮質(zhì)內(nèi)氚化的氟馬澤尼與特定苯并二氮雜受體結(jié)合的情況。IC50(50％抑制濃度)指可以50％抑制鼠皮質(zhì)內(nèi)氚化的氟馬澤尼與特定苯并二氮雜受體特定結(jié)合的各試驗(yàn)物質(zhì)的濃度。
根據(jù)本發(fā)明，可以測(cè)定式II化合物鎮(zhèn)靜和肌肉松弛的性能，例如，通過(guò)旋轉(zhuǎn)棒試驗(yàn)。試驗(yàn)使用體重19-21g的小鼠。試驗(yàn)開(kāi)始前1小時(shí)小鼠開(kāi)始禁食禁水。至少在試驗(yàn)開(kāi)始前30分鐘要將小鼠帶入實(shí)驗(yàn)室。旋轉(zhuǎn)棒試驗(yàn)中，將動(dòng)物放在一個(gè)水平擺放的，直徑3cm的光滑金屬棒上，金屬棒每分鐘旋轉(zhuǎn)2圈。開(kāi)始時(shí)讓動(dòng)物熟悉試驗(yàn)環(huán)境30秒鐘，然后，選出能在棒上成功地逗留至少1分鐘的動(dòng)物。將試驗(yàn)制劑以不同的劑量靜脈注射到這些動(dòng)物的體內(nèi)，然后記錄(給藥后)不同時(shí)間點(diǎn)動(dòng)物在棒上停留的最短時(shí)間段(最短時(shí)間段給藥后10秒，1分鐘和5分鐘)。測(cè)出使50％動(dòng)物能夠在棒上停留的劑量(ED50)。
在上述試驗(yàn)中由一些有代表性的通式I化合物得到的結(jié)果列于下面表中。
表
其中各符號(hào)代表A 2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氫-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮雜-8-甲醇B [2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氫-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f]二氮雜-8-基]乙酸甲酯C 8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a]苯并二氮雜-2-甲醇D 1-烯丙氨基甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇E 8-氯-6-(2-氯苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇F 8-三氟甲基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇G 6-(2-氟苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇H 6-(2-氟苯基)-8-碘-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇I 8-溴-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇上表中的數(shù)據(jù)表明，化合物A-I表現(xiàn)出鎮(zhèn)靜活性，它們迅速地起作用，卻只延續(xù)相當(dāng)短時(shí)間。
考慮到式I化合物對(duì)苯并二氮雜受體有拮抗活性，因此將其用作鎮(zhèn)靜/催眠，抗驚厥，肌肉松弛和抗焦慮藥物。例如，它們適用于迅速但催眠作用時(shí)間短的口服給藥，尤其是以酸加成鹽的水溶液形式用于術(shù)前治療，鎮(zhèn)靜，以及發(fā)生昏迷和昏迷過(guò)程中進(jìn)行短時(shí)間催眠的注射；優(yōu)選用于發(fā)生昏迷前的前期給藥，進(jìn)行或未進(jìn)行局部麻醉的診斷和外科手術(shù)前的基本鎮(zhèn)靜，特殊護(hù)理時(shí)的長(zhǎng)期鎮(zhèn)靜，以及用作吸入式麻醉時(shí)的誘發(fā)劑或結(jié)合麻醉(包括全身麻醉)等等使用的催眠成分。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可用作藥物，例如，以藥物制劑形式。藥物制劑可采用口服給藥，例如，以片劑，包衣片劑，糖錠劑，硬和軟明膠囊劑，溶液，乳液或懸浮液形式口服給藥。給藥形式還可以是直腸如以栓劑形式，或非腸道如以注射液形式給藥。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可與制備藥劑的藥用惰性的，無(wú)機(jī)或有機(jī)載體一起加工。乳糖，玉米淀粉或其類(lèi)似物，滑石，硬脂酸或其鹽等都可以使用，例如，作為片劑，包衣片劑，糖錠劑和硬明膠囊劑的載體。適于軟明膠囊劑的載體有，例如，植物油，石蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等；根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠囊劑情況下也可以不用載體。制備溶液和糖漿的合適載體有，例如，水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖等等。輔助劑如醇類(lèi)，多元醇類(lèi)，甘油，植物油等等也可以用于式I化合物的水溶性酸加成鹽的注射水溶液，但是，一般不需要。適于栓劑的載體有，例如，天然油或硬化油，石蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等等。
藥劑中還可以含有防腐劑，溶解劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，甜味劑，調(diào)色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧化劑。藥劑中還可以含有其它利于治療的物質(zhì)。
如上所述，含有式l化合物或其可藥用酸加成鹽和對(duì)治療惰性的賦形劑的藥物也是本發(fā)明的一個(gè)目的。因此，這些以將一或多種式I化合物或其可藥周酸加成鹽，或者如果需要，一或多種利于治療的其它物質(zhì)并與一或多種對(duì)治療呈惰性的載體一起形成蓋侖制劑為特征的藥物的制備方法也是本發(fā)明的目的。
如前所述，根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及其可藥用酸加成鹽可用于治療目的，特別是用于抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉松弛和/或鎮(zhèn)靜-催眠目的。所用劑量變化范圍很寬，但要根據(jù)具體情況適應(yīng)于每個(gè)對(duì)象的要求。一般，對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，日劑量約為1-1000mg應(yīng)該是合適的。最后，如前所述，式I化合物及其可藥用酸加成鹽在制備藥物，特別是制備抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉松弛和/或鎮(zhèn)靜-催眠藥物方面的用途也是本發(fā)明的一個(gè)目的。
下列實(shí)施例將更詳盡地說(shuō)明本發(fā)明，但并非以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例12-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氫-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮雜-8-甲醇的制備a)將100g二氫-六氯-錫酸雙(噻吩-2-基胺)，50.7g 2-氟芐腈和54.7g無(wú)水氯化鋁的380ml 1，2-二氯乙烷和750ml甲苯懸浮液在室溫?cái)嚢?.5h，同時(shí)通入氮?dú)?，然后?80ml 1M三氯化硼的二甲苯小心處理。將反應(yīng)混合物在65℃攪拌1h，然后在110℃攪拌5h。將溶液倒入1300ml16％氨的甲醇，1000ml二氯甲烷和冰的混合物，用Hyflo過(guò)濾。有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)至干。剩余物即73g 3-[(2-氟苯基)-亞氨基-甲基]-噻吩-2-基胺粗產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化便可作為下步反應(yīng)的起始原料。b)將73g 3-(2-氟苯基)-亞氨基-甲基]-噻吩-2-基胺和48g氨基乙腈鹽酸鹽的1150ml甲醇溶液在75℃和氬氣中攪拌1h。用水/二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物。二氯甲烷萃取物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)至干。剩余物為70g[(2-氨基-噻吩-3-基)-(2-氟苯基)-亞甲氨基]乙腈可作為下步反應(yīng)的起始原料。c)將70g[(2-氨基-噻吩-3-基)-(2-氟苯基)-亞甲氨基]乙腈的980ml乙酸溶液在65℃和氬氣中攪拌1.5h。冷卻后真空除去溶劑，將剩余物溶解于二氯甲烷，并用碳酸氫鈉溶液中和，同時(shí)用冰冷卻，然后萃取。用硫酸鈉干燥二氯甲烷萃取液，過(guò)濾并真空蒸發(fā)至干。從二氯甲烷結(jié)晶后得到17.1g 5-(2-氟苯基)-3H-噻吩并-[2，3-e][1，4]二氮雜-2-基胺。m.p.219-220℃(分解)。d)將19g 5-(2-氟苯基)-3H-噻吩并-[2，3-e][1，4]二氮雜-2-基胺溶解于730ml 5％甲醇的二氯甲烷，充分?jǐn)嚢璧耐瑫r(shí)用327g在5％甲醇的二氯甲烷中2.8％的氯氣溶液處理，并在室溫和氬氣下攪拌5分鐘。隨后，用冰冷卻的同時(shí)將反應(yīng)混合物倒入600ml 0.2N氫氧化鈉溶液中，并萃取。二氯甲烷萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)除去溶劑。將剩余物在5％甲醇的二氯甲烷中煮沸兩次并過(guò)濾后，得到7.4g 7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-噻吩并-[2，3-e][1，4]二氮雜-2-基胺。m.p.215-217℃(分解)。e)將9.5g 7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-噻吩并-[2，3-e][1，4]二氮雜-2-基胺，4.8g 1，3-二氯丙酮和31.5g碳酸氫鈉的220ml二噁烷的懸浮液在室溫和氬氣下攪拌48h。隨后，將溫度升至80℃，并將反應(yīng)混合物在氬氣中繼續(xù)攪拌24h。將懸浮液冷卻至60℃后得到粗產(chǎn)物(RS)-2-氯-8-氯甲基-4-(2-氟苯基)-8，9-二氫-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮雜-8-醇，無(wú)需進(jìn)一步處理和純化即可用于下步反應(yīng)。f)在60℃將37.2g 2.5N氫氧化鈉溶液加到由步驟e)得到的反應(yīng)混合物(RS)-2-氯-8-氯甲基-4-(2-氟苯基)-8，9-二氫-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮雜-8-醇的懸浮液中，并在氬氣下攪拌21h，然后間隔2小時(shí)先后加入兩份18.7g 2.5N氫氧化鈉溶液，并將混合物攪拌2h。用二氯甲烷飽和的氯化鈉溶液在少量甲醇存在下萃取所得懸浮液。二氯甲烷萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)至干。剩余物從5％甲醇的二氯甲烷中結(jié)晶后回收3.3g步驟e)的起始原料。將母液真空蒸發(fā)至干，剩余物在800g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到1.5g 2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氫-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮雜-8-甲醇，無(wú)需進(jìn)一步處理和純化即可作為下步反應(yīng)的起始原料。2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氫-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮雜-8-基-乙酸甲酯鹽酸鹽的制備g)在1.5g 2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氫-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮雜-8-甲醇的31ml乙酸酐懸浮液中加入31滴過(guò)氯酸(70％)直到起始物完全成為溶液。在室溫?cái)嚢?0分鐘后將溶液倒入碳酸鈉/冰/二氯甲烷，并在室溫?cái)嚢?h。萃取后二氯甲烷萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)至干。剩余物在高真空中干燥2h，然后溶解于30ml丙酮，用52g 1.6％鹽酸氣體的乙醚處理，真空蒸發(fā)(223mbar)，從丙酮結(jié)晶。從丙酮結(jié)晶后得到1g 2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氫-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮雜-8-基-乙酸甲酯鹽酸鹽。m.p.126-129℃(分解，強(qiáng)吸濕)。實(shí)施例22-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氫-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮雜-8-甲醇鹽酸鹽的制備用3ml 3.5％甲醇鈉的甲醇溶液處理450mg 2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氫-6H-咪唑并[1，2-a]二氮雜-8-基-乙酸甲酯的15ml甲醇溶液，并在室溫和氬氣下攪拌15分鐘。溶液用乙酸酸化，冰冷卻的同時(shí)用碳酸氫鈉飽和溶液中和。然后，用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物，二氯甲烷萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)至干。將剩余物溶解于15ml二氯甲烷，用27.6g 1.5％鹽酸氣體的甲醇處理，并真空(223mbar)蒸發(fā)。剩余物從丙酮結(jié)晶，得到243mg 2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氫-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮雜-8-甲醇的鹽酸鹽。m.p.142-145℃(分解，強(qiáng)吸濕)。實(shí)施例34-苯基-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮雜-8-甲醇二鹽酸鹽的制備a)將5.46g叔丁酸鉀加到8.82g 5-苯基-2，3-二氫-1H-噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜-2-酮的600ml無(wú)水四氫呋喃中，并將溶液在室溫?cái)嚢?h，在50℃攪拌1h。冷卻后加入12.72g二嗎啉-4-基-氯化膦的300ml無(wú)水四氫呋喃溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。將溶液倒入碳酸氫鈉/冰/二氯甲烷，萃取，二氯甲烷萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并將有機(jī)相真空蒸發(fā)至干。剩余物從乙醚/二氯甲烷中結(jié)晶后回收2g起始物。濃縮母液，得到剩余物二嗎啉-4-基-次膦酸5-苯基-3H-噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜-2-基酯，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用作下步反應(yīng)的起始原料。b)室溫下攪拌的同時(shí)將氨氣引入14.4g二嗎啉-4-基-次膦酸(5-苯基-3H-噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜-2-基)酯溶液，直到起始物完全反應(yīng)。真空除去溶劑后在少量甲醇存在下用二氯甲烷/水萃取剩余物。水相用二氯甲烷洗滌幾次，二氯甲烷萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。將剩余物懸浮于二氯甲烷，并攪拌0.5h，得到2.9g粗產(chǎn)物5-苯基-3H-噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜-2-基胺，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用作下步反應(yīng)的起始原料。c)將2.9g 5-苯基-3H-噻吩并[3，2-e][1，4]二氮雜-2-基胺，11.7g碳酸氫鈉和1.83g 1，3-二氯丙酮的80ml二噁烷懸浮液在室溫和氬氣中攪拌48h。之后，將反應(yīng)混合物的溫度升至80℃，并將懸浮液在氬氣中再攪拌27h。冷卻到60℃后加入19.2g 2.5N氫氧化鈉溶液，然后將反應(yīng)混合物在氬氣下再攪拌20h。隨后，間隔20小時(shí)分兩次各加入19.2g 2.5N氫氧化鈉溶液。在少量甲醇存在下懸浮液用二氯甲烷/飽和氯化鈉溶液萃取。二氯甲烷萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。剩余物先后在甲醇中懸浮兩次，然后氚化，得到2.14g粗4-苯基-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮雜-8-基甲醇，無(wú)需進(jìn)一步純化即可作為游離堿用于二鹽酸鹽的制備。
將200mg粗4-苯基-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮雜-8-基甲醇溶解于熱甲醇，趁熱過(guò)濾，用30g 1.5％鹽酸的甲醇處理并真空(223mbar)蒸發(fā)。剩余物從甲醇結(jié)晶，得到4-苯基-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮雜-8-甲醇二鹽酸鹽。m.p.＞230℃。實(shí)施例48-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇的制備a)將800ml氨水溶液(25％)加到27.6g 7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2(1H)-硫酮(J.B.Hester jr.，A.D.Rudzik和B.V.Bharat，醫(yī)藥化學(xué)雜志，1971，14，1078-1081)的900ml四氫呋喃溶液中，并將混合物在室溫劇烈攪拌72h。將分離的有機(jī)相真空濃縮至50ml，然后濾出分離出的晶體。在50℃將其真空干燥，先加入氯化鈣，然后加入五氧化二磷，得到22.8g(87％)7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2-基胺為淺黃色晶狀粉末，m.p.248-249℃(分解)，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。b)將20.0g 7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2-基胺和9.72g 1，3-二氯丙酮的300ml二噁烷懸浮液用5.84g碳酸氫鈉處理，并加熱回流6h。然后，在混合物中滴加160ml 1N氫氧化鈉水溶液，并將混合物煮沸1小時(shí)。在真空中大幅度濃縮反應(yīng)混合物，然后用水處理，用等體積二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，并在1kg硅膠上色譜分離，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到11.3g所需產(chǎn)物。將其從乙酸乙酯/二異丙醚中重結(jié)晶，得到10.5g(44％)8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇。m.p.199-201℃。實(shí)施例58-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇的制備a)將120g 7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2(1H)-硫酮(J.B.Hester jr.，A.D.Rudzik和B.V.Bharat，醫(yī)藥化學(xué)雜志，1971，14，1078-1081)，150g碳酸鉀和300ml甲基碘的2.6L丙酮懸浮液在劇烈攪拌的同時(shí)加熱回流3h。濾除沉淀，濾液在真空中濃縮至原來(lái)的約1/3體積。攪拌的同時(shí)加入500ml乙醚，然后濾除沉淀。將濾液濃縮至干，然后用足夠的丙酮處理，使之完全成為溶液(約300ml)。劇烈攪拌的同時(shí)滴加1.5 L己烷，濾出沉淀物7-氯-5-(2-氟苯基)-2-甲硫基-3H-1，4-苯并二氮雜。真空濃縮濾液，在50℃真空干燥后，分離出39.2g產(chǎn)物。再?gòu)臐饽敢褐?，?00g硅膠上色譜分離，用乙酸乙酯/己烷1/3洗脫，另外分離得到17.6g(總產(chǎn)率45％)所需產(chǎn)物。它們無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。
b)將22.0g 7-氯-5-(2-氟苯基)-2-甲硫基-3H-1，4-苯并二氮雜和20.0g L-蘇氨酸甲酯鹽酸鹽的200ml吡啶溶液在75℃攪拌5h。真空除去溶劑，剩余物在800g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到16.3g(59％)2-[7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2-基氨基]-3-羥基-丁酸甲酯為非對(duì)映體混合物，無(wú)需進(jìn)-步純化即可用作下步反應(yīng)的起始原料。c)將3.8ml三氟酸酐的7.3ml二氯甲烷溶液滴加到用干冰/丙酮冷卻的2.7ml二甲亞砜的18ml二氯甲烷溶液中，滴加過(guò)程中保持溫度不超過(guò)-55℃。在冷環(huán)境中攪拌30分鐘后，在保持溫度不超過(guò)-60℃的情況下滴加7.54g 2-[7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2-基氨基]-3-羥基-丁酸甲酯的15ml二氯甲烷溶液。將混合物在干冰浴中攪拌2h，升至-30℃后再攪拌5分鐘，然后再回到干冰浴中冷卻。緩慢添加7.5ml三乙胺后攪拌混合物，先在冷環(huán)境中攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?0分鐘。混合物用30ml水萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，然后在350g硅膠上色譜分離。副產(chǎn)物用含1％甲醇的二氯甲烷洗脫。用含3％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到5.56g(74％)2-[7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2-基氨基]-3-氧基-丁酸甲酯，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。
d)將1.40g 2-[7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2-基氨基]-3-氧基-丁酸甲酯放入10ml二甲基甲酰胺，然后加入100mg對(duì)-甲苯磺酸一水合物，并將混合物在80℃攪拌2h。用30ml水處理混合物，每次用50ml乙醚萃取5次。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，然后在70g硅膠上色譜分離，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到550mg(41％)8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-羧酸甲酯，m.p.137-138℃，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。e)將3.3ml 1M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液冷卻到-75℃，然后滴加1.26g 8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-羧酸甲酯的15ml四氫呋喃溶液。在干冰/丙酮浴中1h后將混合物升至0℃，再放置1h。在0℃劇烈攪拌的同時(shí)滴加0.1ml水，5分鐘后加入0.1ml 15％氫氧化鈉溶液，10分鐘后再加0.3ml水。12h后過(guò)濾混合物，將剩余物懸浮于100ml甲醇，充分?jǐn)嚢?h，然后過(guò)濾。真空濃縮合并的濾液，在80g硅膠上進(jìn)行色譜分離純化，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到234mg(20％)8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇。為了制備甲磺酸鹽，將230mg所得產(chǎn)物溶解于10ml二氯甲烷，并緩慢滴加6.0ml 0.1M甲磺酸的乙醚溶液。真空除去溶劑后將剩余物放入10ml水中，過(guò)濾并凍干，分離得到183mg吸濕的8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇甲磺酸鹽(1∶2)。m.p.116℃。
實(shí)施例68-氯-1-二乙氨基甲基-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇鹽酸鹽(1∶1)的制備a)將17.3g 7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2-基胺，15.3g二羥基甲酸二甲酯(E.F.Hartree，美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志(J.Am.Chem.Soc.)，1953，75，6244)和45.6g三苯膦的350ml四氫呋喃懸浮液冷卻到0℃，然后緩慢滴加26.8ml偶氮二羧酸二乙酯的50ml四氫呋喃溶液。將混合物在此冷環(huán)境下攪拌2h，然后在室溫?cái)嚢?0h。室溫下加入5.0ml偶氮二羧酸二乙酯，10.0g三苯膦和5.0g二羥基甲酸二甲酯，并將混合物攪拌2h，最后，加熱回流5h。真空除去溶劑，將油狀剩余物放入500ml甲醇，加入200ml 1N氫氧化鈉溶液后攪拌5天。在40℃基本上除去甲醇，剩余物用300ml乙酸乙酯萃取。用10％鹽酸水溶液將水相調(diào)至pH3，濾除產(chǎn)生的沉淀，干燥后得到16.2g(66％)8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-1，2-二羧酸1-甲酯，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用作下步反應(yīng)的起始原料。
b)將13.0g 8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-1，2-二羧酸1-甲酯放入100ml四氫呋喃，加入1ml二甲基甲酰胺，并在0℃緩慢滴加入7.0ml草酰氯。添加完成后將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在冷卻同時(shí)并且不超過(guò)10℃的情況下滴加25ml吡啶和25ml甲醇的混合物。接著，將混合物在室溫?cái)嚢?h。用油泵抽真空除去所有揮發(fā)性物質(zhì)，剩余物用200ml二氯甲烷處理，并用200ml水萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，再用乙醚研制產(chǎn)生結(jié)晶。將其在50℃高真空干燥后得到12.1g(90％)8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-1，2-二羧酸二甲酯，m.p.206-207℃，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。
c)將7.29g 8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-1，2-二羧酸二甲酯的100ml四氫呋喃溶液冷卻到-78℃，并在溫度不超過(guò)-70℃的情況下滴加20ml 1M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液。添加完成后將混合物慢慢升至室溫，并攪拌1h。滴加飽和酒石酸鈉鉀溶液，并充分?jǐn)嚢?2h。濾除不溶性物質(zhì)，濃縮濾液，剩余物從異丙醇中重結(jié)晶。濃母液在300g硅膠上進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸90∶10∶2洗脫，得到的含產(chǎn)物流分被除去溶劑后再?gòu)漠惐贾亟Y(jié)晶。這樣，總共分離出4.1g(65％)[8-氯-6-(2-氟苯基)-2-羥甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-1-基]-甲醇。m.p.222℃。
d)將7.29g叔丁基二甲基甲硅烷基氯的15ml二甲基甲酰胺溶液滴加到冷卻至0℃的15.0g [8-氯-6-(2-氟苯基)-2-羥甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-1-基]-甲醇和3.29g咪唑的50ml二甲基甲酰胺溶液中。將混合物升至室溫，并在室溫?cái)嚢?2h。在40℃用油泵抽真空除去溶劑，剩余物用500ml水和500ml二氯甲烷處理。水相再次用等體積二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑后剩下的余留物在500g硅膠上進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(98∶2)洗脫。從乙醚/己烷重結(jié)晶后得到14.4g(74％)2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-1-甲醇，m.p.172℃，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用作下步反應(yīng)的起始原料。
e)將820mg四溴甲烷和650mg三苯膦依次分批加到1.0g 2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-1-甲醇的10ml四氫呋喃溶液中。在室溫?cái)嚢?h后再加入160mg四溴甲烷和130mg三苯膦，并將混合物攪拌2h。在40℃真空除去溶劑，剩余物用乙酸乙酯研制兩次，每次10ml，然后過(guò)濾。將2.0ml二乙胺加到合并的濾液中，并將反應(yīng)混合物在50℃攪拌10h。在40℃用油泵抽真空除去所有揮發(fā)性物質(zhì)，剩余物用5ml四氫呋喃和10ml 1N鹽酸處理，并在室溫?cái)嚢?h。加入30ml乙酸乙酯后分離的有機(jī)相再用10ml1N鹽酸萃取。合并的水相用10ml 2N氫氧化鈉溶液處理，每次用30ml乙酸乙酯萃取3次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，剩下850mg粗產(chǎn)物。將其在80g硅膠上進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨140∶10∶1的混合物洗脫，得到740mg(84％)8-氯-1-二乙氨基甲基-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇為結(jié)晶泡沫。從乙醚重結(jié)晶后其熔點(diǎn)為159℃。為了制備其鹽酸鹽，將280mg產(chǎn)物溶解于10ml二噁烷，并滴加6.23ml 0.1N鹽酸。將混合物凍干，放入10ml水中，過(guò)濾并再次凍干，得到8-氯-1-二乙氨基甲基-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇鹽酸鹽(1∶1)。m.p.130℃(分解)。實(shí)施例78-氯-6-(2-氟苯基)-1-嗎啉-4-基甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇鹽酸鹽(1∶1)的制備將820mg四溴甲烷和650mg三苯膦依次分批加到1.0g[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-1-基]-甲醇的10ml四氫呋喃溶液中。在室溫?cái)嚢?h后再加入160mg四溴甲烷和130mg三苯膦，并將混合物攪拌2h。之后，在40℃真空除去溶劑，剩余物用乙酸乙酯研制兩次，每次10ml，然后過(guò)濾。將2.0ml嗎啉加到合并的濾液中，并將反應(yīng)混合物在50℃攪拌2h。在40℃用油泵抽真空除去所有揮發(fā)性物質(zhì)，剩余物用5ml四氫呋喃和10ml 1N鹽酸處理，并在室溫?cái)嚢?h。加入30ml乙酸乙酯后分離的有機(jī)相再用10ml 1N鹽酸萃取。合并的水相用10ml 2N氫氧化鈉溶液處理，每次用30ml乙酸乙酯萃取3次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到800mg粗產(chǎn)物。將其在50g硅膠上進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨140∶10∶1的混合物洗脫，得到560mg(62％)8-氯-6-(2-氟苯基)-1-嗎啉-4-基甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇為結(jié)晶泡沫。從二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶后其熔點(diǎn)為216℃。為了制備其鹽酸鹽，將243mg(0.551mmol)產(chǎn)物溶解于10ml二噁烷，并滴加5.22ml0.1N鹽酸。將混合物凍干，放入10ml水中，過(guò)濾并再次凍干，得到8-氯-6-(2-氟苯基)-1-嗎啉-4-基甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇鹽酸鹽(1∶1)。m.p.155℃(分解)。實(shí)施例88-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲氨基甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇鹽酸鹽(1∶1)的制備將820mg四溴甲烷和650mg三苯膦依次分批加到1.0g[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-1-基]-甲醇的10ml四氫呋喃溶液中。在室溫?cái)嚢?h后再加入160mg四溴甲烷和1 30mg三苯膦，并將混合物攪拌2h。之后，在40℃真空除去溶劑，剩余物用乙酸乙酯研制兩次，每次10ml，然后過(guò)濾。在0℃將合并的濾液加到50ml用甲胺飽和的四氫呋喃溶液中，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。在40℃用油泵抽真空除去所有揮發(fā)性物質(zhì)，剩余物用5ml四氫呋喃和10ml 1N鹽酸處理，并在室溫?cái)嚢?h。加入30ml乙酸乙酯后分離的有機(jī)相再用10ml 1N鹽酸萃取。合并的水相用10ml2N氫氧化鈉溶液處理，每次用30ml乙酸乙酯萃取3次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到600mg粗產(chǎn)物。將其在50g硅膠上進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨200∶10∶1的混合物洗脫，得到290mg(37％)8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲氨基甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇為結(jié)晶泡沫。從二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶后其熔點(diǎn)為172℃。為了制備其鹽酸鹽，將196mg(0.509mmo1)產(chǎn)物溶解于5ml二噁烷，并滴加4.85ml 0.1N鹽酸。將混合物凍干，放入20ml水中，過(guò)濾并再次凍干，得到8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲氨基甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇鹽酸鹽(1∶1)。m.p.150℃(分解)。實(shí)施例91-烯丙基氨基甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇鹽酸鹽(1∶1)的制備將3.07g四溴甲烷和2.43g(9.3mmol)三苯膦依次分批加到3.0g[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-1-基]-甲醇的1 0ml四氫呋喃溶液中。在室溫?cái)嚢?h后過(guò)濾混合物，剩余物用少量四氫呋喃漂洗。將25ml(333mmol)烯丙胺加到濾液中，并將反應(yīng)混合物在50℃攪拌2h。在40℃用油泵抽真空除去所有揮發(fā)性物質(zhì)，剩余物用30ml四氫呋喃和30ml 1N鹽酸處理，并在室溫?cái)嚢?h。加入100ml乙酸乙酯后分離的有機(jī)相再用30ml1N鹽酸萃取。合并的水相用30ml 2N氫氧化鈉溶液處理，每次用100ml乙酸乙酯萃取3次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到2.6g粗產(chǎn)物。將其在300g硅膠上進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨200∶10∶1的混合物洗脫，得到1.96g(77％)1-烯丙基氨基甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇為結(jié)晶泡沫。從二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶后其熔點(diǎn)為173℃。為了制備其鹽酸鹽，將776mg產(chǎn)物溶解于30ml二噁烷，并滴加18.9ml 0.1N鹽酸。將混合物凍干，放入10ml水中，過(guò)濾并再次凍干，得到1-烯丙基氨基甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇鹽酸鹽(1∶1)。m.p.140℃。實(shí)施例108-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇的制備a)在32.3g 7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2(1H)-硫酮(J.B.Hester jr.，A.D.Rudzik和B.V.Bharat，醫(yī)藥化學(xué)雜志，1971，14，1078-1081)的900ml丁醇懸浮液中加入17.2g 3，3-二乙氧基-1-羥基-2-丙胺(S.David和A.Veyrieres，烴的研究(Carbohyd.Res.)，1969，10，35-38)，并將混合物攪拌的同時(shí)加熱回流24h。真空除去溶劑，將剩余物(55g紅色油)溶解于乙酸乙酯和己烷1∶1的混合物，并在700g硅膠上色譜分離。先用乙酸乙酯/己烷1∶1和3∶1洗脫，得到約8g副產(chǎn)物；然后用乙酸乙酯/己烷9∶1洗脫，得到30.8g 7-氯-2-(3，3-二乙氧基-1-羥基-2-丙氨基)-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮雜，無(wú)需進(jìn)一步純化即可作為下步反應(yīng)的起始原料。b)將30g 7-氯-2-(3，3-二乙氧基-1-羥基-2-丙氨基)-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮雜的300ml冰醋酸溶液加熱回流5h。冷卻后真空除去溶劑，剩余物放入300ml乙醇中，所得溶液用150ml2N氫氧化鈉水溶液處理，并放置在室溫下2h。在30℃真空蒸餾掉約200ml乙醇，余下的溶液用氯仿萃取3次。氯仿萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)至干。將剩余物(20.5g)溶解于氯仿，并在500g硅膠上色譜分離。副產(chǎn)物(總共4.1g)用含0.2-1.6％乙醇的氯仿洗脫，得到的13.0g所要產(chǎn)物用含2.4-20％乙醇的氯仿洗脫。從乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶后得到11.6g 8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇，m.p.196-199.5℃。從乙酸乙酯重新結(jié)晶后熔點(diǎn)為199-201℃。實(shí)施例118-氯-6-(2-氯苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇的制備將9.1g 2-氨基-7-氯-5-(2-氯苯基)-3H-1，4-苯并二氮雜(K.Meguro，H.Tawada和Y.Kuwada，Yakugaku Zasshi，1973，93，1253-1262)和11.4g 1，3-二氯丙酮的195ml二噁烷溶液用24.9g無(wú)水碳酸鉀處理，并在98℃攪拌22h。冷卻后濾除無(wú)機(jī)鹽，濾液用0.75g對(duì)-甲苯磺酸處理，并在98℃攪拌2.5h。在該溶液中加入60ml 1N氫氧化鈉水溶液和2.0g活性炭，并將混合物在80℃攪拌2.5h。冷卻后過(guò)濾混合物，真空濃縮濾液。將剩余物放入300ml二氯甲烷，所得溶液與200ml 6N鹽酸水溶液一起搖動(dòng)。濾出產(chǎn)生的晶體(4.2g)，每次用200ml 6N鹽酸水溶液萃取濾液3次。合并的水性萃取液用氫氧化鈉水溶液調(diào)至弱堿性(pH8-9)，濾除沉淀。將濾餅與先前濾出的晶體(4.2g)一起放入氯仿和2N氫氧化鈉水溶液。將混合物過(guò)濾澄清，水相用氯仿萃取2次。氯仿萃取液用硫酸鈉干燥，真空濃縮至100ml，在210g硅膠上色譜分離。少量副產(chǎn)物用氯仿洗脫。用含1-4％乙醇的氯仿洗脫所要產(chǎn)物，再?gòu)囊宜嵋阴ソY(jié)晶，得到3.8g 8-氯-6-(2-氯苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇，m.p.174-175℃。將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，m.p.257-259℃。實(shí)施例128-氯-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氯雜-2-甲醇的制備將10.9g 2-氨基-7-氯-5-苯基-3H-1，4-苯并二氮雜(K.Meguro，H.Tawada和Y.Kuwada，Yakugaku Zasshi，1973，93，1253-1262)和5.2g 1，3-二氯丙酮的200ml二噁烷溶液用3.13g無(wú)水碳酸氫鈉處理，并在98℃攪拌22h。冷卻后濾除無(wú)機(jī)鹽，濾液用0.93g對(duì)-甲苯磺酸處理，并在98℃攪拌1.5h。在該溶液中加入74.5ml 1N氫氧化鈉水溶液和2.5g活性炭，并將混合物在80℃攪拌2h。冷卻后用代卡利特(Dicalite)過(guò)濾混合物，真空濃縮濾液。將剩余物放入二氯甲烷和水的混合物中，水相用氯仿萃取4次。真空蒸發(fā)除去氯仿。剩余物(約8g)從乙酸乙酯結(jié)晶。將濾出的晶體(7.3g)溶解于二氯甲烷，在180g硅膠上色譜分離。所要產(chǎn)物用含2-4％乙醇的二氯甲烷洗脫，再?gòu)囊宜嵋阴?乙醇2∶1重結(jié)晶，得到3.4g 8-氯-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇，m.p.203-204℃。將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，m.p.252-254℃。實(shí)施例13
8-三氟甲基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇的制備將10.5g 2-氨基-7-三氟甲基-5-苯基-3H-1，4-苯并二氮雜(K.Meguro，H.Tawada和Y.Kuwada，Yakugaku Zasshi，1973，93，1253-1262)和4.84g 1，3-二氯丙酮的220ml二噁烷溶液用2.72g無(wú)水碳酸氫鈉處理，并在98℃攪拌16h。冷卻后濾除無(wú)機(jī)鹽，濾液用0.75g對(duì)-甲苯磺酸處理，并在98℃攪拌2h。在該溶液中加入60ml 1N氫氧化鈉水溶液，并將混合物在80℃攪拌3h。冷卻后真空濃縮混合物。將剩余物放入氯仿和水的混合物中，水相用氯仿萃取4次。真空蒸發(fā)除去氯仿，剩余物從乙酸乙酯結(jié)晶兩次，得到3.15g 8-三氟甲基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇，m.p.193-194℃。將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，m.p.252-254℃。實(shí)施例146-(2-氟苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇的制備將20.0g 5-(2-氟苯基)-7-硝基-3H-1，4-苯并二氮雜-2(1H)-酮(G.M.Clarke，J.B.Lee，F(xiàn).J.Swinbourne和B.Williamson，化學(xué)研究文摘雜志(J.Chem.Res.Synop.)，1980，400)的100ml六甲基磷酸三酰胺溶液用14g Lawesson試劑處理，并將混合物在105℃攪拌70分鐘。將反應(yīng)混合物倒入800ml飽和碳酸氫鈉水溶液和800ml水中，在室溫?cái)嚢?5分鐘后濾出沉淀，用水洗滌并干燥，得到20g粗5-(2-氟苯基)-7-硝基-3H-1，4-苯并二氮雜-2(1H)-硫酮，它被用于下步反應(yīng)。
將2g粗產(chǎn)物在50g硅膠上進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷洗脫，然后從乙酸乙酯重結(jié)晶，得到5-(2-氟苯基)-7-硝基-3H-1，4-苯并二氮雜-2(1H)-硫酮純樣品，m.p.218-220℃。
b)將350ml 25％的氨水溶液加到20g 5-(2-氟苯基)-7-硝基-3H-1，4-苯并二氮雜-2(1H)-硫酮的1L四氫呋喃溶液中，在室溫?cái)嚢?0h后真空濃縮至200ml。濾出產(chǎn)生的晶狀沉淀(12.1g)，濃縮濾液至50ml。再濾出3.1g晶體，總共得到15.2g 2-氨基-5-(2-氟苯基)-7-硝基-3H-1，4-苯并二氮雜。m.p.225-227℃。
c)將14.9g 2-氨基-5-(2-氟苯基)-7-硝基-3H-1，4-苯并二氮雜和7.65g 1，3-二氯丙酮的300ml二噁烷溶液用5.05g無(wú)水碳酸氫鈉處理，并在98℃攪拌16h。再加入1.53g 1，3-二氯丙酮和1.0g無(wú)水碳酸氫鈉，并將混合物在98℃攪拌4h。冷卻后濾除無(wú)機(jī)鹽，濾液用1.5g對(duì)-甲苯磺酸處理，并將混合物在98℃攪拌2h。真空濃縮混合物，剩余物在氯仿和水之間分配。氯仿相用水洗滌，硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。將油狀剩余物溶解于二氯甲烷，并在600g硅膠上色譜分離，用二氯甲烷/乙醇99∶1洗脫，得到13g油狀2-氯甲基-6-(2-氟苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜用于下步反應(yīng)。
將上述產(chǎn)物在乙酸乙酯中與無(wú)水鹽酸反應(yīng)，得到其鹽酸鹽。m.p.251-253℃。
將12g 2-氯甲基-6-(2-氟苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜的100ml二噁烷溶液用3.5g碳酸鈉的50ml水溶液處理，并在80℃攪拌2.5h。然后，將混合物用3N鹽酸水溶液調(diào)至弱酸性(pH 6-7)，并真空蒸發(fā)。將剩余物放入氯仿，用水洗滌兩次，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。將剩余物溶解于氯仿，在250g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用氯仿/乙醇98∶2洗脫，分離出少量雜質(zhì)。再用氯仿/乙醇98∶2洗脫，得到6-(2-氟苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇。從氯仿重結(jié)晶后，得到5.8g 6-(2-氟苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇，m.p.230-231℃。將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，m.p.239-241℃。實(shí)施例156-(2-氯苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇的制備a)在14g 5-(2-氯苯基)-7-硝基-3H-1，4-苯并二氮雜-2(1H)-硫酮(J.B.Hester，A.D.Rudzik和B.V.Kamdar，醫(yī)藥化學(xué)雜志，1971，14，1078-1081)的700ml四氫呋喃溶液中先加入260ml25％氨水溶液，然后加入50ml甲醇。將溶液在室溫?cái)嚢?0h，然后真空濃縮至約25ml。濾出的晶狀沉淀從二噁烷重結(jié)晶，得到13.2g 2-氨基-5-(2-氯苯基)-7-硝基-3H-1，4-苯并二氮雜。m.p.222-224℃。b)將3.14g 2-氨基-5-(2-氯苯基)-7-硝基-3H-1，4-苯并二氮雜和1.39g 1，3-二氯丙酮的100ml二噁烷溶液用0.925g無(wú)水碳酸氫鈉處理，并在98℃攪拌20h。再加入0.28g 1，3-二氯丙酮和0.23g無(wú)水碳酸氫鈉，并將混合物在98℃攪拌3h。冷卻后濾除無(wú)機(jī)鹽，濾液用0.23g對(duì)-甲苯磺酸處理，并在98℃攪拌2h。溶液用活性炭脫色，經(jīng)Dicalite過(guò)濾。真空濃縮濾液，將剩余物溶解于二氯甲烷，并在65g硅膠上色譜分離，用二氯甲烷洗脫出雜質(zhì)，再用二氯甲烷/乙醇99∶1洗脫，得到2.7g 2-氯甲基-6-(2-氯苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。
將2.7g 2-氯甲基-6-(2-氯苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜的30ml二噁烷溶液用0.74g碳酸氫鈉的10ml水溶液處理，并將混合物在80℃攪拌2.5h。過(guò)濾混合物，用3N鹽酸水溶液使濾液呈中性。真空蒸發(fā)濾液，將剩余物放入氯仿和水中。氯仿相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。剩余物從30ml乙酸乙酯和乙醚中結(jié)晶，并過(guò)濾。將晶體溶解于二氯甲烷，在75g硅膠上進(jìn)行色譜分離，分別用二氯甲烷/乙醇99∶1，98∶2和97∶3洗脫，分離出少量各種雜質(zhì)。再用二氯甲烷/乙醇95∶5洗脫，得到6-(2-氯苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇。從乙酸乙酯重結(jié)晶后，得到1.4g純的6-(2-氯苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇，m.p.173-174℃。將其轉(zhuǎn)化成甲磺酸鹽，m.p.211-212℃。實(shí)施例168-硝基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇的制備a)將300ml 25％氨水溶液加到16g 7-硝基-5-苯基-3H-1，4-苯并二氮雜-2(1H)-硫酮(J.B.Hester，A.D.Rudzik和B.V.Kamdar，醫(yī)藥化學(xué)雜志，1971，14，1078-1081)的850ml四氫呋喃溶液中。將溶液在室溫?cái)嚢?0h，然后真空濃縮至約50ml。濾出的晶狀沉淀從二噁烷重結(jié)晶，得到8.0g 2-氨基-7-硝基-5-苯基-3H-1，4-苯并二氮雜，直接用于下步反應(yīng)。
b)將8.0g 2-氨基-7-硝基-5-苯基-3H-1，4-苯并二氮雜和4.34g 1，3-二氯丙酮的200ml二噁烷溶液用2.76g無(wú)水碳酸氫鈉處理，并在98℃攪拌20h。再加入0.28g 1，3-二氯丙酮和0.23g無(wú)水碳酸氫鈉，并將混合物在98℃攪拌3h。冷卻后濾除無(wú)機(jī)鹽，濾液用0.65g對(duì)-甲苯磺酸處理，并在98℃攪拌1h。溶液用活性炭脫色，經(jīng)Dicalite過(guò)濾。真空濃縮濾液，將剩余物溶解于氯仿，將氯仿萃取液用水洗滌3次，然后用硫酸鈉干燥。在500g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷洗脫出雜質(zhì)，再用二氯甲烷/乙醇99∶1洗脫，得到5.1g 2-氯甲基-8-硝基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。
將5.1g2-氯甲基-8-硝基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜的70ml二噁烷溶液用1.54g碳酸氫鈉的30ml水溶液處理，并將混合物在80℃攪拌2.5h。過(guò)濾混合物，用3N鹽酸水溶液使濾液呈弱酸性(pH 6-7)。真空蒸發(fā)濾液，將剩余物放入氯仿和水中。氯仿相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。將余下的晶體(3.2g)溶解于氯仿，并在130g硅膠上進(jìn)行色譜分離，分別用氯仿和氯仿/乙醇98∶2洗脫，分離出少量各種雜質(zhì)。再用氯仿/乙醇97∶3和96∶4洗脫，得到8-硝基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇。從乙醇重結(jié)晶后，得到2.45g純的8-硝基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇，m.p.250-251℃。將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，m.p.295-297℃。實(shí)施例176-(2-氟苯基)-8-碘-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇的制備a)將50ml 25％氨水溶液加到2.3g 5-(2-氟苯基)-7-碘-3H-1，4-苯并二氮雜-2(1H)-硫酮(A.Walser，T.Flynn，C.Mason，H.Crowley，C.Maresco，B.Yaremko和M.O Donell，醫(yī)藥化學(xué)雜志，1991，34，1209)的120ml四氫呋喃溶液中。加入5ml甲醇后將溶液在室溫?cái)嚢?4h，然后真空蒸發(fā)。將剩余物在飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿之間分配。水相用氯仿萃取3次。氯仿萃取液用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)。剩余物從乙酸乙酯重結(jié)晶，得到2.73g 2-氨基-7-碘-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮雜。m.p.219-221℃。
b)將1.65g 2-氨基-7-碘-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮雜和0.67g 1，3-二氯丙酮的23ml二噁烷溶液用0.44g無(wú)水碳酸氫鈉處理，并將混合物在98℃攪拌20h。冷卻后濾除無(wú)機(jī)鹽，濾液用0.35g對(duì)-甲苯磺酸處理，并在98℃攪拌2h。溶液用活性炭脫色，經(jīng)Dicalite過(guò)濾。真空濃縮濾液，將剩余物溶解于氯仿，將氯仿溶液用水洗滌3次，然后用硫酸鈉干燥。在50g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷洗脫出雜質(zhì)，再用二氯甲烷/乙醇99∶1洗脫，得到1.2g 2-氯甲基-6-(2-氟苯基)-8-碘-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。
將1.2g 2-氯甲基-6-(2-氟苯基)-8-碘-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜的20ml二噁烷溶液用0.4g碳酸氫鈉的10ml水溶液處理，并將混合物在80℃攪拌2h。過(guò)濾混合物，用3N鹽酸水溶液使濾液呈弱酸性(pH6-7)。真空蒸發(fā)濾液，將剩余物放入氯仿和水中。氯仿相用水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。剩余物從乙醇重結(jié)晶，得到0.6g非晶狀6-(2-氟苯基)-8-碘-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇。將其轉(zhuǎn)化成晶狀鹽酸鹽，m.p.274-276℃。實(shí)施例188-溴-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇的制備a)將59.5g 7-溴-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2(1 H)-硫酮(J.B.Hester，jr，A.D.Rudzik和P.F.Von Voigtlander，醫(yī)藥化學(xué)雜志，1980，23，392-402)的800ml四氫呋喃溶液加到1.0L25％氨水溶液和300ml甲醇中。將混合物在室溫?cái)嚢?6h，然后將形成的溶液真空濃縮至約500ml。濾出晶體，用水洗滌并干燥，得到52g 2-氨基-7-溴-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮雜，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。從二噁烷重結(jié)晶得到的樣品熔點(diǎn)為213-215℃(分解)。
b)將52g 2-氨基-7-溴-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮雜的1.5L四氫呋喃懸浮液依次用58mlN-乙基二異丙胺和44ml溴丙酮酸乙酯處理，并將混合物在65℃攪拌20分鐘。再加入5.8ml N-乙基二異丙胺和44ml溴丙酮酸乙酯，并將混合物在65℃又?jǐn)嚢?0分鐘。冰浴冷卻后加入0.5L乙醚，濾出產(chǎn)生的晶體，得到49.5g N-乙基二異丙胺氫溴酸鹽。真空蒸發(fā)濾液，剩余物溶于二氯甲烷，并與飽和碳酸氫鈉水溶液一起搖動(dòng)兩次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，然后在2kg硅膠上色譜分離。先用二氯甲烷/乙醇197∶3和196∶4洗脫出少量雜質(zhì)，再用二氯甲烷/乙醇97∶3，95∶5和94∶6洗脫，得到總共58.2g 3-[2-氨基-7-溴-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮雜-1-基]丙酮酸乙酯。將其溶解于1L鹽酸，并在100℃攪拌3.5h。然后真空蒸發(fā)溶液，剩余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液(各1L)之間分配。分離二氯甲烷相，硫酸鈉干燥，在2kg硅膠上色譜分離，用乙酸乙酯洗脫，得到17.2g 8-溴-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-羧酸乙酯，為暗紅色結(jié)晶。將其在2kg硅膠上再次色譜分離，用乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1和2∶1洗脫掉深顏色雜質(zhì)。用乙酸乙酯洗脫，得到所要的8-溴-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-羧酸乙酯。一共得到11.7g 8-溴-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-羧酸乙酯。m.p.227-230℃。c)在-40℃并劇烈攪拌的同時(shí)將0.38g氫化鋁鋰分批加到2.06g 8-溴-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-羧酸乙酯的250ml四氫呋喃懸浮液中。將得到的深綠色溶液在-7至-10℃攪拌45分鐘。然后，將混合物冷卻至-35℃，并滴加2ml水進(jìn)行處理。在室溫?cái)嚢?h后緩慢加入6.0ml水。用Dicalite將反應(yīng)混合物濾清，真空蒸發(fā)濾液。剩余物在100ml氯仿和50ml飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離出的氯仿相用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)。將剩余物(1.9g)溶解于100ml叔丁醇和50ml吡啶，用1.0g二氧化硒處理，并在65℃攪拌30分鐘。真空蒸發(fā)混合物，將剩余物溶解于氯仿，濾除少量不溶性雜質(zhì)。溶液用250g氧化鋁(活性I)色譜分離，用二氯甲烷/乙醇98∶2洗脫出少量雜質(zhì)，再用二氯甲烷/乙醇95∶5，90∶10和80∶20洗脫，得到0.95g所要的8-溴-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇。從乙酸乙酯重結(jié)晶后得到0.80g 8-溴-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇，m.p.176-178℃。將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，熔點(diǎn)為300℃以上。實(shí)施例198-氯-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇的制備a)將18.5g 7-氯-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2(1H)-酮(N.Ch.Hindley，T.M.McClymont&G.O.Chase，F(xiàn).Hoffmann-La Roche and Co.，A.G.，German Offenlegungsschrift2，233，483，1973)的150ml吡啶溶液用14.2g Lawes son試劑處理，并將混合物在100℃攪拌2h。加入1.0g Lawesson試劑后將混合物在100℃再攪拌0.5h，然后真空蒸發(fā)。將剩余物倒入500ml飽和碳酸氫鈉水溶液，濾出沉淀(22g)。將紅色的晶體懸浮于100ml沸騰的甲醇。冷卻后加入100ml乙醚并濾出晶體，得到18.7g 7-氯-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2(1H)-硫酮。m.p.217-218℃。
b)將300ml 25％氨水溶液和100ml甲醇加到18.5g 7-氯-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2(1H)-硫酮的800ml四氫呋喃溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?7h，然后將形成的溶液真空濃縮至約200ml。濾出晶體，用水洗滌并干燥，在100℃25ml二噁烷中攪拌，冷卻并過(guò)濾，得到16.3g 2-氨基-7-氯-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮雜，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。從二噁烷重結(jié)晶得到的樣品熔點(diǎn)為213-215℃。
c)將16.3g 2-氨基-7-氯-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮雜和8.4g 1，3-二氯丙酮的600ml二噁烷溶液用5.6g無(wú)水碳酸氫鈉處理，并在100℃攪拌16h。再加入0.84g二氯丙酮和0.56g無(wú)水碳酸氫鈉，并將混合物在100℃攪拌8h。真空蒸發(fā)混合物，剩余物在氯仿和水之間分配。水相用二氯甲烷萃取兩次，真空蒸發(fā)合并的有機(jī)相。將剩余物溶解于二氯甲烷，然后在800g硅膠上色譜分離，先用二氯甲烷/乙醇197∶3洗脫出少量雜質(zhì)，再用二氯甲烷/乙醇196∶4洗脫，得到10.2g所要產(chǎn)物。從乙酸乙酯重結(jié)晶后得到9.0g 2-氯甲基-8-氯-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜。m.p.161℃。
d)將2.0g 2-氯甲基-8-氯-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜的50ml二噁烷溶液用0.62g碳酸氫鈉的18ml水溶液處理，并將混合物在80℃攪拌1.5h。真空蒸發(fā)混合物，剩余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水相用二氯甲烷萃取兩次。二氯甲烷萃取液用硫酸鎂干燥，在100g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用含有8-12％乙醇的二氯甲烷/乙醇混合物洗脫，得到1.7g所要產(chǎn)物。從乙酸乙酯/乙醚(sic)重結(jié)晶，得到1.65g 8-氯-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇，m.p.206-207℃。將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，熔點(diǎn)約為300℃(分解)。實(shí)施例208-碘-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇的制備a)在18.7g 2-(2-氨基-5-碘苯甲?；?吡啶(R.I.Fryer，P.Zhang和R.Rios，合成通訊(Synth.Commun.)，1993，23，985-992)的760ml苯懸浮液中加入10.2ml溴乙酰溴，并將混合物加熱回流20h。冷卻后濾出晶體，將其在3L飽和碳酸氫鈉水溶液(sic)和1 L二氯甲烷的混合物中攪拌30分鐘。分離得到的水相并用二氯甲烷萃取，二氯甲烷溶液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將深棕色晶狀剩余物(25g)在400g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用甲苯/乙酸乙酯8∶1洗脫，得到19.1g所要產(chǎn)物。將其從乙醇/乙醚重結(jié)晶，得到17.6g 2-[2-(溴乙酰氨基)-5-碘苯甲?；鵠-吡啶，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下步反應(yīng)。b)5.4g六亞甲基四胺的400ml無(wú)水乙醇溶液用氨氣飽和。將溶液加熱至80℃，然后分批加入17.2g 2-[2-(溴乙酰氨基)-5-碘苯甲?；鵠-吡啶。將后者慢慢通入溶液；在80℃30分鐘后分離出晶體。將混合物在回流溫度攪拌4h，同時(shí)引入氨氣。冷卻后濾出晶體，得到11.2g黃色晶體。蒸發(fā)濾液，將剩余物溶于水中。濾出晶體(1.3g)。兩次得到的晶體從乙醇重結(jié)晶，得到9.7g 7-碘-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2(1H)-酮。m.p.251-252℃(分解)。c)將3.45g 7-碘-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2(1H)-酮的80ml六甲基磷酸三酰胺(HMPT)溶液用4.24g Lawesson試劑處理，并將混合物在105℃攪拌3.5h。將反應(yīng)混合物倒入600ml飽和碳酸氫鈉水溶液和2L水中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后濾出沉淀，得到3.0g黃色粗產(chǎn)物7-碘-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2(1H)-硫酮，m.p.242℃，可直接用于下步反應(yīng)。d)將60ml25％氨水溶液和30ml甲醇加到3.0g 7-碘-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮雜-2(1H)-硫酮的200ml四氫呋喃懸浮液中。將混合物在室溫?cái)嚢?6h，然后將形成的溶液真空濃縮至約50ml。濾出晶體，用水洗滌并干燥，在100℃25ml二噁烷中攪拌，冷卻并過(guò)濾，得到2.35g 2-氨基-7-碘-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮雜，m.p.228-229℃。e)將2.3g 2-氨基-7-碘-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮雜和0.87g 1，3-二氯丙酮的65ml二噁烷溶液用0.6g無(wú)水碳酸氫鈉處理，并將混合物在100℃攪拌24h。再加入0.09g二氯丙酮和0.06g無(wú)水碳酸氫鈉，并將混合物在100℃攪拌5h。真空蒸發(fā)混合物，剩余物在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水相用氯仿萃取3次，氯仿萃取液用硫酸鈉干燥，然后在200g硅膠上色譜分離，先用二氯甲烷/乙醇197∶3洗脫出少量雜質(zhì)，再用二氯甲烷/乙醇195∶5洗脫，得到1.3g所要產(chǎn)物。從乙酸乙酯重結(jié)晶后得到1.21g 2-氯甲基-8-碘-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜。m.p.216℃(分解)。f)將1.15g 2-氯甲基-8-碘-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜的40ml二噁烷溶液用0.28g碳酸氫鈉的10ml水溶液處理，并在80℃攪拌1.5h。真空蒸發(fā)混合物，剩余物在氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水相用氯仿萃取3次。氯仿萃取液用硫酸鈉干燥，真空濃縮至30ml，然后在50g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用含有3-7％乙醇的氯仿/乙醇混合物洗脫，得到1.05g所要產(chǎn)物。從乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶，得到0.955g 8-碘-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇，m.p.206-207℃。將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，熔點(diǎn)約為300℃(分解)。實(shí)施例212-乙酸基甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜的制備將0.96ml乙酸酐滴加到1.36g 8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇的30ml吡啶溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0h，然后真空蒸發(fā)。剩余物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，用二氯甲烷萃取兩次。二氯甲烷萃取液用硫酸鈉干燥，溶液在50g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/乙醇197∶3洗脫，得到1.4g的油。將其從乙醚/二異丙醚結(jié)晶，得到2.1g2-乙酸基甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜，m.p.134-136℃。將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.通式I的羥甲基咪唑并二氮雜及其酯，及其可藥用鹽，
其中A和由α和β代表的兩個(gè)碳原子一起表示下列基團(tuán)之一，
或
R1表示氫或低級(jí)烷?；?；R2表示苯基，鄰-鹵代苯基或2-吡啶基；R3表示氫，低級(jí)烷基，甲氨基甲基，烯丙氨基甲基或二乙氨基甲基；R4表示鹵素，CF3或硝基；R5表示氫或鹵素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1化合物，其中A代表A1基團(tuán)，R1代表氫，R2代表鄰-氟-或鄰-氯-苯基，R3代表氫或烯丙氨基甲基，及R4代表氯或碘。
3. 8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a]苯并二氮雜-2-甲醇。
4. 1-烯丙氨基甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇。
5. 8-氯-6-(2-氯苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇。
6. 8-碘-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮雜-2-甲醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1化合物，其中A代表A2基團(tuán)，R1代表氫或羰甲基，R2代表鄰-氟苯基，R3代表氫和R5代表氯。
8. 2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氫-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮雜-8-甲醇。
9. [2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氫-6H-咪唑并[1，2-a]二氮雜-8-基]乙酸甲酯。
10.一種藥物，尤其是作為抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉松弛和/或鎮(zhèn)靜-催眠藥物，它含有任一權(quán)利要求1-9中的化合物和對(duì)治療惰性的載體。
11.一種制備任一權(quán)利要求1-9中的化合物的方法，其特征是a)用堿性試劑將通式IIa化合物轉(zhuǎn)變成通式Ia化合物，
其中A，R2和R3定義如上，或b)將通式Ia或IIa化合物轉(zhuǎn)變成通式Ib化合物，
其中A，R2和R3定義如上，R6代表低級(jí)烷?；騝)將通式Ib化合物水解成通式Ia化合物，或d)將通式III化合物還原成通式Ia化合物，
其中A，R2和R3定義如上，R5代表低級(jí)烷基，
或e)將通式IV化合物的保護(hù)基裂解，
其中A，R2和R3定義如上，R4代表保護(hù)基，或f)將通式V化合物在酸性介質(zhì)中環(huán)化成R3代表氫的通式I化合物，
其中A和R2定義如上，R5代表低級(jí)烷基，及g)如果需要，將通式I化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
12.任一權(quán)利要求1-9中的化合物，它是用權(quán)利要求11的方法或等價(jià)方法制備的。
13.任一權(quán)利要求1-9中的化合物被作為治療用活性物質(zhì)，特別是作為抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉松弛和/或鎮(zhèn)靜-催眠的活性物質(zhì)。
14.權(quán)利要求1-9中任何一個(gè)化合物在抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉松弛和/或鎮(zhèn)靜-催眠方面的用途或在制備相應(yīng)藥物方面的用途。
15.如前所述的本發(fā)明。
16.一種用治療用活性物質(zhì)，特別是作為抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉松弛和/或鎮(zhèn)靜-催眠的活性物質(zhì)治療患者的方法，該方法包括用有效劑量的任一權(quán)利要求1-9中的化合物和對(duì)治療惰性的載體一起進(jìn)行處理。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的羥甲基咪唑并二氮雜及其酯。這些化合物可用作抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉松弛和/或鎮(zhèn)靜-催眠的活性物質(zhì)。在通式I中各字母含義同權(quán)利要求1。
文檔編號(hào)C07D495/14GK1168140SQ96191369
公開(kāi)日1997年12月17日 申請(qǐng)日期1996年1月3日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月6日
發(fā)明者R·鮑伯, B·博特爾曼, M·杰萊克, A·茨恩特 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司