專利名稱：晶形1呋喃硝胺氫氯化物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及稱為呋喃硝胺(ranitidine)氫氯化物的藥物化合物及其特定晶形體的制備和離析。
呋喃硝胺的化學(xué)名稱為N-[2-[[[5-[(二甲基-氨基)-甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 呋喃硝胺氫氯化物鹽作為治療潰瘍病的藥物已得到了廣泛的應(yīng)用。
據(jù)有關(guān)的專利技術(shù)文獻(xiàn)報道，呋喃硝胺氫氯化物以兩種不同的晶形存在，晶形1和晶形2。1986年4月1日公布的授予Crookes(轉(zhuǎn)讓給Glaxo Grop limited)的加拿大專利No.1，202，638，描述了已經(jīng)商品化的晶形2呋喃硝胺氫氯化物的制備和特性。在該專利文獻(xiàn)中，披露了將呋喃硝胺溶于含有HCl的工業(yè)甲基化酒精中，然后向該溶液中加入乙酸乙酯，經(jīng)沉淀和結(jié)晶后，生成晶形1呋喃硝胺氫氯化物。該專利文獻(xiàn)中還披露了按上述方法制備的晶形1呋喃硝胺氫氯化物的過濾性能和干燥性能不穩(wěn)定，并且從生產(chǎn)的觀點看來，晶形2呋喃硝胺氫氯化物具有更多的優(yōu)點和更好的性能。據(jù)報道，晶形2呋喃硝胺氫氯化物是通過適當(dāng)?shù)剡x擇結(jié)晶方法制得的。其中之一為將其游離堿溶于羥基溶劑如2-丙醇中，并用鹽酸處理該溶液，然后在高溫下通過向溶液中加入更多的2-丙醇使其結(jié)晶析出。另一種方法是將晶形1呋喃硝胺氫氯化物在溫?zé)嵯氯苡诩状蓟蛞掖贾校缓笸ㄟ^冷卻使晶形2鹽結(jié)晶析出，可選擇地同時向溶液中加入抗溶劑(anti-solvent)或加入晶形2呋喃硝胺氫氯化物晶體作晶種。
本發(fā)明提供了一種新的制備晶形1呋喃硝胺氫氯化物的結(jié)晶方法。而晶形2呋喃硝胺氫氯化物通常通過其在醇中的沉淀和結(jié)晶制備。
根據(jù)本發(fā)明，我們發(fā)現(xiàn)，如果呋喃硝胺氫氯化物從含有一種或多種低級脂肪醇和一種芳香烴的混合溶劑的溶液中結(jié)晶析出(其中所述的混合溶劑是由低級脂肪醇和芳香烴按特定的比例配制的)，同時向該溶液中加入純晶形1呋喃硝胺氫氯化物晶體作為晶種，得到的晶體經(jīng)紅外和X射線粉末衍射分析，確定為純晶形1呋喃硝胺氫氯化物。另外，根據(jù)本發(fā)明方法制備的晶形1呋喃硝胺氫氯化物具有良好的過濾和干燥穩(wěn)定性。
因此，本發(fā)明提供一種制備晶形1呋喃硝胺氫氯化物的方法，該方法包括將呋喃硝胺氫氯化物溶于一混合溶劑中制成溶液，所述的混合溶劑包括至少一種C1-C4鏈烷醇和一種C6-C10芳香烴，鏈烷醇與芳香烴的體積比為從1∶1至1∶2，并且在溶液中有作為晶種的純晶形1呋喃硝胺氫氯化物晶體存在下，引發(fā)晶形1呋喃硝胺氫氯化物從所述溶液中結(jié)晶析出。
本發(fā)明方法中優(yōu)選的芳香烴為甲苯。
在室溫下，呋喃硝胺游離堿易溶于低級鏈烷醇中，但呋喃硝胺的氫氯化物鹽在鏈烷醇中的溶解度很小。因此，根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)選操作方式為，將游離堿溶于混合溶劑中制成溶液，然后向該溶液中加入適量的鹽酸，所述鹽酸優(yōu)選是以溶于一種低級鏈烷醇，如所述的混合溶劑中的一種鏈烷醇，中形成的溶液的形式加入，以使在混合溶劑的溶液中原位生成呋喃硝胺氫氯化物鹽。每當(dāng)量游離堿所用酸量優(yōu)選為0.8到1.15當(dāng)量，更優(yōu)選為從0.95到1.0當(dāng)量。在作為晶種的晶形1呋喃硝胺氫氯化物晶體存在下，當(dāng)溶液中生成氫氯化物鹽時，晶形1呋喃硝胺氫氯化物同時結(jié)晶析出。當(dāng)氫氯化物鹽生成時，借助溶液攪拌和冷卻能加速結(jié)晶過程。
本發(fā)明方法所使用的鏈烷醇優(yōu)選為乙醇和異丙醇，更優(yōu)選為乙醇。
游離堿生成呋喃硝胺氫氧化物鹽的反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)過程中，溶液的粘度增加。因此，在反應(yīng)進(jìn)行時，優(yōu)選是用額外的同類溶劑混合物或異丙醇稀釋溶液，以使溶液易于攪拌。所用溶劑的特定的體積比參照結(jié)晶之初時的溶劑體積比。雖然稀釋會使混合溶劑的體積比不同于上述特定的比例，但結(jié)晶一旦開始，純晶形1呋喃硝胺就不斷結(jié)晶析出。優(yōu)選是在室溫下操作，并避免操作過程中溫度升高到40℃以上。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選是用異丙醇對結(jié)晶產(chǎn)品進(jìn)行最后的洗滌。在室溫以下，晶形1呋喃硝胺氫氯化物很難溶于異丙醇中。根據(jù)本發(fā)明方法制備的產(chǎn)品，經(jīng)異丙醇洗滌后，其外觀大大改善。
當(dāng)然，上述過程中最好使用無水試劑和溶劑，并在惰性氣氛中，如在氮氣氛中進(jìn)行。
參見以下實施例，對本發(fā)明方法作進(jìn)一步的說明。這些實施例僅僅是用于說明本發(fā)明。
實施例1所有操作均在氮氣氛中進(jìn)行，并且所有的試劑和溶劑均不含水。
在一定氮氣流量下，將106g(純度為85%，0.29摩爾)的呋喃硝胺游離堿溶于130ml乙醇中，并用240ml甲苯稀釋。在室溫并攪拌下，將晶形1呋喃硝胺氫氯化物晶體作為晶種加入該溶液中，然后向該溶液中加入32ml(0.29摩爾)8.9M的鹽酸在乙醇中的溶液。攪拌反應(yīng)混合物至生成粘性懸浮液時，用50ml，1∶1.5的乙醇/甲苯混合物稀釋。攪拌1小時后，向該溶液中加入200ml異丙醇。反應(yīng)混合物再攪拌1小時，然后過濾，得到的濾餅用異丙醇洗滌三次，每次異丙醇用量為100ml，在50℃并真空狀態(tài)下干燥濾餅，得到95g(90%)的近于純白的產(chǎn)品。紅外分析證實產(chǎn)品為純晶形1呋喃硝胺氫氯化物。
實施例2在室溫下及在晶形1呋喃硝胺氫氯化物晶體存在下，將含有9.5gHCl(0.26摩爾)的50ml鹽酸在乙醇中的溶液加入到100g呋喃硝胺游離堿(純度為85%，0.27摩爾)在525ml，乙醇/甲苯比為1∶2的混合溶劑中的溶液中。攪拌1小時后，向該溶液中加入100ml的1∶1.5的乙醇/甲苯混合液。再攪拌1小時后，向該溶液中加入200ml的異丙醇。將得到的淤槳再攪拌1小時，然后過濾。用異丙醇洗滌濾餅，得到85g接近純白的固體，經(jīng)紅外及X射線粉末衍射分析證實所得固體為純晶形1呋喃硝胺氫氯化物。
實施例3在氮氣氛中，將49g(0.14摩爾)粗呋喃硝胺游離堿溶于102ml異丙醇中。然后用150ml的甲苯進(jìn)行稀釋。將溶液于冰浴中冷至10℃。向其中加入晶形1呋喃硝胺氫氯化物晶體，然后再加入47.6ml(10摩爾)、2.12M的HCl在異丙醇中的溶液。生成的產(chǎn)物為油狀物。將該混合物攪拌過夜，然后將生成的固體物過濾，得到的濾餅用500ml異丙醇洗滌，在50℃及真空下，將濾餅干燥，得到32g(65%)純晶形1呋喃硝胺氫氯化物。
權(quán)利要求
1.制備晶形1呋喃硝胺氫氯化物的方法，包括將呋喃硝胺氫氯化物溶于一混合溶劑中制成溶液，其中所述的混合溶劑包含至少一種C1-C4鏈烷醇和一種芳香烴，鏈烷醇與芳香烴的體積比為1∶至1∶2；在作為晶種的純晶形1呋喃硝胺氫氯化物晶體存在下，引發(fā)晶形1呋喃硝胺氫氯化物從所述的溶液中結(jié)晶析出。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，包括預(yù)先向呋喃硝胺游離堿或呋喃硝胺可溶性鹽于所述混合溶劑中的溶液中加入鹽酸。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中每摩爾當(dāng)量的游離堿中加入0.8至1.15摩爾當(dāng)量的鹽酸。
4.任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中芳香烴為甲苯。
5.任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中鏈烷醇為乙醇或丙醇及其混合物。
6.任一前述權(quán)利要求所述的方法，在結(jié)晶之初，其中鏈烷醇和芳香烴的體積之比為1∶1.5。
7.任一前述權(quán)利要求所述的方法，包括另外的和最后的用異丙醇洗滌所生成的晶形1呋喃硝胺氫氯化物的步驟。
8.任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中鏈烷醇為乙醇。
全文摘要
在作為晶種的純晶形1呋喃硝胺氫氯化物晶體存在下，呋喃硝胺氫氯化物從其混合溶劑中的溶液中結(jié)晶析出，就得到晶形1呋哺硝胺氫氯化物。其中所述的混合溶劑包括1份體積的至少一種低級鏈烷醇如乙醇和1-2份體積的一種C
文檔編號C07D307/52GK1098720SQ93109329
公開日1995年2月15日 申請日期1993年8月10日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月20日
發(fā)明者尼高依·坦高, 麥戈里克·杰弗里·戴維, 安特扎克·卡西米爾, 廷德爾·詹姆斯·洛恩·安東尼 申請人:多坎化學(xué)有限公司