專利名稱：吡啶羧酸衍生物的制備方法
本申請涉及到1989年8月31日的申請No.07/403，277(N-7113)。
制備5，6-二烷基和5-烷基-6芳基吡啶-2，3-二羧酸及酯的文獻(xiàn)方法有限，通常需要氧化2位和3位的烷基或芳基取代基以便得到二酸。最近發(fā)現(xiàn)了在銨鹽存在下用α-鹵素-β-酮酯和α，β-不飽和醛或酮制備取代的或二取代吡啶-2，3-二羧酸酯和2-烷基煙酸酯的方法。通常不用α-鹵素-β-酮酯，因?yàn)槠浒嘿F且不穩(wěn)定。
美國專利4，723，011記載了制備取代的和二取代吡啶-2，3-二羧酸酯的方法，即在至少2摩爾當(dāng)量的銨鹽存在下將α-鹵素-β-酮酸如氯代丁酮二酸二乙酯(氯代-DOX)和α，β-不飽和醛或酮如2-乙基丙烯醛反應(yīng)制備所需化合物。
美國專利4，816，588對氧化8-取代喹啉制備吡啶-2，3-二羧酸的方法進(jìn)行了敘述并申請權(quán)利要求。
1988年7月13日發(fā)表的歐洲專利申請No.274，379敘述了制備吡啶-2，3-二羧酸化合物的兩種方法。一種方法看來與前述的美國專利4，723，011的方法類似，而另一種方法為將α，β-不飽和醛或酮與各種氨基馬來酸酯或氨基富馬酸酯如氨基馬來酸二乙酯反應(yīng)。
1989年1月18日發(fā)表的歐洲專利申請No.299，362也敘述了同樣的反應(yīng)。
1989年3月22日發(fā)表的歐洲專利申請No.308，084敘述了通過肟與α-鹵素-二酯反應(yīng)隨后同步脫水制備吡啶-2，3-二羧酸化合物的方法。
吡啶二羧酸衍生物的商業(yè)重要性，特別是用做制備除草的2-(2-咪唑啉-2-基)煙酸、酯和鹽的中間體，使其制備方法的改善具有很大的經(jīng)濟(jì)意義。
據(jù)發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ的吡啶二羧酸衍生物
與式Ⅲ或ⅢA的烯反應(yīng)進(jìn)行制備
其中，R3為氫，鹵素，C1-C6直鏈或支鏈烷基，烯基，苯基，或取代的苯基;R4和R7為氫，C1-C6直鏈或支鏈烷基，烯基，苯基或取代的苯基;R3和R4可合為-(CH2)3-10;R5和R6為H，COZ，或CN，條件為其不能均為H;或R5和R6合為-CO-NR10-CO;Z為OR8或NR8R9;R8和R9為H或烷基(優(yōu)選C1-C6直鏈或支鏈烷基)或芳基;或R8和R9均與氮原子形成脂肪或芳香雜環(huán)結(jié)構(gòu)。R10為氫，烷基(優(yōu)選C1-C6直鏈或支鏈烷基)，芳基，羥基或1-6個碳原子的烷氧基。
“取代的苯基”指在一個或多個位置上用取代基如烷基;鹵素(溴、氯、氟或碘);羥基;1-7碳原子的烷氧基;氰基;硝基;或氨基取代的苯基。
當(dāng)反應(yīng)在中性或優(yōu)選弱酸條件下，在80°-250℃溫度范圍內(nèi)(優(yōu)選130°-145℃)進(jìn)行時，反應(yīng)效率提高。該反應(yīng)體系為無水的，因此難于直接測酸度。然而當(dāng)有水存在時，PH范圍為2-7。優(yōu)選3-4。
式Ⅱ的肟與式Ⅲ或ⅢA的烯的摩爾比并非關(guān)鍵，范圍可在1∶3到3∶1，優(yōu)選使用近似1∶1的摩爾比。
無水SiO2為適用的催化劑，催化劑用量范圍為肟的1.0-200摩爾%，優(yōu)選1-100摩爾%。
實(shí)例12-乙基丙烯醛肟(2)的粗品的制備將126.90g(1.50mole)2-乙基丙烯醛，111.66g(1.6mol)鹽酸羥胺和100ml水的混合物置于1升的裝有回流冷凝器、磁力攪拌器、溫度計(jì)和滴液漏斗的圓底燒瓶內(nèi)，在2分鐘內(nèi)將含有110.69g(1.5當(dāng)量)碳酸鉀的100ml水溶液加到攪拌著的反應(yīng)混合物中，混合物攪拌約40分鐘，溫度升到44℃，將有機(jī)相粗品2-乙基丙烯醛肟分離，所得重量為147g，(理論產(chǎn)量為148.5g)。
實(shí)例22-乙基丙烯醛肟粗品的干燥將含有70.7g的實(shí)例1的2-乙基丙烯醛肟粗品的400ml苯于裝有迪安-斯達(dá)克榻分水器和回流冷凝器的1升的燒瓶中，在3小時內(nèi)，除去4ml水，蒸汽加熱減壓除去苯，得到68.4g干燥的肟。
實(shí)例3干燥的2-乙基丙烯醛肟的蒸餾為防止實(shí)例2中的干燥2-乙基丙烯醛肟脫水形成腈或聚合，將其蒸餾，在塔頂溫度為25℃和0.2mmHg的大氣壓下收集純餾分，起初罐溫為45℃;在蒸餾中，溫度逐漸升至110℃。
實(shí)例4-532-乙基丙烯醛肟與馬來酸二乙酯(3)的縮合將氣相色譜內(nèi)標(biāo)物(0.96g)與5.00g(0.050mole)的2-乙基丙烯醛肟和8.010g(0.0465mole)馬來酸二乙酯混合制備貯備液。
將分批的(1.00g)貯備液與添加劑混合并封入反應(yīng)器內(nèi)，將反應(yīng)器加熱2到3小時，冷卻，并取樣檢測。
樣品經(jīng)氣液層析分析，根據(jù)所選的反應(yīng)溫度將該方法重復(fù)2-5次，通常在取出最后的樣品前將反應(yīng)器加熱過夜，反應(yīng)中，一些馬來酸二乙酯異構(gòu)化成為富馬酸二乙酯。根據(jù)溫度，在6小時內(nèi)一般消耗80-95%的馬來酸二乙酯和富馬酸二乙酯，結(jié)果總結(jié)如下。觀察5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(Et5-EPDC)的平均和最高觀測效率(Eff)列于下表中，這里所用的效率定義如下Eff＝每100摩爾反應(yīng)物馬來酸＝乙酯所得產(chǎn)品的摩爾數(shù)
由上述實(shí)例可見，單純加熱未純化的2-乙基丙烯醛(2)和馬來酸二乙酯(3)的溶液到130-140℃所得5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(1)(實(shí)例4-29)的收率為15-25%，僅測出微量的5-乙基二氫吡啶-1，2-二羧酸二乙酯(4)。
用純品肟代替粗品肟得到5%或更少的(1)(實(shí)例30-31)。必須在純品肟中加鹽酸羥胺或其它酸使5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(1)的收率回到14-25%范圍內(nèi)(實(shí)例34，35)。在中性或弱酸條件下，我們假設(shè)肟增加了馬來酸二乙酯雙鍵的交叉形成邁克爾加成化合物(5)。環(huán)閉合并脫水成為(4)，隨后脫氫生成(1)。在有弱堿如K2CO3存在下，(2)和(3)反應(yīng)的主要產(chǎn)物為另一個邁克爾加成化合物(6)。
在實(shí)例33中，以K2CO3為催化劑，主要產(chǎn)物(收率為38%)為加成物(6);僅形成微量的5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(1)，在實(shí)例34中，K2CO3和NH2OH·Hcl同時以不溶固體存在，主要產(chǎn)物為5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(16%)并生成3.5%的(6)。在實(shí)例35中，僅含有NH2OH·Hcl，唯一能測出的產(chǎn)品為5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯(1);無(6)生成。
實(shí)例542-乙基丙烯醛肟(6)的O-〔2-(二乙基琥珀酰基)〕衍生物的制備將含有865mg(5mmole)馬來酸二乙酯，540mg(5.45mmole)2-乙基丙烯醛肟，92.2mg正十六碳烷(氣相色譜內(nèi)標(biāo))，和4.6mg吩噻嗪(聚合抑制劑)的溶液與107.2mg細(xì)粉狀的碳酸鉀混合并在封閉的反應(yīng)器中加熱到110℃，分期取樣分析，反應(yīng)步驟如下表示。反應(yīng)進(jìn)行時，一些馬來酸二乙酯(3)轉(zhuǎn)化為富馬酸二乙酯(3B)，在弱堿，碳酸鉀存在下，少量的或無5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯生成，且(6)的效率為87%。
化合物(MMoles)時間 肟 馬來酸酯 富馬酸酯 產(chǎn)物小時 (2) (3) (6)0.25 5.49 4.45 0.37 0.730.50 5.26 4.17 0.40 1.030.75 4.97 3.93 0.40 1.211.00 4.07 3.59 0.28 1.312.00 2.98 2.57 0.42 1.663.00 1.89 2.28 0.40 1.934.00 2.33 2.00 0.64 2.194.00 2.10 1.63 0.62 2.39(6)的質(zhì)譜和核磁共振譜與指定的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)例55馬來酸二乙酯與2-乙基丙烯醛甲氧基肟的反應(yīng)2-乙基丙烯醛的甲氧基肟的純度約為70%(由常規(guī)GC分析的面積所得)，將1.752g(0.010mole)馬來酸二乙酯，1.614g(0.010mole，估計(jì)純度70%)的2-乙基丙烯醛甲氧肟的粗品和0.2116g對二甲苯(GC內(nèi)標(biāo)物)的混合物封進(jìn)厚壁玻璃管形瓶中，并將其置于加熱器中加熱到134-136℃。管形瓶裝有帶硅氧烷隔層的取樣口，以便用注射器取樣進(jìn)行氣相色譜分析，在該情況下，由于壓力的形成，不可能定時取出樣品進(jìn)行分析，但是可達(dá)到低于1%的收率，收率定義為轉(zhuǎn)化率×效率。
實(shí)例56-63重復(fù)實(shí)例24的方法，但使用下列的烯和肟
X Y R3R4R7實(shí)例56 甲基 丙基 H H 苯基實(shí)例57 丙基 丙基 苯基 乙基 甲基實(shí)例58 丁基 丁基 乙基 甲基 H實(shí)例59 乙基 乙基 甲基 H H實(shí)例60 乙基 乙基 H 甲基 H實(shí)例61 乙基 乙基 H H 甲基實(shí)例62 乙基乙基 …(CH2)3… H實(shí)例63 乙基乙基 …(CH2)3… H
權(quán)利要求
1.下式的吡啶羧酸衍生物的制備方法
其中R3為氫，鹵素，C1-C6直鏈或支鏈烷基，烯基，苯基，或取代的苯基；R4和R7為氫，C1-C6直鏈或支鏈烷基，烯基，苯基或取代的苯基；R3和R4合為-(CH2)
；R5和R6為H，COZ或CN，條件是其不均為H；或R5和R6合為-CO-NR10-CO；Z為OR8或NR8R9；R8和R9為H或烷基或芳基；或R8和R9與氮原子相連形成脂肟或芳香雜環(huán)結(jié)構(gòu)，R10為氫，烷基，芳基，羥基呈1-6碳原子的烷氧基；該方法包括將式Ⅲ的肟
(其中R3和R4和R7如上定義)與式Ⅲ或ⅢA的烯
(其中R5和R6同式Ⅰ中的定義)在中性或微酸條件下，在80-250℃溫度范圍內(nèi)反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中溫度為130-145℃
3.權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在弱酸到中性條件下進(jìn)行，相當(dāng)于PH2-7。
4.權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在酸性條件下進(jìn)行，即相當(dāng)于PH3-5。
5.權(quán)利要求1的方法，其中肟為2-乙基丙烯醛肟。
6.權(quán)利要求5的方法，其中烯為馬來酸二乙酯。
7.權(quán)利要求1的制備5-乙基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯的方法。
8.權(quán)利要求1的方法用于制備5-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯。
9.權(quán)利要求1的方法用于制備6-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯。
10.權(quán)利要求1的方法用于制備4-甲基吡啶-2，3-二羧酸二乙酯。
11.權(quán)利要求1的方法用于制行吡啶-2，3-二羧酸二乙酯。
全文摘要
通過肟與烯在中性或弱酸條件下反應(yīng)制備吡啶羧酸衍生物。
文檔編號C07D213/85GK1056492SQ9110303
公開日1991年11月27日 申請日期1991年5月10日 優(yōu)先權(quán)日1990年5月11日
發(fā)明者唐納德·R·拉金, 瓦拉達(dá)瑞基·伊蘭戈, 約翰·R·弗里奇, 沃納·米勒, B·福蘭克林·格普頓 申請人:赫希斯特人造絲公司