專利名稱：氟化花生四烯酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些氟化花生四烯酸衍生物以及它們在醫(yī)藥上的用途。
脂肪氧合酶是將花生四烯酸氧化成氫化過氧二十碳烷四烯酸(HPETEs)的酶，在多種哺乳動物的肺，乳突細胞，血小板及白細胞等組織中找到過該酶，HPETEs又可還原成相應(yīng)的羥基二十碳烷四烯酸(HETEs)。脂肪氧合酶按花生四烯酸被氧化的位置進行分類。血小板通過12-脂肪氧合酶將花生四烯酸代謝為12-HETE，而多形核白細胞中含有5-及15-脂肪氧合酶，它們可將花生四烯酸分別氧化為5-HPETE和15-HPETE。
5-HPETE為白細胞三烯A4的前體，其為白細胞三烯兩個性質(zhì)截然不同組中一個不穩(wěn)定的前體。它們之中首當其沖的是多肽-脂質(zhì)白細胞三烯LTC4和LTD4，它們是繼LTA4與谷光甘肽反應(yīng)，再與γ-谷氨?；D(zhuǎn)移-肽酶反應(yīng)形成半胱氨酸基-甘氨酸加合物之后形成的。這些化合物說明有生物學(xué)活性，被稱為過敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)(SRS-A)。
這些白細胞三烯是強有力的平滑肌收縮劑，它不僅對平滑肌特別有效，而且對其它組織也有效。它們也可以促進粘液的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)血管滲透性的改變，并且對于人體的皮膚來說是強有效的致炎劑。對于人的氣管，支氣管及肺實質(zhì)部位來說，白細胞三烯還是強效的致痙物。對正常的志愿者以氣溶膠形式給藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白細胞三烯的效力要比組織胺本身強約3800倍。體外研究顯示由于人體肺或乳突細胞的抗原激發(fā)，導(dǎo)致了較大劑量的白細胞三烯的生成與釋放。基于此原因，通常認為對于氣喘及過敏癥狀來說是主要的貢獻因子。白細胞三烯第二組中最重要的化合物是白細胞B4，其為二羥脂肪酸。這個化合物對于中性白細胞來說是強效的趨化劑，此外它還可調(diào)節(jié)這些細胞的其他功能。白細胞三烯亦可影響其它類型的細胞，如淋巴細胞，并且被認為可以抑制T-淋巴細胞中白細胞抑制因子的植物血細胞凝集素誘導(dǎo)的加工。在體內(nèi)白細胞三烯B4還是一個強效的痛覺過敏劑，并且可以通過中性白細胞依賴機制來調(diào)節(jié)血管的滲透性改變。
牛皮癬是一種人體皮膚病，它侵襲總?cè)丝诘?-6%，目前尚不能給予充分的治療。在牛皮癬損害發(fā)展過程中，最早期的事件之一是白細胞對皮膚部位的恢復(fù)。在人體患有牛皮癬的皮膚上，發(fā)現(xiàn)游離花生四烯酸及脂肪氧合酶產(chǎn)物的水平處于非正常的高水平。在這些白細胞三烯中，白細胞三烯B4已在人體患有牛皮癬的皮膚上的水皰流質(zhì)中被鑒定出，當白細胞三烯B4被注入人體皮膚時，它將引起中性白細胞在注射部位顯著積蓄。進一步，在具有穩(wěn)定性的牛皮癬的人體上，損害部內(nèi)注射15-(S)-HETE(一種5-和12-脂肪氧合酶的抑制劑)，將引起牛皮癬部位相當大的改善。
白細胞三烯通過它們調(diào)節(jié)白細胞和淋巴細胞的功能，成為重要的炎癥疾病的介質(zhì)。通常認為，許多在有過敏反應(yīng)及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病的人身上，觀察到的癥狀與白細胞三烯的存在有關(guān)。
申請者現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一種新型的氟化花生四烯酸衍生物，該物質(zhì)是強效的5-脂肪氧合酶抑制劑，脂肪氧合酶負責(zé)將花生四烯酸轉(zhuǎn)到白細胞三烯上，這些新化合物是有用的抗過敏及抗炎劑，可用于治療氣喘，過敏，變態(tài)反應(yīng)，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬及心血管疾病。
具式Ⅰ的氟化花生四烯酸衍生物
其中，R5和R6之一為氟基團，且另一個為氫或R5和R6分別為氫;
R8和R9之一為氟且另一個為氫;
X為基團C(O)OR′其中R′為氫，直鏈(C1-C6)烷基，或X為具有式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)的基團，其中R″為長鏈脂肪酸殘基，且其中的R″′為氫或長鏈脂肪酸殘基，或X為-C(O)NH2或-C(O)NH(OH)基團，或X為1H-四唑-5-基;且R為具有下列結(jié)構(gòu)式之中的一個的基團，
其中R3為氫或直鏈(C1-C4)烷基且R4為氫或直鏈(C1-C6)烷基，且其中的虛線表示可選擇的雙或叁鍵。
以及X為C(O)OR′，且R′為氫和它們的藥學(xué)上可接受鹽類，是5-脂肪氧合酶抑制劑，該類抑制劑作為抗變態(tài)反應(yīng)劑及抗炎劑時顯示其有效的藥理活性，并且在治療如氣喘，過敏，變態(tài)反應(yīng)，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬及心血管病等方面有效。
本發(fā)明化合物可描述為8-氟，5，8-二氟，9-氟，及5，9-二氟，以及6.9-二氟花生四烯酸衍生物。
本發(fā)明化合物的R基團可含有一個或多個雙鍵，本發(fā)明化合物的R基團的任一雙鍵必須是順(cis)式構(gòu)型的，但羥化R基團中13，14位雙鍵必須為反式的例外;另外，在羥化R基團中被羥基結(jié)合的碳原子為手性的。在這些有羥化R基團的化合物中，申請者優(yōu)選羥基所連碳原子為S構(gòu)型的那些化合物。
事實上在許多類型的藥理活性化合物中，某些亞類是較可取的。在具式1的本發(fā)明的化合物中，其中X為CO2H基團及X為式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基團，其中R″為長鏈脂肪酸殘基，且R″′為氫或長鏈脂肪酸殘基為較可取的。具式1化合物，其中R基團是經(jīng)羥化的，特別是羥化R基團具有2個雙鍵也是較可取的。此外，R基團中R3為乙基，特別為具有2或3個雙鍵，其相應(yīng)為5，8，11，14-二十碳烷四烯酸及5，8，11，14，17-二十碳烷五烯酸，也是較可取的。
本發(fā)明化合物中X為-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基團的，那些為脂質(zhì)中所含的天然存在的花生四烯酸的類似物，在哺乳動物中花生四烯酸是從脂質(zhì)中釋放出來的。基團R″及R″′可以是長鏈，脂肪酸殘基。合適的長鏈脂肪酸殘基是天然存在的、飽和的以及不飽和的脂肪酸，以及這些天然存在的脂肪酸的類似物。天然存在脂肪酸的碳鏈通常是不分支的，通常含有偶數(shù)個碳原子，且通常雙鍵為順式構(gòu)型。此外，天然存在脂肪酸的雙鍵從不共軛。然而，本發(fā)明的長鏈脂肪酸可以分支，可以含有奇數(shù)個碳原子，可以含有共軛雙鍵，且可以為反式構(gòu)型。合適的脂肪酸的實例有丁酸，己酸，辛酸，癸酸，月桂酸，十四烷酸，十六烷酸，十八烷酸，二十烷酸，二十四烷酸，油酸，棕櫚-油酸，亞油酸，γ-亞麻酸，亞麻酸，花生四烯酸，5，8，11，14，17-二十烷五烯酸。
8-氟及5，8-二氟花生四烯酸衍生物，即式1化合物其中X為COOH基團且R8為F，可通過氧化具式2的醛來制備，式2
其中R及R5定義同式1。例如，氧化反應(yīng)可按下列步驟來完成向冷卻的(0℃)醛的丙酮溶液中加入過量的Jones試劑，然后使反應(yīng)混合物反應(yīng)約10至30分鐘。而后加入異丙醇以消耗過量的Jones試劑，并且用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除丙酮。殘余物與水混合，用乙酸乙酯提取該水混合液。濃縮乙酸乙酯提取液后，經(jīng)硅膠閃式層析，用乙酸乙酯∶苯(15∶85)混合液洗脫，分離得到所需的羧酸。
通過處理具式3的溴或氯衍生物，制得具式2醛，式3
其中Hal為氯或溴，且R和R5定義同式1。此反應(yīng)可按下列步驟完成用N-烯丙基-N，N′，N″-五甲基膦酰胺的四氫呋喃溶液處理一當量的正丁基鋰，控制反應(yīng)溫度在-78℃左右約一小時，至陰離子形成完全，然后將具式3鹵化物加到陰離子溶液中，并將溫度升至約0℃，約2小時完成反應(yīng)，所得具式3的縮合物，式3a
其中R及R5定義同式1，在醚溶液如四氫呋喃或乙醚中進行酸催化水解，以溫和酸，如稀礦物酸，稀鹽酸進行催化。在室溫下水解約需1至2小時完成。除去溶劑進行分離，用層析進行純化，如硅膠，以25∶75的乙酸乙酯和己烷混合液洗脫，得到純化的產(chǎn)物。
式3鹵化物是從具式4的稀丙醇制備的，式4
其中R及R5定義同前，制備方法為任何合適的已知方法。申請人通過下列步驟制得具式3的鹵代衍生物在冷卻的(0℃)二氯甲烷溶液中，用稍(如20%)過量的1-溴-N，N，2-三甲基-丙烯胺處理式4醇;式3鹵代衍生物也可經(jīng)過醇的逐步轉(zhuǎn)化制備用甲磺酰氯在質(zhì)子受體，如吡啶或三乙胺存在下，將式4醇轉(zhuǎn)化為其甲磺酸酯。隨后用溴或氯離子源，如溴化或氯化的離子交換樹脂，如Amberlyst A26，Br-或Cl-型，對該甲磺酸酯進行處理，得到所需的鹵化物。采用AmberlystA26樹脂的鹵化反應(yīng)在回流苯中進行時，約需8至24小時。
式4醇是從具式5的相應(yīng)的羧酸酯還原而制備的，式5
其中R及R5定義同式1且R″為烷基或芐基，例如，乙基?？梢圆捎萌魏纬Ｒ?guī)的方法很容易地進行還原，這些方法是有機合成中熟知的用于有稀鍵存在的酯還原的方法。申請人做了這步還原反應(yīng)，即在醚溶液，如四氫呋喃中，用氫化鋁還原劑，如氫化二異丁基鋁(DIBAL)處理式5的乙酯(R″為乙基)。該類反應(yīng)一般是將溶于己烷的DIBAL溶液加到溶于醚的酯溶液中而進行的。在攪拌約15分鐘至1小時后，較好地為30分鐘，反應(yīng)繼續(xù)在室溫下進行約6小時至約24小時。加入甲醇破壞過量的還原劑，加入氯化銨沉淀鋁鹽，給出還原產(chǎn)物的溶劑。除去溶劑分離出產(chǎn)物，再用硅膠進行閃式層析，以8∶2的己烷∶乙酸乙酯混合液洗脫，使產(chǎn)物得以純化。
式5的酯是從式6的醛制備的，式6
其中R定義同式1，該醛與三乙基膦酰氯代乙酸酯的膦內(nèi)鎓鹽反應(yīng)即可制成式5的酯。
可從任何一種氟化膦酸酯經(jīng)常規(guī)方法制備該內(nèi)鎓鹽，即用等摩爾的有機強堿，處理膦酸酯，最好是二異丙基氨化鋰(LDA)，LDA是由正丁基鋰與二異丙胺反應(yīng)生成，條件是在低溫下，一般為約-78℃至約-25℃;在合適的溶劑中，最好是已知的促進Wittig反應(yīng)的溶劑或混合溶劑，如四氫呋喃(THF)。加入六甲基磷酸三酰胺(HMPA)是有利的，已知HMPA與鋰反離子成螯合物，從而促進Wittig反應(yīng)。而后，稍微加熱內(nèi)鎓鹽溶液，使之從約-30℃升至0℃左右，并加入適當?shù)娜?，最好是滴加，并反?yīng)直到所需的具式5的縮合產(chǎn)物形成時為止。可采用下列步驟分離產(chǎn)物用飽和氯化銨水溶液冷卻反應(yīng)混合物，隨后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除有機溶劑。用乙醚提取混合物，蒸除乙醚后，給出分離的產(chǎn)物。粗產(chǎn)物可用硅膠閃式層析，以己烷∶苯＝9∶1混合溶劑為洗脫液，進行純制。
結(jié)構(gòu)6醛是從適當?shù)木呓Y(jié)構(gòu)7二噻烷經(jīng)常規(guī)方法水解而制備的。
結(jié)構(gòu)7
其中R定義同式1。該二噻烷是從合適的溴化或氯化結(jié)構(gòu)8化合物制備的。結(jié)構(gòu)8
其中R定義同式1，且Hal為溴或氯基團，與用正-丁基鋰在冷卻的(即-30℃)四氫呋喃中處理過的1。3-二噻烷所形成的陰離子反應(yīng)生成上述二噻烷。
式8鹵化物是用已知方法從相應(yīng)的式8a醇制備的。申請人采用一當量的1-溴-N，N-2-三甲基丙烯胺在冷卻的(0℃)二氯甲烷溶液中處理式8a醇使之轉(zhuǎn)化為式8鹵化物。另外，還可從式8a醇的活化衍生物，如醇的甲磺酰基或?qū)妆交酋；苌铮瑏碇苽涫?二噻烷。
式8a醇可從合適的式9酯的還原而制備。
式9
其中R定義同式1，且R″為低級烷基，苯基，或芐基。可用任意合適的方法進行還原，如在醚溶劑中如THF，用像氫化鋁類還原劑如氫化二異丁基鋁(DIBAL)，處理式9(R″＝乙基)乙酯的溶液。此類反應(yīng)典型地是將溶于己烷的DIBAL溶液加到溶于醚溶劑的酯溶液中，在攪拌約15分鐘至約1小時后(較好地為30分鐘)，使反應(yīng)在室溫下繼續(xù)反應(yīng)約6小時至24小時。加入甲醇破壞過量的還原劑，加入氯化銨沉淀鋁鹽，給出反應(yīng)產(chǎn)物的溶液。除去溶劑，分離出產(chǎn)物，用硅膠閃式層析，以8∶2的己烷和乙酸乙酯混合液洗脫，以純制產(chǎn)物。
式9酯是由氟化膦酸酯(C2H5O)2P(O)CHFCO2(C2H5)的內(nèi)鎓鹽與通式RCHO(其中R定義同式1)的醛縮合而制備的。該內(nèi)鎓鹽是按常規(guī)方法從氟膦酸酯制備的，即用等摩爾量的有機強堿處理膦酸酯，較好地用二異丙氨化鋰(LDA)，LDA由正丁基鋰與二異丙胺在反應(yīng)中形成，條件是在低溫下，典型地從約-78℃至-25℃左右;在合適的溶劑中，較好地是用已知可促進Wittig反應(yīng)的溶劑或混合溶劑，如四氫呋喃(THF)。加入六甲基磷酸三酰胺(HMPA)對反應(yīng)是有利的，已知HMPA通過與鋰反離子成螯合物而促進Wittig反應(yīng)。然后稍微加熱內(nèi)鎓鹽溶液，從約-30℃升至-0℃左右，并加入合適的醛，最好采用滴加。待反應(yīng)進行至所需的式9縮合產(chǎn)物形成時終止。用飽和氯化銨水溶液中止反應(yīng)，而后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉溶劑，混合物用乙醚提取，蒸除乙醚溶劑，分離出產(chǎn)物。粗品經(jīng)硅膠閃式層析，以己烷∶苯(9∶1)混合劑洗脫，得到純制品。
具式RCHO的醛，即R為C11碳鏈、用于制備本發(fā)明的化合物，可從易得到的原料物質(zhì)容易地制備，例如，采用氯鉻酸吡啶鎓鹽或Collin′s試劑在二氯甲烷中對相應(yīng)的醇進行簡單氧化。許多醇和醛是已知的，6-十二碳炔-1-醇見J.Chem，Soc，4363(1963);(Z)-6-十二碳烯醛見美國專利第4，239，756號，1980年12月授權(quán)，(z.z)-3。6-十二碳二烯醛見Agric，Biol，Chem，41，1481(1977);以及1-羥基-3，6，9-十二碳三炔和(Z.Z.Z)-1-羥基-3，6，9-十二碳三烯見Tetrahedron Letters，22，4729(1981)。具有(Z)構(gòu)型的烯族醇可通過硼化鎳與乙二胺在甲醇或乙醇中氫化相應(yīng)的炔醇而制備，方法見C.A.Brown及V.K.Ahuja，Chemical Comm，553(1973)。
制備式1化合物所需的光學(xué)活性醛(25)，其中R基團具有下列結(jié)構(gòu)式
可按反應(yīng)路線3所示從D-阿拉伯糖制備。
首先從D-阿拉伯糖制備硫代乙縮醛(26)，方法見M.Wong及G.Grag在J.AmerChemSoc100，3548(1978)中所述。而后二硫代乙縮醛(26)與氧化汞及碳酸鈣在乙腈水溶液中回流反應(yīng)制得甲硅烷氧基醛(27)，甲硅烷氧基醛(27)與正丙基溴和三苯膦的內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，該內(nèi)鎓鹽是按常規(guī)方法與強堿，如正丁基鋰和叔丁氧鉀在四氫呋喃之類的溶劑中反應(yīng)而生成的。所得甲硅烷氧基烯烴(29)經(jīng)催化氫化，如氫氣和鈀碳催化在乙酸乙酯中反應(yīng)，形成甲硅烷氧化合物(30)。甲硅烷氧化合物(30)經(jīng)二醇(31)及醛(32)轉(zhuǎn)化為不飽和醛(33)，方法見G.Just和Z.Wang在Tet，Lett。26，2993(1985)中所述。不飽和醛(33)與丙酮的3，4-二羥碘代丁縮酮的內(nèi)鎓鹽，(見P.Declercy及R.Mijnheen。在Bull.SocChemBelg87，495(1978)中所述)按常規(guī)方法反應(yīng)，得到二烯烴縮酮(34)。按(30)轉(zhuǎn)化為(32)中所述類似的方法，進行水解和偏高碘酸鈉氧化，給出甲硅烷基醚衍生物(24a)，用常規(guī)方法如用氟離子處理，除去(24a)中的甲硅烷基，給出所需的二不飽和醛(24)，其中與羥基連接的碳原子為S構(gòu)型。改動本方法或化學(xué)修飾該二不飽和醛，可以給出其它所需的光學(xué)活性醛。
在式1所示的8-氟化合物的制備中，以化合物6為開始原料的合成見下列反應(yīng)圖示
5，9-二氟花生四烯酸衍生物，即式1化合物中X為COOH基團，且R5和R9均為氟，可通過相應(yīng)的式10醇的氧化而制備，式10
其中R和R5定義同式1，該氧化反應(yīng)可按諸如用Jones試劑處理醇的方法進行，將過量的Jones試劑加到冷卻的(0)醇的丙酮溶液中，使該反應(yīng)混合物反應(yīng)約10分鐘至30分鐘，加入異丙醇消耗過量的Jones試劑，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除丙酮，向殘余物中加水，并用乙酸乙酯提取水混合液，濃縮乙酸乙酯提取液后，進行硅膠閃式層析，以乙酸乙酯和苯(15∶85)混合劑洗脫，分離得到所需的羧酸。
式10醇是從式11甲硅烷基化的鹵化物制備的，式11
其中R5定義同式1，且Hal為氯或最好是溴。式11鹵化物首先按常規(guī)方法與三苯膦進行反應(yīng)，生成三苯鏻鹽。內(nèi)鎓鹽是從相應(yīng)的鏻鹽按常規(guī)方法制備的，即用等摩爾強有機堿處理該鏻鹽，較好地是用二異丙基氨化鋰(LDA)，LDA是由正丁基鋰與二異丙胺在反應(yīng)中生成的，條件是在低溫下，典型地從約-78℃至約-25℃;在合適的溶劑中，較好地是用已知可促進Wittig反應(yīng)的溶劑或混合溶劑，如四氫呋喃(THF)，加入六甲基磷酸三酰胺(HMPA)是有利的，已知HMPA通過與鋰反離子形成螯合物而促進Wittig反應(yīng)。然后稍微加熱內(nèi)鎓鹽溶液，從約-30℃升至0℃左右，并加入合適的醛，最好采用滴加。待反應(yīng)進行到所需的縮合產(chǎn)物形成時停止。用飽和氯化銨水溶液中止反應(yīng)，而后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，混合物用乙醚提取，蒸除乙醚溶劑，分離出產(chǎn)物。粗品經(jīng)硅膠閃式層析，以己烷∶苯(9∶1)混合劑洗脫，得到純制。用常規(guī)方法如用氟離子處理，除去二苯基-叔丁基甲硅烷保護基，得到所需式10醇。
式11甲硅烷基化鹵化物是從相應(yīng)的式11a醇(其中R5定義同式1)制備的。申請人將醇用一當量的1-溴-N，N-2-三甲基丙烯胺在冷卻的(0℃)二氯甲烷中處理，使之轉(zhuǎn)化為鹵化物。式11a醇是從相應(yīng)的式12鹵化物制備的，式12
其中R5定義同式1，且Hal為氯，最好為溴。式12鹵化物與1，3-二噻烷陰離子反應(yīng)，(該離子是用己丁基鋰在冷卻的(0℃)四氫呋喃中處理1，3-二噻烷而形成的)生成二噻烷化合物中間體，該中間體用常規(guī)方法進行水解，如將該二噻烷衍生物加到一當量的三甲基氧鎓四氟硼酸鹽的二氯甲烷懸浮液中。在室溫反應(yīng)約1小時后，加入二當量的懸浮于水丙酮液中的碳酸鈣，并反應(yīng)過夜，分出中間體醛，并用硼氫化鈉按常規(guī)方法進行還原得到所需的式11a醇。
式12鹵化物是采用任何合適的本身已知的方法，從相應(yīng)的式12a醇(R5定義同式1)制備的。申請人已經(jīng)通過在二氯甲烷中，冷卻下(0℃)用一當量的1-溴-N，N-2-三甲基丙烯胺處理醇，制備了式12溴化物。另外，式12鹵化物還可通過下列步驟制備，即式12a醇轉(zhuǎn)化為其甲磺酸酯(或?qū)妆交撬狨?衍生物，該轉(zhuǎn)化是用甲磺酰氯在一質(zhì)子接受體如吡啶或三乙胺存在下處理式12a而完成的。隨后，用溴離子源如溴化離子交換樹脂，像Amberlyst A26，Br-型，用來處理該甲磺?；苌?，得到所需的溴化物12。采用Amberlyst A26樹脂的溴化反應(yīng)在回流苯中進行時，要用8-24小時。另外，甲磺酰基衍生物(或?qū)妆交酋；苌?可直接與1，3-二噻烷陰離子反應(yīng)產(chǎn)生上述制備式11醇所用的二噻烷中間體。
式12a醇是從式13酯制備的，式13
其中R6同式1中定義，且R″為低級烷基，如乙基，苯基，或芐基?？捎萌魏魏线m的方法進行此還原，例如，在式13乙酯(R″＝乙基)的醚溶液中(如四氫呋喃)，用氫化鋁還原劑如氫化二異丁基鋁(DIBAL)處理之。此類反應(yīng)典型地是將DIBAL的己烷溶液加到酯的醚溶液中進行反應(yīng)。在攪拌約15分鐘至約1小時后，最好為30分鐘，使反應(yīng)在室溫下繼續(xù)進行大約6小時至24小時左右。加入甲醇破壞過量的還原劑，并用氯化銨沉淀鋁鹽，給出還原產(chǎn)物的溶液。除去溶劑將產(chǎn)物分離出來，并用硅膠閃式層析，以8∶2的己烷∶乙酸乙酯洗脫，以純制產(chǎn)物。
式14醛(其中R5定義同式1)與氟化膦酸酯(C2H5O)2P(O)CHFCO2C2H5的內(nèi)鎓鹽反應(yīng)制備3式13酯。
式14
內(nèi)鎓鹽是用常規(guī)方法從相應(yīng)的鏻鹽制得的，即用等摩爾量的強有機堿處理鏻鹽，較好地用二異丙氨化鋰(LDA)，LDA是由正丁基鋰與二異丙胺在反應(yīng)中形成的;條件是在低溫下，典型地從約-78℃至-25℃，在合適的溶劑中，較好地是用已知可促進Wittig反應(yīng)的溶劑或混合溶劑，如四氫呋喃(THF)，加入六甲基磷酸三酰胺(HMPA)是有利的，已知HMPA通過與鋰反離子成螯合物而促進Wittig反應(yīng)。然后稍微加熱內(nèi)鎓鹽溶液，從約-30℃升至0℃左右，并加入適當?shù)娜?，最好采用滴加，待反?yīng)進行至所需的結(jié)構(gòu)3縮合物形成時終止。用飽和氯化銨水溶液中止反應(yīng)，而后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉溶劑，混合物用乙醚提取，蒸除乙醚，分離出產(chǎn)物。粗品經(jīng)硅膠閃式層析，以己烷∶苯(9∶1)混合劑洗脫，得到純制品。
式14醇采用如下步驟制備將1.3-二噻烷衍生物(式15)加到懸浮在二氯甲烷中的等當量的三甲基氧鎓四氟硼酸鹽內(nèi)，在室溫下反應(yīng)約1小時后，加入懸浮于水丙酮中二當量的碳酸鈣，并反應(yīng)過夜，該醛經(jīng)過濾和蒸除溶劑，而被分離出來。
式15甲硅烷基化二噻烷(其中R5為氟)是按反應(yīng)路線1所示步驟從式19二噻烷基醇制備的。
式19丁烯的羥基與，例如1-氯-N，N-2-三甲基丙烯反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為氯化物，式18氯化合物(R5定義同式1)與N-烯丙基-N，N′，N″-五甲基磷酰胺在四氫呋喃中反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式17醛。按常規(guī)方法用硼氫化鈉還原得到式16醇。在質(zhì)子接受體存在下，用叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物處理該醇給出所需的式15化合物。式19羥基二噻烷是從式21氯化四氫吡喃氧丁烯制備的，式21
其中R5定義同式1。式21氯衍生物與1。3-二噻烷陰離子反應(yīng)，該離子是正丁基鋰在冷卻(即-30℃)的四氫呋喃中處理1。3-二噻烷，首先制備了式20二噻烷衍生物，式20
隨后用甲醇和吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(PPTS)處理，除去THP保護基，得到所需的式19醇。式21化合物可容易把從光學(xué)活性的氟化馬來酸(式24)來制備，見反應(yīng)路線2所示
光學(xué)活性氟化馬來酸與重氮甲烷反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二甲酯(式22)。隨后，在四氫呋喃中，0℃左右用過量的氫化二異丁基鋁(DIBAL)還原酯基得到式23的二醇衍生物。可用稍微摩爾過量(10%)的N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)及二甲硫醚可完成一個羥基的選擇性轉(zhuǎn)化。保護另一個羥基使之成為THP衍生物，該保護基可通過常規(guī)方法與二氫吡喃(DHP)及催化劑吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(PPTS)反應(yīng)接上，得到所需的式21化合物。
制備具式1的6，9-二氟花生四烯酸，可在冷卻的(0℃)二氯甲烷中，用一當量的-1-溴-N，N-2-三甲基丙烯胺處理醇36，得到相應(yīng)的溴化物。用1，3-二噻烷與正丁基鋰產(chǎn)生的陰離子，在冷卻的(-30℃)四氫呋喃中處理溴化物(35)，產(chǎn)生二噻烷中間體，該中間體用常規(guī)方法水解給出相應(yīng)的醛。(即，在CH2Cl2中加入三甲基氧鎓四氟硼酸鹽，室溫反應(yīng)均1小時后，加入二當量的碳酸鈣水丙酮懸浮液，并反應(yīng)過夜。)該6-氟醛分離出后，無需純化即可使用。將6-氟醛轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的6，9-二氟化合物，方法與相應(yīng)的5-氟醛轉(zhuǎn)化為具式10的5，9-二氟化合物類似。
在制備具式1的9-氟花生四烯酸衍生物時，同樣可用本文中所用及所述的化學(xué)方法。以2，3-去氫-△-戊內(nèi)酶為開始物。
在四氫呋喃中用過量的DIBAL將內(nèi)酯還原為相應(yīng)的2-醇。在CH2Cl2中，二甲硫醚存在下，用一當量的N-氯化琥珀酰亞胺(NCS)處理二醇(HOCH2CH2CH＝CHCH2OH)，產(chǎn)生Z-1-氯-5-OH-2-戊烯，在催化量的PPTS存在下，用過量的二氫吡喃處理該醇，使之成四氫吡喃醚(OTHP)狀態(tài)，而被保護起來。將氯化物(THPO-CH2CH2CH＝CHCH2Cl)轉(zhuǎn)化為醛，方法與3轉(zhuǎn)化2中所述的類似(即，〔(CH3)N〕2P(O)N(CH3)(C3H3)加上正丁基鋰，(2)HCl及(3)按16轉(zhuǎn)化為15時類似的方法，用DHP/PPTS再次保護醇。用NaBH4還原醛(與17轉(zhuǎn)化為16時類似)。用16轉(zhuǎn)化為15時類似的化學(xué)方法，將該醇甲硅烷基化，而后按37化合物轉(zhuǎn)化為36時所述方法除去THP醚，所得醇在CH2Cl中被吡啶鎓氯鉻酸鹽氧化(見前面所述)。所得的醛被氟磷酸酯內(nèi)鎓鹽處理，方法同化合物14轉(zhuǎn)化為13中所述。之后，采用與將化合物10轉(zhuǎn)化為所需花生四烯酸同樣的化學(xué)方法(即，R5為H)。
結(jié)構(gòu)式1化合物(其中X不是C(O)OH)，可以很容易地按有機合成學(xué)者們熟知的那些方法，從羧酸來制備。例如，式1化合物(其中X為-C(O)NH2)可從相應(yīng)的X為CO2H的化合物制備。即，X為CO2H的相應(yīng)化合物與等摩爾量的羰基二咪唑在非質(zhì)子傳遞有機溶劑中，較好地為二氯甲烷，反應(yīng)1至7小時，較好地為4小時，然后，該產(chǎn)物與大大過量的氫氧化銨反應(yīng)24至64小時，較好地為48小時，可用任何合適的本領(lǐng)域熟知的方法，將所需的式1化合物(其中X為CONH2)分離出來。
另外，式1化合物(其中X為CONH2)也可用下述方法制備首先將酸轉(zhuǎn)化為活性衍生物，例如，將羧酸與酰鹵，酸酐，混合酸酐，烷基酯，取代的或未取代的苯酯，硫烷基酯，硫苯酯，?；溥虻鹊冗M行反應(yīng)。隨后該活性衍生物與氨或氨水在或不在一種合適的水相溶或水不相溶有機溶劑中反應(yīng)，如甲醇，乙醇，二氯甲烷等等，以生成酰胺，反應(yīng)在30℃至所用溶劑或混合溶劑的沸點之間進行1至96小時。
另外，將合適的式1化合物(X為CO2H)與氨一起加熱，或加熱式1羧酸的銨鹽，也可制備該酰胺。反應(yīng)既可以不加溶劑，也可有溶劑存在(如甲苯)，在100-300℃的溫度下，進行反應(yīng)1至12小時。
另外，用無機或有機酸或堿水解腈衍生物(式1中X為CN)也可制備該酰胺，例如，用鹽酸，硫酸，對甲苯磺酸，氫氧化鈉，碳酸鉀，四丁基氫氧化銨等等。反應(yīng)在水中進行，水中可任意地含有1%至95%的其它溶劑，如甲醇，乙酸或二甘醇二甲醚，反應(yīng)溫度從0℃至所用溶劑的沸點，反應(yīng)時間1至96小時。此方法已為有機合成學(xué)者們熟知及描述，例如在SyntheticOrganicChemistry，JohnWileyandSons，Publ.，Newyork，565-590(1953)以及CompendiumofOrganicSyntheticMethods，Vol.1，Wiley-Interscience，NewYork，203-230(1971)中所述。
式1化合物(其中X為1H-四唑-5-基)可從相應(yīng)的酰胺(式1，其中X為CONH2)，經(jīng)由腈中間體(式Ⅰ中X為CN)而制備。向溶于堿性有機溶劑(如吡啶)的合適的式1化合物(X為CONH2)溶液中，加入約等摩爾量的有機磺酰氯，較好地為對一甲苯磺酰氯，混合物反應(yīng)12至48小時，較好地為約24小時，將溶液傾入水中，用有機溶劑從水相中提取腈，較好地用乙醚，并用已知技術(shù)方法純制該提取物。
然后，將分離出的腈與過量的，較好地為3摩爾量的，堿金屬疊氮鹽，較好地為疊氮鈉，以及過量的，較好地為3摩爾量的鹵化銨，較好地為氯化銨，在非質(zhì)子傳遞極性溶劑中，較好地為二甲基甲酰胺中進行反應(yīng)，反應(yīng)溫度80℃至120℃，較好地為100℃，反應(yīng)時間16至48小時，較好地為24小時，并且可任意地存在有Lewis酸，例如三氟化硼。在此反應(yīng)中，也可以用其它來源的疊氮離子，如疊氮鋁及疊氮化化三正丁基錫，產(chǎn)物用已知技術(shù)方法進行分離。
另外，式1化合物(X為1H-四唑-5-基)可按German Patent(德國專利)521870中所述方法，由式1的亞氨醚化合物(X＝C(NH)O(C1-C6烷基))與疊氮酸反應(yīng)而制備。該亞氨醚衍生物是由腈衍生物(式1，其中X＝CN)與一個(C1-C6)烷醇在強酸中，如鹽酸或?qū)妆交撬?，進行反應(yīng)而制備。亞氨醚與疊氮酸的反應(yīng)在溶劑中，如氯仿或二甲基甲酰胺，0℃-120℃下，進行1-72小時。四唑衍生物也可從不飽和脂肪酸的脒衍生物，(如該脒從腈衍生物制備，(見Synthetic Organic Chemistry，John Wiley and Sons，Publ.，New York，635，(1953)中所述)，與亞硝酸反應(yīng)來制備，見Annalen，263，96(1981)及208，91(1987)中所述。反應(yīng)在水或水與合適的有機溶劑，如甲醇或二噁烷中進行，反應(yīng)溫度0-100℃，時間1-24小時。
具式1的化合物的酯，其中X為C(O)OR1，其中R1為直鏈(C1-C6)烷基，可按常規(guī)方法通過用氯化氫溶于合適的烷醇而成的溶液來處理相應(yīng)的式1羧酸，使其酯化而進行制備。從羧酸經(jīng)由酰氯來制備酯是較可取的。酸與亞硫酰鹵，磷酰鹵或五氯化磷反應(yīng)，較好地同亞硫酰氯反應(yīng)，后者溶于惰性有機溶劑中，較好地為苯，并含有痕量的叔有機酰胺，較好地為二甲基甲酰胺?；旌衔锓磻?yīng)8-32小時，較好地為16小時左右，反應(yīng)在0℃至25℃間進行，然后蒸發(fā)至干燥，將殘余物，即酰氯，溶于惰性有機溶劑，并滴加合適的低烷醇。
?；u胺衍生物，即式1化合物中X為CONHOH的那些化合物，可用兩種方法進行制備。如上所述，首先將酸轉(zhuǎn)化為酰氯或轉(zhuǎn)化為低級烷酯，較好地為甲酯，而后該酰氯或低級烷酯與過量的羥胺在含水有機溶液中進行反應(yīng)，較好地為甲醇水溶液，PH值在7至10之間，較好地在PH9左右，反應(yīng)進行1/4至6小時，以大約1小時為宜，而后用已知技術(shù)方法將該?；u胺產(chǎn)物分離出來。
酰基羥胺還可從羥胺與不飽和脂肪酸的活化衍生物進行反應(yīng)而制金，例如與該酸的酰氯，酸酐，混合酸酐，烷基酯，取代或未取代苯酯，硫烷基酯，硫苯酯，酰基咪唑等進行反應(yīng)。反應(yīng)在含水有機溶劑或有機溶劑中進行，例如甲醇，乙腈，丙酮，在0℃至溶劑回流溫度下反應(yīng)，約需1至48小時。另外，?；u胺還可通過酸催化的伯硝基衍生物(式1，X＝NO2)的重排反應(yīng)來制備，見Chemical Reviews，32，395(1943)中所述。反應(yīng)是在含水有機溶劑或有機溶劑如甲醇，乙醇及二噁烷中進行的，反應(yīng)時間1-24小時，并有強酸存在，如硫酸或鹽酸。不飽和脂肪酸的酰基羥胺衍生物還可通過具式1的肟衍生物(其中X＝CHNOH)的氧化而獲得，氧化反應(yīng)采用過氧化氫，見Chemical Reviews，33，225(1943)中所述。該氧化是在諸如甲醇或二氯甲烷等溶劑中，在0℃-35℃進行的，反應(yīng)時間1-6小時。
氯衍生物17首先與N-烯丙基-N，N′，N″-五甲基磷酰胺在四氫呋喃中進行反應(yīng)，分離出中間產(chǎn)物并用濃鹽酸進行處理，最后，產(chǎn)物與二氫吡喃(DHP)反應(yīng)再次生成THP(四氫吡喃氧)基團，并用吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(PPTS)進行催化以生成醛16。按常規(guī)方法用鈉硼氫進行還原得到醇15。在質(zhì)子接受體存在下，用叔丁基二苯基甲硅烷氯化物處理該醇，給出所需的14。然后用甲醇和叔丁基-1，3-二異硫腈二錫噁烷催化劑處理，將THP保護基除掉后給出醇13。在二氯甲烷中，醇13與1-溴-N，N′-2-三甲基丙烯胺進行反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的溴化物12。甲硅烷基化的Dithialane通過溴化物12與1，3-二噻烷陰離子反應(yīng)而形成，二噻烷陰離子是正丁基鋰與1，3-二噻烷在冷卻的(即-30℃)四氫呋喃中反應(yīng)而生成的。
如果需要的話，在此所述的化合物及中間產(chǎn)物的分離和純化，可受到合適的分離或純化步驟的影響，例如，過濾，提取，重結(jié)晶，柱層析，薄層層析或厚層層析，或者這些步驟的聯(lián)合。具體的說明或合適的分離步驟可以參考下列實例。當然，其他相當?shù)姆蛛x或離析步驟也可使用。
本發(fā)明中化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類(其中X為CO2H，C(O)NHOH或1H-四唑-5-基)的制備是用至少一摩爾當量的藥學(xué)上可接受的堿，對具通式Ⅰ的羧酸，酰羥基胺或四唑化合物進行處理。有代表性的藥學(xué)上可接受的堿有氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化銨，氫氧化鈣，金屬烷氧化物(例如甲醇鈉)，三甲胺，賴氨酸，咖啡因等。該反應(yīng)是在約0℃～100℃(最好是室溫)下，單獨在水，或可與水混溶的惰性有機溶劑與水的混合物，或合適的有機溶劑，如甲醇，乙醇等中進行的。典型的可與水混溶的惰性有機溶劑包括甲醇，乙醇或二噁烷。式Ⅰ化合物對所用堿的摩爾比被加以選擇，以對任何特別的鹽提供所需比值。
從無機堿中衍生出來的鹽包括有鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、亞鐵、鋅、銅、錳(Ⅲ)、鋁、鐵、錳(Ⅲ)鹽等等。較好的有銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。從藥學(xué)上可接受的無毒有機堿衍生出來的鹽包括有伯、仲、叔胺，包括天然存在的取代胺在內(nèi)的取代胺，環(huán)胺及堿性離子交換樹脂，如異丙基胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二甲基胺基乙醇，2-二乙基胺基乙醇，tromethamine，二環(huán)己基胺，賴氨酸，精氨酸，組氨酸，咖啡因，普魯卡因，哈胺，膽堿，甜菜堿，1，2-乙二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可堿，嘌呤， 嗪， 啶，N-乙基 啶，聚胺樹脂等堿的鹽。較好的無毒有機堿有異丙胺，二乙胺，乙醇胺，tromethamine，二環(huán)己基胺，膽堿和咖啡因。
鹽的產(chǎn)品也用常規(guī)的方法分離，例如，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，再用常規(guī)的方法進一步對鹽進行純化。利用鹽類差示溶解度的優(yōu)點或用合適的負載離子交換樹脂進行處理，還可使其通式Ⅰ化合物的鹽類進行互換。
可以控制白細胞三烯的生物合成或治療現(xiàn)存的變態(tài)反應(yīng)或炎癥的本發(fā)明中氟化花生四烯酸衍生物的所需量，根據(jù)所使用的特定的劑量單位，治療時間長短，接受治療患者的年齡及性別以及待治療疾病的性質(zhì)和程度，可在一個很寬的范圍內(nèi)加以變化。通常來講，活性成份的給藥總量約為1mg/kg～150mg/kg，較好的為3mg/kg～25mg/kg。例如，對于平均體重為70kg的病人來說，每天的活性化合物需要量為70mg～10g。一單位劑量含有25～500mg活性成份，每天可給藥一次或多次。具通式Ⅰ的活性化合物可以用常規(guī)的劑量單位形式(或口服，或非腸道，或局部)與藥學(xué)上常用的載體一起給藥。
比較好的給藥途徑是口服給藥。對于口服給藥來說，化合物可以制成固體或液體制劑，如膠囊，丸劑，片劑，錠劑，糖錠，熔劑，粉劑，溶液，懸浮液或乳劑。固體單位劑型可以是膠囊，其可為具有普通硬度的或軟的殼狀明膠類型，它含有表面活性劑，潤滑劑，惰性填充劑如乳糖，蔗糖，磷酸鈣及玉米淀粉等。在另一個實例中，本發(fā)明化合物可以與常規(guī)的片劑基質(zhì)一起壓片，這些基質(zhì)包括有乳糖，蔗糖及玉米淀粉，它們是與阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠結(jié)合在一起的;崩解劑是用來幫助片劑在給藥后裂解及溶解的，這些崩解劑有土豆淀粉，藻酸，玉米淀粉及瓜耳膠，潤滑劑是用來幫助改進片劑成粒后的流動性及防止片劑物質(zhì)在壓片沖模時和沖床上的粘合作用，這些潤滑劑有滑石，硬脂酸或硬脂酸鎂，硬脂酸鈣或硬脂酸鋅;染料，顏料及香味劑是用來提高藥片在審美方面的質(zhì)量，并使它們更易為患者所接受。對于口服液體劑型來說，合適的賦形劑有稀釋劑，如水及醇類(例如，乙醇， 醇及聚乙烯醇)其加有或不含制藥學(xué)上可接受的表面活性劑，懸浮液或乳化劑。
本發(fā)明的化合物也可經(jīng)非腸道途徑給藥，即從皮下，靜脈內(nèi)。肌內(nèi)或腹膜內(nèi)等途徑給藥，給藥時是使化合物以可注射的形式，存在于生理學(xué)上可接受的稀釋劑中，并與制藥學(xué)上常用的載體一起給藥的，這些稀釋劑可以是無菌液體或多種液體的混合物，如水，鹽溶液，水合葡萄糖，有關(guān)的糖溶液，醇(如乙醇，異丙醇或十六烷基醇)，甘醇(如丙烯甘醇或聚乙烯甘醇)，甘油縮酮(如2，2-二甲基-13-二氧戊環(huán)-4-甲醇)，醚類(如聚乙二醇400)，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙?；舅岣视王ィ谒鼈冎锌杉踊虿患又扑帉W(xué)上可接受的表面活性劑(如肥皂或洗滌劑)，懸浮劑(如果膠，Carbomers，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)，或乳化劑及其他制藥學(xué)上常用的輔助劑。本發(fā)明中可用作非腸道給藥組合物的油類的實例有石油，動物、植物或由合成而來的油，如花生油，豆油，芝麻油，棉籽油，玉米油，橄欖油，礦脂及礦物油。合適的脂肪酸包括油酸，硬脂酸及異硬脂酸。合適的脂肪酸酯有油酸乙酯，肉豆蔻酸異丙酯。合適的皂類包括脂肪酸堿金屬鹽及脂肪酸銨鹽，以及三乙醇胺鹽，合適的洗滌劑包括陽離子洗滌劑，例如鹵化二甲基二烷基銨，鹵化烷基吡啶鎓鹽，烷基胺乙酸鹽;陰離子洗滌劑，例如烷基，芳基和烯屬磺酸酯;烯族烴，醚，單酸甘油酯硫酸鹽，磺基琥珀酸酯;非離子洗滌劑，如脂肪胺氧化物，脂肪酸鏈烷醇酰胺及聚氧乙烯聚丙烯共聚物;以及兩性洗滌劑，如烷基-β-氨基丙酸酯，2-烷基咪唑啉季銨鹽以及混合物。典型地，本發(fā)明中的非腸道給藥組合物中含有約0.5～25%(重量百分比)存在于溶液中的活性成份，在此也可使用防腐劑或緩沖劑。為了最大限度地降低或估計對注射部位的刺激，配方中可含有非離子表面活性劑，其具有親水-親脂平衡(HLB)，數(shù)值從約12至17。表面活性劑在這種配方中的量從約5～15%(重量百分比)。表面活性劑可以是帶有上述HLB的單一組份，也可是具有所需HLB的兩種或多種組份的混合物。用于非腸道組合物的表面活性劑的實例有聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，例如，脫水山梨醇單油酸酯及帶有疏水性堿的環(huán)氧乙烷的高分子量加合物，其是由環(huán)氧丙烷與丙二醇縮合而成的。
含有本發(fā)明化合物的氣溶膠及噴霧組合物可用于皮膚或粘膜。這類組合物可以含有具通式Ⅰ化合物的微粒化固體或溶液，還可含有溶劑，緩沖劑，表面活性劑，香料，抗微生物劑，抗氧化劑及推進劑。在有壓力存在下，借助于推進劑或借助于可壓縮的塑料噴霧瓶，噴霧器或無需使用氣體推進劑的噴霧器即可使用這種組合物。
活性成份還可借助于持續(xù)釋放系統(tǒng)進行給藥，在治療過程中，借助于載體的擴散。滲透及崩解作用使具通式Ⅰ的化合物以一個受控的一定的速率緩慢釋放?？刂漆尫潘幬镞\送系統(tǒng)可以以藥膏或繃帶的形式用于皮膚或口腔，舌下或鼻內(nèi)膜，也可以以目鏡插入的形式置于眼睛的陷凹中，該系統(tǒng)還可以是逐漸被腐蝕的藥片或膠囊或胃腸道儲器經(jīng)口服給藥。借助這種持續(xù)釋放運送系統(tǒng)給藥，可以使人體組織在一個較長的時期內(nèi)不斷暴露在通式Ⅰ化合物的治療或預(yù)防有效劑量之下。借助持續(xù)系統(tǒng)給藥的化合物的單位劑量大約為日有效劑量X載體可保留或可在人體中存在的最長的天數(shù)。持續(xù)給藥所用載體可以是固體或多孔基質(zhì)或儲器的形式，其可從一種或多種天然的或合成的聚合物來制備，這些聚合物包括改性或未改性的纖維素，淀粉，明膠，膠原蛋白，橡膠，聚鏈烯，聚酰胺，聚丙酰酸酯，聚醇，聚醚，聚酯，聚尿烷，聚磺酸酯，聚硅氧烷、聚亞酰胺以及這些聚合物的混合物及共聚物。通式Ⅰ化合物可以純凈的形式混入持續(xù)釋放載體中，也可溶于任何合適的液體或固體賦形劑，其包括形成持續(xù)釋放載體的聚合物。
實例15，8-二氟二十碳-5，8，14-三烯酸的制備1A)2-氟十四碳-2，8-二烯酸乙酯的制備于-78℃下，將1.7M的正丁基鋰的己烷溶液(12.9ml)加到二異丙基胺(5.5ml)的四氫呋喃溶液中，該混合物于-78℃下攪拌20分鐘。然后向其中滴加三乙基膦酰氟醋酸酯(5.3g，22mmoles)的四氫呋喃(5ml)溶液?；旌衔镉?78℃下攪拌5分鐘后再于0℃下攪拌20分鐘。隨后于-78℃下向其中滴加6-十二碳烯(4g，22mmoles)的四氫呋喃溶液(5ml)。混合物于0℃下攪拌過夜。用飽和氯化銨水溶液使混合物水解并用乙醚提取，有機層用飽和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并于減壓下濃縮。以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合液作洗脫液進行硅膠閃式層析，得所要酯，其為油狀(5.53g，93%)。
1B)2-氟十四碳-2，8-二烯醇的制備于-78℃下，將1A中制得的酯(5.53g，20.5mmoles)的無水乙醚(5ml)溶液加到由1MDIBAL(61.4ml，61.5mmoles)的己烷溶液及乙醚(90ml)組成的混合物中，該混合物于-78℃下攪拌3分鐘并于室溫下過夜。多余的DIBAL用甲醇(10ml)破壞掉，然后用飽和的氯化銨水溶液(5ml)使鋁鹽沉淀出來。過濾反應(yīng)混合物，沉淀用乙酸乙酯進行洗滌，減壓蒸除溶劑。以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2作洗脫液進行硅膠閃式層析，得所期的醇2，其為油狀(4.52g，92%)。
1C)1-溴-2-氟十四碳-2，8-二烯的制備將1B中制得的醇(2g，8.76mmoles)溶于干燥的二氯甲烷(20ml)中，將混合物冷卻至0℃，加入1-溴N，N′-2-三甲基丙基胺(1.9ml，10.7mmoles)。于氬氣氛中對混合物進行攪拌30分鐘，減壓蒸除二氯甲烷，以戊烷為洗脫液進行閃式層析，得所期溴化物，其為油狀(2.55g，100%)。
1D)1(1，3-二噻烷-2-環(huán)己基)-2-氟十四碳-2，8-二烯的制備將1，3-二噻烷(1.35g，11.12mmoles)的四氫呋喃(50ml)溶液冷卻至-25℃后，向其中滴加1.6M的正丁基鋰的己烷(5.8ml，9.3mmoles)溶液?；旌衔镉?30℃下攪拌30分鐘，然后將其冷卻至-40℃，然后向其中滴加1C中制得的溴化物(2.72g，9.34mmoles)的四氫呋喃溶液(5ml)。混合物于-40℃下攪拌30分鐘再于0℃下攪拌2小時。用飽和氯化銨水溶液中止反應(yīng)，減壓蒸除四氫呋喃。殘渣用乙醚稀釋并用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合物作洗脫液進行硅膠閃式層析，得標題二噻烷，其為油狀(2.74g，90%)。
1E)3-氟十五碳-3.9-二烯醛的制備室溫下，向1D中制得的二噻烷(1.5g，4.5mmoles)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中加入四氟硼酸三甲基氧鹽(1g，6.75mmoles)，將混合物攪拌1小時。然后向其中加入含有碳酸鈣(0.5g)的丙酮與水(9∶1)的混合物(20ml)，該混合物在室溫下攪拌過夜。濾除沉淀，用飽和鹽水稀釋該混合物，并用乙醚提取三次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得所期醛，其為油狀(650mg，60%)，該化合物在高真空下干燥后無須純化即可使用。
1F2，5-二氟十七碳-2，5，11-三烯酸酯的制備于-78℃下向二異丙基胺(0.35mmoles)的四氫呋喃溶液中，加入1.6M的正丁基鋰的己烷溶液(1.55ml)，混合物于-78℃下攪拌20分鐘。然后向其中滴加三乙基膦?；宜狨?10.6g，2.5mmoles)的四氫呋喃(2ml)溶液?；旌衔镉?78℃下攪拌5分鐘，再于0℃下攪拌20分鐘。然后于-78℃下向其中滴加1E中制得的醛(0.6g，2.5mmoles)的四氫呋喃溶液(4ml)。反應(yīng)混合物于0℃下攪拌過夜，然后用飽和氯化銨水溶液使之水解并用乙醚提取，醚層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合液作洗脫液進行硅膠閃式層析，得所期酯，其為油狀(0.39g，97%)。
1G)2.5-二十七碳-2，5-11-三烯醇的制備于-78℃下，將1F中制得的酯(0.39g，1.18mmoles)的無水乙醚溶液(5ml)加入到由1MDIBAL的己烷溶液(2.5ml)及乙醚(20ml)組成的混合物中，混合物于-78℃下攪拌30分鐘，并于室溫下過夜。用甲醇(2ml)破壞掉多余的DIBAL，然后用飽和氯化銨水溶液使鋁鹽沉淀出來。過濾反應(yīng)混合物沉淀，用乙酸乙酯洗滌，減壓蒸除溶劑，以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合物作洗脫液進行硅膠閃式層析，得所期醇，其為油狀(0.33g，92%)。
1H)1-氯-2，5-二氟十七碳-2，5，11-二烯的制備將1G中制得的醇(0.33g，1.09mmoles)溶于干燥的二氯甲烷溶液(5ml)中，將混合物冷卻至0℃，加入1-氯-N，N′，2-三甲基丙基胺(0.147g，1.1mmoles)，混合物在氬氣氛中攪拌15分鐘，減壓蒸除二氯甲烷，以戊烷作洗脫液進行硅膠閃式層析，得所期氯化物，其為油狀(0.321g，90%)。
1I)5，8-二氟二十碳-5，8，14-三烯醛的制備將N-烯丙基-N，N′，N″-五甲基磷酰胺(0.20g，1mmoles)的四氫呋喃(10ml)溶液冷卻至-78℃，向其中滴加1.32M正丁基鋰的己烷(0.75ml，1mmole)溶液，混合物于氬氣氛中在-78℃下攪拌1小時。-78℃下向生成的橙紅色溶液中加入1H中制得的氯化物的四氫呋喃(2ml)溶液。該混合物于-78℃下攪拌1小時，然后在2小時內(nèi)使之溫度升至0℃并在0℃下攪拌30分鐘。用飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)中止，減壓蒸除四氫呋喃。生成的油狀物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得一油狀物。將該油狀物溶于乙醚(15ml)中，室溫下，與2N的鹽酸水溶液(15ml)一起攪拌2小時。有機層用水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得一油狀物。以乙酸乙酯∶己烷＝25∶75的混合物作洗脫液進行硅膠閃式層析，得所期醛，其為油狀(0.21g，69%)。
1J)5，8-二氟二十碳-5，8，14-三烯酸的制備將1I中制得的醛(0.2g，0.61mmoles)的丙酮(7ml)溶液冷卻至0℃，然后向其中滴加2.67M的Jones試劑，直至產(chǎn)生的橙色穩(wěn)定為止?；旌衔镉?℃下攪拌15分鐘。使多余的Jones試劑與異丙醇反應(yīng)后減壓蒸除丙酮(不加熱)。殘渣用水處理并用乙酸乙酯提取三次。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾、減壓濃縮，得一油狀物。以乙酸乙酯∶己烷＝25∶75的混合物作洗脫液進行硅膠閃式層析，得所期酸，其為一油狀(0.125g，60%)。
實例25，9-二氟二十碳四烯酸的制備2A)氟代馬來酸二甲酯的制備在0℃下，使用過量的0.5M重氮甲烷的醚溶液使氟代馬來酸(37.14g，0.277mole)在乙醚中進行酯化，直至黃色穩(wěn)定為止。蒸除溶劑，得一純的二酯化合物，其為油狀(44.71g，99.5%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)3.78(s，3)，3.86(s，3)，6.06(d，JHF＝15.5Hz，1)。
2B)(E)1，3-二羥基-2-氟-2-丁烯的制備將2A中制得的二酯化合物(20g，0.123mole)的干燥四氫呋喃溶液(250ml)冷卻至-10℃，0℃下于氬氣氛中向其中滴加1.2M二異丁基氫化鋁(DIBAL)的己烷溶液(568ml)。該混合物于0℃下攪拌1小時，再于室溫下攪拌1小時。再將混合物冷卻至0℃，向其中滴加甲醇(25ml)，以破壞多余的DIBAL。用飽和氯化銨水溶液使鋁鹽沉淀，直至得到可過濾的產(chǎn)品。過濾產(chǎn)生的灰白色固體，用含有10%甲醇的乙酸乙酯洗滌該塊狀物。減壓蒸除溶劑，生成的油狀物進行硅膠層析，以純乙酸乙酯為洗脫液，所得的二醇為油狀物(5.4g，41%)。NMR(H1，CD3OD，360MHz)4.13(dt，JHH＝8Hz，JHF＝1.5Hz，2)，4.23(d，JHF＝21Hz，2)，5.43(dt，JHF＝20Hz，JHH＝8Hz，1)。
2C)(E)1-氯-3-氟-4-(2-四氫吡喃氧基)-2-丁烯的制備0℃下，向N-氯代琥珀酰亞胺(2.76g，18mmoles)的二氯甲烷溶液中(8.0ml)加入二甲硫醚(1.32ml，18mmoles)，混合物于0℃下攪拌15分鐘。將其冷卻至-25℃后，將2B中制得的二醇(1.74g，16.4mmoles)的二氯甲烷溶液(40ml)滴加到其中。混合物依次在-25℃下攪拌30分鐘及0℃下攪拌3小時，最后再于室溫下攪拌30分鐘。向其中加入二氫吡喃(3ml，32.8mmoles)及對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(430mg，1.6mmoles)，然后在室溫下攪拌該混合物過夜。反應(yīng)混合物用水及飽和鹽水洗滌，有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，以己烷∶乙酸乙酯9∶1的混合物作洗脫液進行硅膠閃式層析，得標題氯化物，其為油狀(2.69g，79%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)，特征峰4.15(dd，JHH＝8Hz，JHF＝1Hz，2)，4.23(d，JHF＝20Hz，2)，4.68(broad s，1)，5.55(dt，JHH＝8Hz JHF＝20Hz，1)。
2D)(E)1-(1，3-二硫-2-環(huán)己基-3-氟-4-(2-四氫吡喃氧基)-2-丁烯的制備將1.3-二噻烷(1.55g，12.9mmoles)的四氫呋喃(60ml)溶液冷卻至-30℃，向其中滴加1.32M正丁基鋰的己烷(9.77ml，12.9mmoles)溶液。混合物于-30℃下攪拌30分鐘，然后再將其冷卻至-40℃，向其中滴加1C中制得的氯化物(2.69g，12.9mmoles)的四氫呋喃10ml溶液。反應(yīng)混合物于-40℃下攪拌30分鐘，再于0℃下攪拌2小時，用飽和氯化銨水溶液中止反應(yīng)，減壓蒸除四氫呋喃。殘渣用乙醚稀釋并用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合物作洗脫液進行硅膠閃式層析，得標題二噻烷，其為油狀(3.34g，90%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰4.00(t，JHH＝7Hz，1)，4.21(d，JHF＝20Hz，2)，4.7(broad peak，1)，5.40(dt，JHF＝20Hz，JHH＝8Hz，1)。
2E)(E)1-(1，3-二硫-2-環(huán)己基)-3-氟-4-醇-2-丁烯的制備將2D中制得的四氫吡喃衍生物溶于甲醇中，向其中加入對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(0.3g，1.2mmoles)，混合物回流2.5小時。減壓蒸除甲醇，殘渣溶于乙醚并用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。以己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的混合物作洗脫液進行硅膠閃式層析，得標題醇化物，其為白色結(jié)晶(2.11g，91%)，用己烷及乙醚的混合物對其進行重結(jié)晶，得分析純樣品，m.p.＝33.5-34.5℃。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰4.0(t，JHH＝7Hz，1)，4.18(d，JHF＝20Hz，2)，5.25(dt，JHF＝20Hz，JHH＝8Hz，1)。Anal.Calc.for C8H13FOS2C，46.13;H，6.29。
FoundC，46.28;H，6.01。
2F)(E)4-氯-2-(1，3-二硫-2-環(huán)己基)-3-氟-2-丁烯的制備將2E中制得的醇(1.9g，9.13mmoles)溶于干燥的二氯甲烷(70ml)中。將混合物冷至0℃，向其中加入1-氯N，N′，2-三甲基丙基胺(1.23g，9.2mmoles)。混合物于氬氣氛中攪拌15分鐘，減壓蒸除二氯甲烷。以己烷∶乙酸乙酯＝9∶1的混合物作洗脫液，進行硅膠閃式層析，得所期氯化物，其為一油狀物(1.98g，96%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰4.05(t，JHH＝7Hz，1)，4.13(d，JHF＝21Hz，2)，5.36(dt，JHF＝18Hz，JHH＝8Hz，1)。
2G)(E)7-(1，3-二硫-2-環(huán)己基)-5-氟-5-庚烯醛的制備將N-烯丙基-N，N′，N″-五甲基磷酰胺(1.5g，7.32mmoles)的四氫呋喃(21ml)溶液冷卻至-78℃，然后向其中滴加1.32M正丁基鋰的己烷溶液(5.55ml，7.32mmoles)。于-78℃下，使混合物在氬氣氛中攪拌1小時。仍于-78℃下，向生成的橙紅色溶液中滴加2F中制得的氯化物的四氫呋喃溶液(10ml)?；旌衔镉?78℃下攪拌1小時，于2小時內(nèi)升溫至0℃后，再于0℃下攪拌30分鐘。用飽和氯化銨水溶液中止反應(yīng)，減壓蒸除四氫呋喃。生成的油狀物用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得一油狀物。將此油狀物溶于乙醚(36.5ml)，并在室溫下與2N的鹽酸水溶液(36.5ml)一起攪拌2小時。有機層用水洗滌兩次，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得一油狀物(1.45g)。以乙酸乙酯∶己烷＝25∶75的混合物作洗脫劑，進行硅膠閃式層析，得所期醛(1.014g，56%)，其為油狀，NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰4.01(t，JHH＝7Hz，1)，5.13(dt，JHF＝21Hz，JHH＝7Hz，1)，9.4(t，JHH＝1Hz，1)。
2H)(E)7-(1，3-二硫-2-環(huán)己基)-5-氟-5-庚烯醇的制備將2G中制得的醛(0.937g，3.77mmoles)溶于甲醇中，并冷卻至0℃。向其中加入硼氫化鈉(0.071g，1.87mmoles)，混合物攪拌30分鐘。加入丙酮使之與多余的硼氫化鈉反應(yīng)，然后用乙酸酸化反應(yīng)混合物。減壓蒸除溶劑，殘渣用乙醚稀釋并用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得標題醇，其為油狀，有定量的產(chǎn)率。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰4(t，JHH＝7Hz，1)，5.1(dt，JHF＝21Hz，JHH＝8Hz，1)。
2I)(E)1-(叔-丁基二苯基甲硅烷氧基)-7-(1，3-二硫-2-環(huán)己基)-5-氟-5-庚烯的制備向2H中制得的醇(2.15g，9.26mmoles)的干燥二氯甲烷溶液中加入三乙胺(2ml，14.3mmoles)，叔-丁基二苯基氯硅烷(2.65ml，10.2mmoles)及二甲氨基吡啶(45mg)。混合物于室溫下攪拌過夜。然后混合物用水洗滌一次，再用硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮，得一油狀物。以乙酸乙酯∶己烷＝8∶92的混合物作洗脫液進行硅膠閃式層析，得所期甲硅烷醚，其為油狀(4.12g，94%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰1.06(s，9)，3.96(t，JHH＝7Hz，1)，5.06(dt，JHF＝21Hz，JHH＝8Hz，1)，7.23到7.80(m，10)。
2J)(E)8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-氟-3-辛烯醛的制備室溫下，向四氟硼酸三甲基氧鎓鹽(0.44g，2.97mmoles)的干燥二氯甲烷(15ml)懸浮液中加入2I中制得的二噻烷(1.45g，2.97mmoles)，混合物攪拌1小時。然后向其中加入含有碳酸鈣(0.6g，5.94mmoles)的丙酮和水(9∶1)的混合物(5ml)，混合物于室溫下攪拌過夜。濾除沉淀，并用飽和鹽水稀釋之，然后用乙醚提取三次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得所期醛，其為油狀(1.19g，88%)，經(jīng)高真空干燥后即可使用。
2K)2.6-二氟-10-二苯基-叔丁基甲硅烷氧基癸烷-2.5-二烯酸乙酯的制備于-78℃下，將1.5M正丁基鋰的己烷溶液(4.3ml)加到二異丙基胺(0.9ml)的四氫呋喃(25ml)溶液中?；旌衔镉?78℃攪拌20分鐘，然后向其中滴加三乙基膦酰氟乙酸酯(1.52g，6.28mmoles)的四氫呋喃溶液(3ml)。混合物于-78℃下攪拌5分鐘后再于0℃下攪拌20分鐘。于-78℃下，向其中滴加(E)-8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-氟-3-辛醛(2.5g，6.28mmoles)的四氫呋喃溶液(3ml)?；旌衔镉?℃下攪拌過夜。用飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)混合物水解，并用乙醚提取。有機層用飽和鹽水洗滌后，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合溶劑作洗脫劑，進行硅膠閃式層析，得所期酯，其為油狀(1.97g，61%)。
2L)(E，E)-2，6-二氟-10-二苯基叔丁基甲硅烷氧基癸烷-2，5-二烯醇的制備于-78℃下，將2K中制得的酯(1.97g，3.83mmoles)的無水乙醚(5ml)溶液加到由1MDIBAL己烷(7.7ml，7.7mmoles)溶液及乙醚(25ml)組成的混合物中，混合物于-78℃下攪拌30分鐘后，再于室溫下過夜。用甲醇(2ml)破壞掉多余的DIBAL，然后用飽和氯化銨水溶液使鋁鹽沉淀出來，直至得到可過濾的沉淀。過濾該反應(yīng)混合物，沉淀用乙酸乙酯洗滌。減壓蒸除溶劑，以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合物作洗脫液進行硅膠閃式層析，得所期醇，其為油狀(1.65g，91%)。
2M)(E，E)-溴-2，6-二氟-10-二苯基叔丁基甲硅烷氧基癸烷-2，5-二烯的制備將2L中制得的醇(1.65g，3.5mmoles)溶于干燥的二氯甲烷中(1.0ml)。將混合物冷卻至0℃，向其中加入1-溴N，N′，2-三甲基丙基胺(0.63g，3.5mmoles)?；旌衔镉跉鍤夥罩袛嚢?0分鐘，減壓蒸除二氯甲烷。以己烷∶乙酸乙酯＝98∶2的混合物作洗脫液，進行硅膠閃式層析，得所期溴化物，其為油狀(1.82g，97%)。
2N)(E，E)-1-(1.3-二硫-2-環(huán)酮基)-2，6-二氟-10-二苯基叔丁基甲硅烷氧基癸烷-2，5-二烯的制備將1.3-二噻烷(0.42g，3.5mmoles)的四氫呋喃(50ml)溶液冷卻至-25℃，向其中滴加1.5M正丁基鋰的己烷(12.2ml，3.4mmoles)溶液，混合物于-30℃下攪拌30分鐘。然后將混合物冷卻至-40℃，然后向其中滴加2C中制得的溴化物(1.82g，3.4mmoles)的四氫呋喃(10ml)溶液?；旌衔镉?40℃攪拌0.5小時后，再于0℃攪拌2小時。用飽和氯化銨水溶液中止反應(yīng)，減壓蒸除四氫呋喃。殘渣用乙醚稀釋，并用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合物作洗脫液進行硅膠閃式層析，得標題二噻烷化合物，其為油狀(1.58g，81%)。
2O)(E，E)-3，7-二氟-11-二苯基叔丁基甲硅烷氧基十一醇-3，6-二烯的制備室溫下，向四氟硼酸三甲基氧鎓鹽(0.41g，2.75mmoles)的干燥二氯甲烷(75ml)懸浮液中加入2D中制得的二噻烷(1.58g，2.75mmoles)，混合物攪拌1小時，然后向其中加入含有碳酸鈉(0.6g，5.94mmoles)的丙酮及水(9∶1)的混合物(5ml)，混合物于室溫下攪拌過夜。濾除沉淀，混合物用飽和鹽水稀釋后，再用乙醚提取三次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥后，過濾，減壓濃縮，得油狀物。將生成的油狀物溶于5ml乙醇中，向其中加入硼氫化鈉(56mg，1.48mmoles)?；旌衔镉?℃下攪拌30分鐘。加入丙酮使之與多余的硼氫化鈉進行反應(yīng)。混合物用乙酸酸化，減壓濃縮。殘渣用水處理，并用乙醚提取三次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得一油狀物。以乙酸乙酯∶己烷＝28∶72的混合物作洗脫液，進行硅膠閃式層析，得標題醇，其為油狀(1.02g，75%)。
2P)(E.E)-1-溴-3，7-二氟-11-二苯基叔丁基甲硅烷氧基十一烷-3，6-二烯的制備將2O中制得的醇(1.02g，2.1mmoles)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中。將混合物冷卻至0℃后，加入1-溴，N，N′，2-三甲基丙烯基胺(0.374g，2.1mmoles)，混合物于氬氣氛中攪拌15分鐘，減壓蒸除二氯甲烷。以己烷∶乙酸乙酯＝95∶5的混合物作洗脫液進行硅膠閃式層析，得所期溴化物，其為油狀(1.098g，95%)。
2Q)(E，E)-3，7-二氟-11-二苯基叔丁基甲硅烷氧基)十一烷基-3，6-二烯三苯基鏻溴化物的制備將由2P中制得的溴化物(1.098g，2mmoles)與三苯基膦(0.53g，2mmoles)的干燥乙腈(10ml)溶液組成的混合物回流48小時。減壓蒸除溶劑，以二氯甲烷及甲醇(9∶1)的混合物作洗脫液，進行硅膠閃式層析，得所期溴化化合物，其為泡沫狀物(1.535g，90%)。
2R)5，9-二氟-1-(二苯基叔丁基甲硅烷氧基-5，8，11，14-二十碳四烯的制備將二異丙基胺(0.25ml，1.8mmoles)的四氫呋喃(15ml)溶液冷卻至-78℃，向其中滴加1.6M正丁基鋰的己烷溶液(1.12ml，1.8mmoles)。將混合物升溫至-10℃，然后再冷卻至-78℃。將2G中制得的溴化鏻化合物(1.53g，1.8mmoles)的四氫呋喃(5ml)溶液滴加進去，混合物于-78℃下攪拌30分鐘。然后向其中加入六甲基膦酸三酰胺(0.8ml)，再將反應(yīng)混合物升溫至-30℃。將2，3-壬烯醛(0.252g，1.8mmoles)的四氫呋喃溶液(3ml)滴加到混合物中，并使之在-30℃下攪拌2小時，再于0℃下攪拌30分鐘。加入飽和氯化銨水溶液，減壓蒸除四氫呋喃，殘渣用水處理，并用乙醚提取三次。有機層用水洗滌兩次，再用硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得一油狀物。以己烷∶苯＝9∶1的混合物作洗脫液進行硅膠閃式層析，得所期三烯化合物(0.544g，51%)。
2S)5，9-二氟二十碳四烯醇的制備向2R中制得的甲硅烷醚(0.544g，0.92mmole)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入四-正丁基銨氟化物三水合物(410mg，1.3mmole)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時。減壓蒸除溶劑。將殘渣溶于二氯甲烷中，用水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸除溶劑，得油狀物。以乙酸乙酯∶苯＝15∶95的混合物作洗脫液進行硅膠閃式層析，得所期醇，其為油狀(282mg，94%)。
2T)5，9-二氟二十碳四烯酸的制備將2I中制得的醇(282mg，0.86mmoles)的丙酮(7ml)溶液冷卻至0℃，在15分鐘內(nèi)向其中滴加2.67M的Jones試劑，直至橙色穩(wěn)定為止。于0℃下攪拌混合物15分鐘。多余的Jones試劑與異丙醇進行反應(yīng)。在不加熱的情況下減壓蒸除丙酮。殘渣用水處理，并用乙酸乙酯提取三次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得一油狀物。以乙酸乙酯∶苯＝15∶85的混合物作洗脫液，進行硅膠閃式層析，得酸的純品(180mg，61%)。
關(guān)于dithialom1及醛2將在6-氟花生四烯酸的合成中進行描述。
實例36，9-二氟二十碳四烯酸3A)(E)6-氟-7-(2-四氫吡喃氧基)-5-庚烯醛的制備將N-烯丙基-N，N′，N″-五甲基磷酰胺(2.50g，11.99mmoles)的四氫呋喃(30ml)溶液冷卻至-78℃，然后向其中滴加1.55M正丁基鋰的己烷(7.74ml，11.93mmoles)溶液。混合物于-78℃下氬氣氛中攪拌1小時。于-78℃下，向生成的橙紅色溶液中加入1C中制得的氯化物的四氫呋喃溶液(15ml)?；旌衔镉?78℃下攪拌1小時。用飽和氯化銨水溶液中止反應(yīng)，減壓蒸除四氫呋喃。用二氯甲烷稀釋生成的油狀物，并用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得一油狀物。將此油狀物溶于乙醚(60ml)中，室溫下與2N的鹽酸水溶液(60ml)一起攪拌2小時，有機層用水洗滌兩次，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得一油狀物(2.10g)。粗品混合物的核磁(NMR)顯示絕大部分的THP已經(jīng)斷裂掉了。向油狀粗品的二氯甲烷(100ml)溶液中加入二氫呋喃(2.1ml)及對甲苯磺酸吡啶鎓鹽(0.236g)，室溫下，使該混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水洗滌，有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得一油狀物(3g)。以乙酸乙酯∶己烷＝25∶75的混合物作洗脫液，進行硅膠閃式層析，得到醛(1.74g，64%)，其為油狀。NMR(H′，CDCl3，360MHz)，特征峰4.18(ABX系統(tǒng)的AB部分，
＝13Hz，
＝20.5Hz，
＝24.6Hz，2)，4.68(t，JHH＝3.4Hz，1)，5.25(dt，JHH＝8.2Hz，JHF＝20.4Hz，1)，9.77(t，JHH＝1.5Hz，1)。
3B)(E)6-氟-7，12-四氫吡喃氧基)-5-庚醇的制備將3A中制得的醛(1.34g，7.56mmoles)溶于甲醇中(20ml)，并冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(0.143g，3.78mmoles)，將混合物攪拌30分鐘。加入丙酮，使之與多余的硼氫化鈉反應(yīng)。減壓蒸除溶劑。殘渣用乙醚稀釋并用水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得醇的純品，其為油狀(1.66g)，并且無須純化即可用于下一步反應(yīng)。
3C)(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-氟-7-(2-四氫吡喃氧基)-5-庚烯的制備向3B中制得的醇(1.66g，7.15mmoles)的干燥二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(1.7ml，11.34mmoles)，叔丁基二苯基氯硅烷(1.7ml，8.31mmoles)及二甲基氨基吡啶(40mg)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^夜，然后用水洗滌一次，用硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮，得一油狀物。以乙酸乙酯∶己烷＝10∶90的混合物作洗脫液，進行硅膠閃式層析，得甲硅烷醚，其為油狀(2.87g)。
8D)(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-氟-5-庚烯-7-醇的制備將步驟3C中制得的四氫吡喃衍生物(2.26g，4.8mmoles)溶于甲醇中，向其中加入四丁基-1，3-二異氰硫基二錫噁烷(30mg)，將該混合物回流24小時。減壓蒸除甲醇，將殘渣溶于乙醚并用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。以己烷∶乙酸乙酯＝2∶8的混合物作洗脫液，進行硅膠閃式層析，得醇，其為油狀(1.65g，92%)。
3E)(E)7-溴-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-氟-5-庚烯的制備將3D中制得的醇(1.1g，2.85mmoles)溶于干燥二氯甲烷中(20ml)。將混合物冷至0℃，加入1-溴N，N′，2-三甲基丙烯基胺(0.51g，2.85mmoles)?；旌衔镉跉鍤夥罩袛嚢?5分鐘，減壓蒸除二氯甲烷。以己烷∶乙酸乙酯＝95∶5的混合物作洗脫劑，進行硅膠閃式層析，得所期溴化物(1.24g，98%)，其為油狀。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰1.05(s，9)，3.65(m，2)，3.91(d，JHF＝22Hz，2)，5.23(dt，
JHF＝19Hz，JHH＝7.5Hz，1)，7.26到7.78(m，10)。
3F)(E)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-7-(1，3-二硫-2-環(huán)己基)-6-氟-5-庚烯的制備將二噻烷(0.365g，3.04mmole)的四氫呋喃溶液(50ml)冷卻至-30℃，向其中滴加1.5M正丁基鋰的己烷(2ml，3mmoles)溶液，混合物于-30℃下攪拌30分鐘。然后將混合物冷卻至-40℃，向其中滴加3E中制得的溴化物(1.24g，2.76mmoles)的四氫呋喃溶液(10ml)。該反應(yīng)混合物于-40℃下攪拌0.5小時，再于0℃下攪拌2小時，用飽和氯化銨水溶液中止反應(yīng)，減壓蒸除四氫呋喃，殘渣用乙醚稀釋并用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。以己烷∶乙酸乙酯＝95∶5的混合物作洗脫液，進行硅膠閃式層析，得所期二噻烷，其為油狀(0.524g，40%)。NMR(H′，CDCl3，60MHz)特征峰1.03(s，9)，3.61(m，2)，4.23(t，JHH＝7.5Hz，1)，5.3(dt，JHF＝21Hz，JHH＝7.5Hz1)，7.16到7.83(m，10)。
3G)(E)8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-氟-3-辛烯醛的制備在室溫下，向3F中制得的二噻烷(0.424g，0.86mmoles)的干燥二氯甲烷溶液(4ml)中加入四氟硼酸甲基氧鎓鹽(0.125g，0.86mmoles)，將混合物攪拌1小時。然后向其中加入含有碳酸鈣(0.1728，1.72mmoles)的丙酮及水(9∶1)的混合物(2ml)，室溫下，將混合物攪拌過夜。濾除沉淀，混合物用飽和鹽水稀釋后，用乙醚提取三次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得所期醛，其為油狀，(0.366g，92%)，該化合物經(jīng)高真空干燥后即可使用。
3H)2，5-二氟-10-二苯基叔丁基甲硅烷氧基癸烷2，5-二烯酸乙酯的制備-78℃下，將1.5M正丁基鋰的己烷溶液(4.3ml)加到二異丙基胺(0.9ml)的四氫呋喃溶液中(25ml)。混合物于-78℃下攪拌20分鐘，然后，向其中滴加入三乙基膦酰氟乙酸乙酯(1.52g，6.28mmoles)的四氫呋喃溶液(3ml)。將混合物于-78℃下攪拌5分鐘，然后再在0℃下攪拌20分鐘。然后于-78℃下向其中滴加(E)8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-氟-3-辛烯醛(2.5g，6.28mmoles)的四氫呋喃溶液(3ml)?；旌衔镉?℃下攪拌過夜。用飽和氯化銨水溶液使混合物水解，然后用乙醚提取。有機層用飽和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合物作洗脫液，進行硅膠閃式層析，得所期酯，其為油狀(1.97g，61%)。
3I)(E，E)-2，5-二氟-10-二苯基叔丁基甲硅烷氧基癸烷-2.5-二烯醇的制備
-78℃下，將3H中制得的酯(1.97g，3.83mmoles)的無水乙醚溶液加到1MDIBAL的己烷溶液7.7ml，7.7mmoles)及乙醚(25ml)的混合物中，該混合物于-78℃下攪拌30分鐘，然后室溫下過夜。用甲醇(2ml)破壞掉多余的DIBAL，用飽和氯化銨水溶液使鋁鹽沉淀出來，直至得到可過濾的沉淀。過濾該混合物，用乙酸乙酯洗滌沉淀。減壓蒸除溶劑，以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合物作洗脫液進行硅膠閃式層析，得所期醇3，其為油狀，(1.65g，91%)。
3J)(E，E)-溴-2，5-二氟-10-二苯基叔丁基甲硅烷氧基癸烷-2，5-二烯的制備將3I中制得的醇(1.65g，3.5mmoles)溶于二氯甲烷中(1.0ml)，將混合物冷卻至0℃，加入1-溴N，N′，2-三甲基丙烯基胺(0.63g，3.5mmoles)?；旌衔镉跉鍤夥罩袛嚢?0分鐘，減壓蒸除二氯甲烷，以己烷∶乙酸乙酯＝98∶2的混合物作洗脫液進行硅膠閃式層析，得所期溴化物，其為油狀(1.82g，97%)。
3K)(E，E)-1-(1，3-二硫-2-環(huán)庚基)-2，5-二氟-10-二苯基叔丁基甲硅烷氧基癸烷-2，5-二烯的制備將1，3-二噻烷(0.42g，3.5mmoles)的四氫呋喃溶液(50ml)冷卻至-25℃，向其中滴加1.5M正丁基鋰的己烷溶液(12.2ml，3.4mmoles)?；旌衔镉?30℃下攪拌30分鐘。然后將其冷卻至-40℃，向其中滴加3J中制得的溴化物(1.82g，3.4mmoles)的四氫呋喃溶液(10ml)?；旌衔镉?40℃下攪拌30分鐘，再于0℃下攪拌2小時。用飽和氯化銨水溶液中止反應(yīng)，減壓蒸除四氫呋喃。殘渣用乙醚稀稀并用水洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，以己烷∶乙酸乙酯＝8∶2的混合物作洗脫液，進行硅膠閃式層析，得標題二噻烷，其為油狀，(1.58g，81%)。
3L)(E，E)-3，6-二氟-11-二苯基叔丁基甲硅烷氧基十一醇-3，6-二烯的制備室溫下，向四氟硼酸三甲基氧鎓鹽(0.41g，2.75mmoles)的干燥二氯甲烷(75ml)懸浮液中加入3D中制得的二噻烷(1.58g，2.75mmoles)，混合物攪拌1小時。然后向其中加入含有碳酸鈣(0.6g，5.94mmoles)的丙酮與水(9∶1)的混合液(5ml)，該混合物于室溫下攪拌過夜。濾除沉淀，混合物用飽和鹽水稀釋后，用乙醚提取三次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得一油狀物。將所生成的油狀物溶于乙醇中，加入硼氫化鈉(56mg，1.48mmoles)。該混合物于0℃下攪拌30分鐘。加入丙酮，使之與過量的硼氫化鈉反應(yīng)，用乙酸酸化反應(yīng)混合物，減壓濃縮。殘渣用水處理后，用乙醚提取三次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得油狀物。以乙酸乙酯∶∶己烷＝28∶72的混合物作洗脫液，進行硅膠閃式層析，得標題醇，其為油狀(1.02g，75%)。
3M)(E，E)-1-溴-3，6-二氟-11-二苯基叔丁基甲硅烷氧基十一烷-3，6-二烯的制備將3L中制得的醇(1.02g，2.1mmoles)溶于干燥的二氯甲烷(10ml)中，將混合物冷卻至0℃，加入1-溴，N，N′，2-三甲基丙烯基胺(0.374g，2.1mmoles)，混合物于氬氣氛中攪拌15分鐘。減壓蒸除二氯甲烷。以己烷∶乙酸乙酯＝95∶5的混合物作洗脫液進行硅膠閃式層析，得所期溴化物，其為油狀(1.098g，95%)。
3N)(E，E)-3，6-二氟-11-二苯基叔丁基甲硅烷氧基)十一烷基-3，6-二烯-三苯基鏻溴化物的制備將由3M中制得的溴化物(1.098g，2mmoles)及三苯基膦(0.53g，2mmoles)組成的混合物在干燥的乙腈(10ml)中回流48小時。減壓蒸除溶劑，以二氯甲烷∶甲醇＝9∶1的混合物作洗脫液，進行硅膠閃式層析，得所期溴化鏻，其為泡沫狀(1.535g，90%)。
3O)6.9-二氟-1-(二苯基叔丁基甲硅烷氧基-5，8，11，14-二十碳四烯的制備將二異丙基胺(0.25ml，1.8mmoles)的四氫呋喃(15ml)溶液冷卻至-78℃，然后向其中滴加1.6M正丁基鋰的己烷溶液(1.12ml，1.8mmoles)，將混合物升溫至-10℃，然后再冷卻至-78℃。向其中滴加3G中制得的溴化鏻(1.53g，1.8mmoles)的四氫呋喃溶液(5ml)，并于-78℃下攪拌30分鐘。向混合物中加入六甲基膦酸三酰胺(0.8ml)，并將混合物升溫至-30℃。向其中滴加2，3-壬烯醛(0.252g，1.8mmole)的四氫呋喃溶液(3ml)，混合物于-30℃下攪拌2小時，再于0℃下攪拌30分鐘。加入飽和氯化銨水溶液，減壓蒸除四氫呋喃，殘渣用水處理并用乙醚提取三次。有機層用水洗滌兩次，并用硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸除溶劑，得油狀物，以己烷∶苯＝9∶1的混合物作洗脫液進行硅膠閃式層析，得所期四烯(0.544g，51%)。
3P)6，9-二氟二十碳四烯醇的制備向3O中制得的甲硅烷醚(0.544g，0.92mmoles)的四氫呋喃溶液中(10ml)加入四正丁基銨氟化物三水合物(410mg，1.3mmole)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時，減壓蒸除溶劑，將殘渣溶于二氯甲烷中，用水洗滌，并用硫酸鈉干燥。過濾、減壓濃縮，得一油狀物。以乙酸乙酯∶苯＝15∶95的混合物作洗脫液，進行硅膠閃式層析，得所期醇，其為油狀(282mg，94%)。
3Q)6，9-二氟二十碳四烯酸的制備將3P中制得的醇(282mg，0.86mmoles)的丙酮溶液(7ml)冷卻至0℃，在15分鐘內(nèi)向其中滴加2.67M的Jones試劑，直至生成的橙色穩(wěn)定為止?；旌衔镉?℃下攪拌15分鐘，多余的Jones試劑與異丙醇反應(yīng)。不加熱條件下，減壓蒸除丙酮，殘渣用水處理，并用乙酸乙酯提取三次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得一油狀物。以乙酸乙酯∶苯＝15∶85的混合物作洗脫液進行硅膠閃式層析，得所期酸的純品(180mg，61%)。
權(quán)利要求
1.具有下列通式的氟化花生四烯酸衍生物及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，
其中，R5和R6之一是氟，另一個為氫，或者R5或R6均為氫；R8和R9之中的一個為氟基團，另一個是氫；X為C(O)OR′基團，其中R′為氫，(C1-C6)直鏈烷基，或X為具有通式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR′″)的基團，其中R″為長鏈脂肪酸殘基，R′″為氫或長鏈脂肪酸殘基，或X為-C(O)NH2或-C(O)NH(OH)基團，或X為1H-四唑-5-基基團；并且R為下列通式之一的基團，
其中，R3為氫或(C1-C4)直鏈烷基，R4為氫或(C1-C6)其中的虛線代表任意雙鍵或三鍵。以及其中的X為C(O)OR′并R′為氫。
2.權(quán)利要求1中的氟化花生四烯酸衍生物，其中X為CO2H基團。
3.權(quán)利要求1或2之一的氟化花生四烯酸衍生物，其中X為通式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基團，其中R″為長鏈脂肪酸殘基，R″′為氫或長鏈脂肪酸殘基。
4.權(quán)利要求1或2之一的氟化花生四烯酸衍生物，其中R為具下列結(jié)構(gòu)的基團
其中，R3為氫或(C1-C4)直鏈烷基，其中的虛線代表任意雙鍵或三鍵。
5.權(quán)利要求4中的氟化花生四烯酸衍生物，其中R3為乙基。
6.權(quán)利要求1或2之一的氟化花生四烯酸衍生物，其中R具有下列結(jié)構(gòu)
其中，R3為氫或(C1-C4)直鏈烷基。
7.權(quán)利要求6中的氟化花生四烯酸衍生物，其中R3為乙基。
8.權(quán)利要求1-7中的氟化花生四烯酸衍生物作為制藥原料的用途。
9.權(quán)利要求1-7中的氟化花生四烯酸衍生物用于制備5-脂(肪)氧合酶抑制劑的用途。
10.權(quán)利要求1-7中的氟化花生四烯酸衍生物用于制備抗氣喘藥的用途。
11.含有權(quán)利要求1-8中所限定的氟化花生四烯酸衍生物的藥物組合物，該衍生物是與藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合的。
全文摘要
氟化花四烯酸衍生物是5-脂(肪)氧合酶抑制劑，它具有抗生變態(tài)反應(yīng)及抗炎劑的藥物活性，并且它對于氣喘，過敏，變態(tài)反應(yīng)，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬及心血管疾病的治療也是很有效的。
文檔編號C07F7/18GK1046892SQ9010259
公開日1990年11月14日 申請日期1990年4月29日 優(yōu)先權(quán)日1989年5月2日
發(fā)明者吉恩·伯納德·杜塞甫, 吉恩-弗朗西斯科·納維, 代特萊夫·雅考比 申請人:默里爾多藥物公司