專利名稱：花生四烯酸類似物及用其進行鎮(zhèn)痛治療的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對疼痛的治療。具體而言，本發(fā)明涉及花生四烯酸(AA)類似物及其在鎮(zhèn)痛治療中的用途。
背景技術(shù)：
痛覺通路始于具有使皮膚、肌肉、肌腱或骨骼靶標(biāo)受神經(jīng)支配的傷害性感受器的外周內(nèi)?；罨蛎艋膫π愿惺芷鲗⒂泻π畔鬟f至脊髓背側(cè)角，然后脊髓神經(jīng)元在脊髓背側(cè)角處將信息傳遞至丘腦、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和中腦的前側(cè)中央部分。其它神經(jīng)元將信息攜帶至解譯疼痛的驅(qū)體感覺皮層。通過脊髓傳遞的傷害性信息在很大程度上受中樞神經(jīng)元的調(diào)節(jié)，中樞神經(jīng)元的軸突從中腦和其它前側(cè)區(qū)域下行至脊髓，并且這些下行通路可為抑制性的或促進性的。神經(jīng)元含有多種電壓門控離子通道。電壓門控K+通道和Na+通道調(diào)節(jié)神經(jīng)元細胞的興奮性并在設(shè)定疼痛感覺閾值方面起關(guān)鍵作用。調(diào)節(jié)神經(jīng)元細胞中K+或Na+離子通道活性的能力對于調(diào)節(jié)疼痛信號的傳遞至關(guān)重要。環(huán)氧二十碳三烯酸(EET)由花生四烯酸經(jīng)由細胞色素P450 (CYP)表氧化酶產(chǎn)生。EET調(diào)節(jié)炎癥、血管發(fā)生、細胞增殖、離子轉(zhuǎn)運和類固醇生成。在許多方面，EET水平尤其是通過其經(jīng)由可溶性環(huán)氧化物水解酶(EPHX2)代謝成鄰-二醇(鄰-二羥基二十碳三烯酸；DiHETrE)來調(diào)節(jié)。雖然一些類型的疼痛可通過阿片類物質(zhì)例如嗎啡或非留體抗炎藥(NSAID)如阿司匹林或布洛芬得到有效控制，但阿片類物質(zhì)和NSAID兩者均具有許多不良副作用。例如，阿片類物質(zhì)往往會在患者中引起依賴性和斷癮問題。由于阿片劑治療后Na+/K+-ATP酶活性受損(可能的耐受/成癮機制)而使阿片類物質(zhì)在疼痛控制中的使用受到進一步的限制。同樣，NSAID可能導(dǎo)致高血壓、潰瘍穿孔、上消化道出血、甚至重癥死亡。乙酰氨基酚是世界上使用范圍最廣的用于治理疼痛和發(fā)熱的藥物之一；可能是在JL童中最常開的處方藥物。包含乙酰氨基酚的產(chǎn)品有600種以上，包括OTC疼痛、感冒和流感藥物以及處方藥物如維柯丁(Vicodin)。其在鎮(zhèn)痛藥物中具有獨特的地位。與NSAID不同，其被認為在抗炎方面無效，但不產(chǎn)生胃腸道損傷或不利的心腎影響；與阿片制劑不同，其在平滑肌痙攣引起的疼痛方面無效，但對呼吸沒有抑制影響。產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的乙酰氨基酚代謝物為AM404 -現(xiàn)已知是通過CBl和TRPVl受體提供鎮(zhèn)痛作用。圖I示出乙酰氨基酚代謝成AM404和另外的不太理想的分子NAPQI。遺憾的是，乙酰氨基酚在高劑量時具有毒性并且在美國是大多數(shù)急性肝衰竭病例的原因。NAPQI在很大程度上被認為是導(dǎo)致肝衰竭的分子。因此，對可避免上述副作用但提供有效和安全的疼痛治療的改良鎮(zhèn)痛治療存在需求。發(fā)明概述在本文中，發(fā)明人展示了用于治療疼痛的花生四烯酸類似物的新組合物及其用法。本發(fā)明部分基于這樣的理解，即花生四烯酸(AA)是神經(jīng)元中的細胞色素P450表氧化酶(CYP4X1)的可催化底物。AA通過CYP4X1轉(zhuǎn)化成四種EET區(qū)域異構(gòu)體(即5，6-EET ;8，9-EET ；11，12-EET和14，15-EET)，并且施加納摩爾濃度的EET (例如11，12-EET)誘導(dǎo)外向K+流和內(nèi)向Na+流的抑制，從而有效改變神經(jīng)元中細胞膜電位和極化。因此EET (或其它P450表氧化酶衍生的環(huán)氧化物)和某些選擇的激動劑類似物可調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能并且有助于調(diào)節(jié)和治療疼痛。因此，本發(fā)明在第一方面涵蓋某些化合物，其為具有以下結(jié)構(gòu)的AA類似物
權(quán)利要求
1.一種化合物，所述化合物具有結(jié)構(gòu)
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，R3為
3.如權(quán)利要求I或2中任一項所述的化合物，其特征在于，R5為直鏈C5烷基。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其特征在于，R1為環(huán)丙基并且R2為H。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物，其特征在于，R4為C3異丙基。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的化合物，其特征在于，n為I。
7.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有結(jié)構(gòu)
8.—種化合物，所述化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)
9.一種組合物，所述組合物包含如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述組合物為可注射藥劑的形式。
11.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述組合物為口服藥劑的形式。
12.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述組合物為水包油乳劑的形式。
13.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述組合物為無水乳劑的形式。
14.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含環(huán)糊精。
15.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含麻醉劑。
16.一種用于給對象提供鎮(zhèn)痛作用的藥盒，其包括如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物和將所述化合物給予所述對象的遞送裝置。
17.—種給對象提供鎮(zhèn)痛作用的方法，所述方法包括對對象給予治療有效量的權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，以此對所述對象提供鎮(zhèn)痛作用。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，給予所述化合物是通過靜脈注射。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，給予所述化合物是通過口腔遞送。
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，給予所述化合物是通過靜脈推注。
21.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，給予所述化合物是通過連續(xù)靜脈輸注。
22.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物在生產(chǎn)給對象提供鎮(zhèn)痛作用的藥物中的應(yīng)用。
23.一種用于給對象提供鎮(zhèn)痛作用的如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物。
24.一種提供花生四烯酸(AA)類似物的方法，所述方法包括以下步驟
25.一種提供花生四烯酸(AA)類似物的方法，所述方法包括以下步驟
26.—種給對象降熱的方法，所述方法包括給予對象治療有效量的如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，以此對所述對象降熱。
27.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物在生產(chǎn)用于給對象降熱的藥物中的應(yīng)用。
28.一種用于給對象降熱的如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供花生四烯酸(AA)類似物和包含所述類似物作為活性劑的組合物用于鎮(zhèn)痛治療。提供了生產(chǎn)本發(fā)明化合物的各種方法，并且描述了藥物制劑，包括可注射劑型和口服劑型。所述類似物另外可用作退熱組合物并用于有關(guān)的降熱治療中。
文檔編號C07C275/20GK102725261SQ201080053564
公開日2012年10月10日 申請日期2010年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月25日
發(fā)明者J·R·福爾克, L·布羅斯特倫 申請人:賽托麥蒂克斯有限公司