專利名稱：取代吡唑并嘧啶的晶型的制作方法
取代吡唑并嘧啶的晶型本發(fā)明涉及取代卩比唑并卩密唳(substituted pyrazolo-pyrimidines)與有機(jī)酸的新型晶型，特別是共晶(co-crystal)。令人尤其感興趣的是6_溴-吡唑并[1，5_a]喃唳 ~2~ 基)_(1_ 甲基-3,4- 二氧-IH-異喧琳-2-基)-甲麗(6_bromo-pyrazolo [1，5-a]pyrimidin_2-y]j-(l-methyl-3,4-dihydro-lH-isoquinolin-2-yl)-methanone)(后文有時(shí)稱為“化合物A”)、特別是其稱之為6-溴-吡唑并[l，5_a]嘧P定-2-基)-(I (R)-甲基-3,4- 二氧-IH-異喧琳-2-基)-甲麗(6_bromo-pyrazolo [1，5-a」pyrimidin-2-yl)-(I (R)-methyl-3,4-dihydro-lH-isoquinoiin-2-yl)-metnanone)的R-異構(gòu)體與有機(jī)羧酸的共晶。本發(fā)明還提供了取代吡唑并嘧啶與有機(jī)單羧酸和ニ羧酸的共晶的制備方法，所述取代吡唑并嘧啶特別指的是6-溴-吡唑并[I，5-a]嘧啶-2-基)-(I-甲基-3，4_ ニ氫-IH-異喹啉-2-基)-甲酮，尤其特別指的是6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧 啶-2-基)-(I (R)-甲基-3，4_ ニ氫-IH-異喹啉-2-基)-甲酮。WO 2008/015269中公開了常見的取代吡唑并嘧啶，如化合物6_溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-(I-甲基-3，4_ ニ氫-IH-異喹啉-2-基)-甲酮，包括其異構(gòu)體，及其制備方法。該文件公開了吡唑并嘧啶、特別是化合物A是強(qiáng)カ的mGluR5調(diào)控物，可用作預(yù)防及治療與谷氨酸鹽(glutamate)誘導(dǎo)的刺激過(guò)度有關(guān)的急性和慢性神經(jīng)疾病，特別是CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))的疾病。化合物A的R-對(duì)映異構(gòu)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示
權(quán)利要求
1.(6-溴-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-(I-甲基-3，4-ニ氫-IH-異喹啉-2-基)-甲酮與共晶前體的共晶，其中所述共晶前體為通式(I)的羧酸
2.權(quán)利要求I的共晶，其中所述共晶前體是通式I的羧酸
3.權(quán)利要求I或2所述的共晶，其中所述共晶是(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(I(R)-甲基-3，4_ ニ氫-IH-異喹啉-2-基)-甲酮與共晶前體的共晶，其中所述共晶前體是選自龍膽酸、琥珀酸和I-羥基-2-萘甲酸組成的組的羧酸。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的共晶，其中(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶_2_基)-(I-甲基-3，4_ ニ氫-IH-異喹啉-2-基)-甲酮共晶前體的摩爾比在I : O. I至I : 10的范圍。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的共晶，其中所述共晶是(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(I (R)-甲基-3，4-ニ氫-IH-異喹啉-2-基)-甲酮與共晶前體的共晶，其中所述共晶前體是琥珀酸，并且其中所述共晶特征為 至少兩個(gè)粉末X射線衍射(PXRD)峰選自下組9. 3、16. 0、20. 0、22. 9和26. 0° 2Θ度+/-0. 3。2 Θ 度， 差示掃描量熱法(DSC)測(cè)定在156. 9°C左右的熔融峰。
6.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的共晶，其中所述共晶是(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(I(R)-甲基-3，4_ ニ氫-IH-異喹啉-2-基)-甲酮與共晶前體的共晶，其中所述共晶前體是龍膽酸，并且其中所述共晶特征為 至少四個(gè)粉末X射線衍射(PXRD)峰選自下組6.0、7.0、14.0、17.6、21.0、23.4和27. 2° 2 Θ 度 +/-0· 3° 2 Θ 度。
7.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的共晶，其中所述共晶是(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(I(R)-甲基-3，4_ ニ氫-IH-異喹啉-2-基)-甲酮與共晶前體的共晶，其中所述共晶前體是龍膽酸，并且其中所述共晶表征為 至少ー個(gè)粉末X射線衍射(PXRD)峰選自下組6. 9、12.6、21. 2和27. 5° 2Θ度+/-0. 3。2 Θ 度， 差示掃描量熱法(DSC)測(cè)定在147. 4°C左右的熔融峰。
8.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的共晶，其中所述共晶是(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(I(R)-甲基-3，4_ ニ氫-IH-異喹啉-2-基)-甲酮與共晶前體的共晶，其中所述共晶前體是I-羥基-2-萘甲酸，并且其中所述共晶表征為 至少ー個(gè)粉末X射線衍射(PXRD)峰選自下組3. 9、11.6、18. I和27. 2° 2Θ度+/-0. 3。2 Θ 度， 差示掃描量熱法(DSC)測(cè)定在139. 2°C左右的熔融峰。
9.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的共晶用作活性成分，以及ー或多種可藥用賦形劑。
10.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的共晶，用于治療間或預(yù)防與谷氨酸鹽神經(jīng)傳導(dǎo)異常有關(guān)的狀況或疾病。
11.權(quán)利要求10所述的共晶，用于治療間或預(yù)防選自如下的狀況或疾病阿爾茨海默氏病、精神分裂癥的陽(yáng)性間或陰性癥狀、認(rèn)知功能損害，或用于認(rèn)知功能增強(qiáng)間或神經(jīng)保護(hù)。
12.(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(l(R)_甲基_3，4_ ニ氫-IH-異喹啉-2-基)-甲酮與共晶前體的共晶的制備方法，其中所述共晶前體是通式I的羧酸
13.權(quán)利要求12所述的共晶的制備方法，其中所述共晶前體是選自由龍膽酸、琥珀酸和I-羥基-2-萘甲酸組成的組的羧酸，所述制備方法包括如下步驟 a)將6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶_2_基)-(l(R)_甲基_3，4_ニ氫-IH-異喹啉-2-基)-甲酮及共晶前體溶于溶劑SI， b)蒸發(fā)溶劑SI， c)可選擇地，在溶劑S2中分散在步驟b)中獲得的殘留物至灰漿狀至少10小吋。
14.權(quán)利要求12或13任一項(xiàng)所述的共晶的制備方法，其中所述溶劑SI和非必須的S2是至少ー種選自下組的溶劑丙酮、正丁醇、叔丁基甲醚(TBME)、ニ甲亞砜(DMSO)、こ醇、こ酸こ酷、甲基こ基酮(MEK)、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃(THF)、こ腈、ニ氯甲烷、N，N-ニ甲基甲酰胺(DMF)、正辛醇、甲醇、甲苯、水、異丙醚(IPE)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
全文摘要
本發(fā)明涉及吡唑并嘧啶及共晶前體的新型共晶，其中所述共晶前體是有機(jī)羧酸，優(yōu)選自龍膽酸、琥珀酸和1-羥基-2-萘甲酸組成的組。所述吡唑并嘧啶，特別是化合物A是強(qiáng)力的mGluR5調(diào)控物，可用于預(yù)防和治療與谷氨酸鹽誘導(dǎo)的刺激過(guò)度有關(guān)的急性和慢性神經(jīng)疾病，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。化合物A
文檔編號(hào)C07D487/04GK102695709SQ201080053445
公開日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2010年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月25日
發(fā)明者伯恩哈德·豪普特邁爾, 帕特里克·普利特, 彼得·伯德克 申請(qǐng)人:德國(guó)麥?zhǔn)洗笏帍S