維生素d類藥物的中間體化合物及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及到維生素D類藥物的中間體化合物的合成工藝；具體為系列中間體化合物及其制備方法；本發(fā)明采用全新的合成工藝，合成步驟短，有易得原料維生素D2經(jīng)九步反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體式Ⅰ化合物；整個工藝不存在異構(gòu)體分離純化問題，整個路線都不需要太高或者太低的溫度進(jìn)行，適合工業(yè)產(chǎn)業(yè)化。由于減少合成步驟，后續(xù)反應(yīng)不存在異構(gòu)體分離的問題，使總收率提高15～25％，大大減少原材料成本。
【專利說明】維生素 D類藥物的中間體化合物及制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及到維生素 D類藥物的中間體化合物的合成工 -H- 〇

【背景技術(shù)】
[0002] 卡泊三醇具有抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞分化的作用，同時有一定的免疫抗炎調(diào)節(jié) 作用。并且對體內(nèi)鈣代謝的影響比骨化三醇低很多。因此卡泊三醇具有治療以表皮增生異 常和分化不全為特征的皮膚病如銀肩病的潛力。
[0003] 日本專利JP 08325226公開了一種合成方法，路線如下：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 中間體A，其特征在于，所述分子式如II所示：
2. 權(quán)利要求1所述的中間體A的制備方法，其特征在于，以維生素D、硼氫化鈉和臭氧 為原料，在有機(jī)溶劑反應(yīng)體系中反應(yīng)，得所述中間體A，如II所示：
3. 基于權(quán)1所述的中間體A制備中間體B的方法，其特征在于，將所述中間體A、咪唑 及三乙基氯
在有機(jī)溶劑的體系中反應(yīng)，得所述中間體B，其分子式如III所示：
其中，R基團(tuán)為娃釀保護(hù)基團(tuán)，包括：^甲基叔丁基娃燒、二異丙基娃燒、叔丁基^異丙 基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷任一種。
4. 權(quán)利要求3所述的方法得到的中間體B，其特征在于，所述中間體B的分子式如III:
其中，R基團(tuán)為娃釀保護(hù)基團(tuán)，包括：^甲基叔丁基娃燒、二異丙基娃燒、叔丁基^異丙 基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷任一種。
5. 基于權(quán)利要求4所述的中間體B制備中間體C的方法，其特征在于，以所述中間體C 和四丁基氟化銨為原料，在有機(jī)溶劑的體系中反應(yīng)，得所述中間體C，其分子式如IV所示：
其中，R基團(tuán)為娃釀保護(hù)基團(tuán)，包括：^甲基叔丁基娃燒、二異丙基娃燒、叔丁基^異丙 基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷任一種。
6. 權(quán)利要求5方法所得的中間體C，其特征在于，所述中間體C的分子式如IV所示：
其中，R基團(tuán)為娃釀保護(hù)基團(tuán)，包括：^甲基叔丁基娃燒、二異丙基娃燒、叔丁基^異丙 基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷任一種。
7. 基于權(quán)利要求6所述的中間體C制備中間體D的方法，其特征在于：以所述中間體C 和草酰氯為原料，在有機(jī)溶劑的反應(yīng)體系反應(yīng)，得中間體D，其分子式如V所示：
其中，R基團(tuán)為娃謎保護(hù)基團(tuán)，包括：>甲基叔丁基娃焼、二異丙基娃焼、叔丁基>異丙 基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷任一種。
8. 權(quán)利要求7所述的方法得到的中間體D，其特征在于，所述中間體D分子式如V所 示：
其中，R基團(tuán)為娃釀保護(hù)基團(tuán)，包括：^甲基叔丁基娃燒、二異丙基娃燒、叔丁基^異丙 基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷任一種。
9. 基于權(quán)利要求8所述的中間體D制備中間體E的方法，其特征在于，以所述中間體 E、如分子式VI所示的化合物為原料，在反應(yīng)體系中反應(yīng)，得所述中間體E，其分子式如W所 示：
η 其中，R基團(tuán)為娃釀保護(hù)基團(tuán)，包括：^甲基叔丁基娃燒、二異丙基娃燒、叔丁基^異丙 基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷任一種。
10. 權(quán)利要求9所述的方法得到的中間體Ε，其特征在于，所述中間體E的分子式如W 所示：
其中，R基團(tuán)為娃釀保護(hù)基團(tuán)，包括：^甲基叔丁基娃燒、二異丙基娃燒、叔丁基^異丙 基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷任一種。
11. 基于權(quán)利要求10所述的中間體E制備中間體F的方法，其特征在于，將所述中間 體E進(jìn)行氫化反應(yīng)，得如VID所示的中間體E:
其中，R基團(tuán)為娃釀保護(hù)基團(tuán)，包括：^甲基叔丁基娃燒、二異丙基娃燒、叔丁基^異丙 基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷任一種。
12. 權(quán)利要求11所述的方法制備的中間體F，其特征在于，所述中間體F的分子式如 VID所示：
其中，R基團(tuán)為娃釀保護(hù)基團(tuán)，包括：^甲基叔丁基娃燒、二異丙基娃燒、叔丁基^異丙 基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷任一種。
13. 基于權(quán)利要求12所述的中間體F制備中間體G的方法，其特征在于：以所述中間 體F和三乙基氯硅烷為原料在有機(jī)溶劑的體系中反應(yīng)，得所述中間體G:
其中，R基團(tuán)為娃釀保護(hù)基團(tuán)，包括：^甲基叔丁基娃燒、二異丙基娃燒、叔丁基^異丙 基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷任一種。
14. 權(quán)利要求13所述的方法制備得到的中間體G，其特征在于：所述中間體G的分子式 如IX所示：
其中，R基團(tuán)為娃釀保護(hù)基團(tuán)，包括：^甲基叔丁基娃燒、二異丙基娃燒、叔丁基^異丙 基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷任一種。
15. 基于權(quán)利要求14所述的中間體G制備中間體H的方法，其特征在于：以所述中間體 G、所述吡啶對甲苯磺酸鹽在有機(jī)溶劑的體系中反應(yīng)，得所述中間體H，其分子式如X所示：
其中，R基團(tuán)為娃釀保護(hù)基團(tuán)，包括：^甲基叔丁基娃燒、二異丙基娃燒、叔丁基^異丙 基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷任一種。
16. 權(quán)利要求15所述的方法所得的中間體H，其特征在于：所述中間體H的分子式如 X， LlN丄U444/Z丄丄Λ I八? J二^ λι、ι 0/0JM
其中，R基團(tuán)為娃釀保護(hù)基團(tuán)，包括：^甲基叔丁基娃燒、二異丙基娃燒、叔丁基^異丙 基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷任一種。
17.基于權(quán)利要求16所述的中間體H制備中間體I的方法，其特征在于，將所述中間 體H、三氧化鉻吡啶鹽酸鹽為原料在所述二氯甲烷為溶劑的反應(yīng)體系中反應(yīng)，得分子式如I 所示的化合物：
其中，R基團(tuán)為娃釀保護(hù)基團(tuán)，包括：^甲基叔丁基娃燒、二異丙基娃燒、叔丁基^異丙 基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷任一種，式中的稀丙位-OR基團(tuán)為S構(gòu)型。
【文檔編號】C07C35/32GK104447211SQ201410767012
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月12日
【發(fā)明者】唐朝軍, 朱強(qiáng) 申請人:重慶華邦制藥有限公司