改進的維生素b1中間體2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的簡捷合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種改進的維生素B1中間體2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的簡捷合成方法。該方法用3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈為原料，在路易斯酸催化作用下與乙脒縮合，再與原甲酸三甲酯成環(huán)、并于堿性條件水解制備維生素B1關鍵中間體2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。以上四步反應過程一鍋法依次進行，各步產品不需要分離純化。本發(fā)明不使用高度致癌的鄰氯苯胺或其它小分子苯胺化合物，杜絕了維生素B1產品中鄰氯苯胺類化合物的殘留。同時制備工藝流程短簡捷，廢水量少，收率高。
【專利說明】改進的維生素BI中間體2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的簡捷合成方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種維生素BI關鍵中間體2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的簡捷合成方法，屬于維生素BI及其衍生物生產【技術領域】。
【背景技術】
[0002]維生素BI又稱硫胺素或抗神經炎素，是由嘧啶環(huán)和噻唑環(huán)結合而成的一種B族
維生素，結構式如下:
【權利要求】
1.一種制備式(I) 2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法，
2.如權利要求1所述的維生素BI關鍵中間體2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制備方法，包括步驟如下: 步驟1:在反應容器中加入鹽酸乙脒、醇鈉醇溶液，-20?40°C反應，過濾，濾液為乙脒的醇溶液；作為乙脒游離堿；所述的醇鈉醇溶液為甲醇鈉甲醇溶液、乙醇鈉乙醇溶液、異丙醇鈉異丙醇溶液； 步驟2:向另一反應器中依次加入式(2)的3-烷基(芳基)甲酰氨基丙腈，適量的溶劑，溶解；加入催化量的路易斯酸；加熱，內溫升至65?105°C;所用的路易斯酸是無水氯化鋅、無水氯化亞錫、二氯化銅、氯化亞銅、三氟化硼、氯化亞鐵或三氯化鐵；其中優(yōu)選無水氯化鋅； 步驟3:滴加步驟I得到的乙脒醇溶液；所述乙脒與3-烷基(芳基)甲酰氨基丙腈的摩爾比為(1-2):1 ； 攪拌反應，利用氣相檢測3-烷基(芳基)甲酰氨基丙腈反應完全。得式(4)縮合物； 步驟4:加入苯甲醚內標物和原甲酸三甲酯；于65?105°C溫度下反應；利用氣相檢測反應完全；所述原甲酸三酯用量與步驟2所用的3-烷基(芳基)甲酰氨基丙腈的摩爾比為(2-3):1。 步驟5:反應完成后，向步驟4的反應液中直接加入無機堿水溶液,80?100°C反應,生成2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶(1)，利用液相檢測2-甲基-4-甲酰氨基-5-烷基(芳基)甲酰氨基甲基嘧啶(6)的轉化情況，至反應完成。
3.如權利要求2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制備方法，其特征在于步驟I中醇鈉醇溶液的濃度為(1.1-1.3):1，醇鈉與醇的體積比。
4.如權利要求1或2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制備方法，其特征在于步驟2所用的3-烷基(芳基)甲酰氨基丙腈為乙酰氨基丙腈、丙酰氨基丙腈、正丙基甲酰基氨基丙腈、異丙基甲酰·基氨基丙腈、苯基甲?；被婊蜞徏谆交柞；被?；優(yōu)選的步驟2中所述的溶劑為甲苯、二甲苯或辛烷等非質子溶劑。
5.如權利要求1或2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制備方法，其特征在于所述路易斯酸催化劑的用量與3-烷基(芳基)甲酰氨基丙腈的摩爾比為(0.1-0.8):1 ;進一步優(yōu)選，路易斯酸催化劑:3_烷基(芳基)甲酰氨基丙腈=(0.15-0.30):1摩爾比。
6.如權利要求1或2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制備方法，其特征在于步驟3中所述乙脒與3-烷基(芳基)甲酰氨基丙腈的摩爾比為(1.1-1.3):1。
7.如權利要求1或2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制備方法，其特征在于步驟4所述的原甲酸三酯選自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三正丙酯、原甲酸三異丙酯、原甲酸三正丁酯、原甲酸三仲丁酯、原甲酸三異丁酯或原甲酸三叔丁酯之一或組合；其中進一步優(yōu)選原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
8.如權利要求1或2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制備方法，其特征在于步驟3中采用滴加乙脒醇溶液的方式以控制體系中乙脒的濃度，滴加乙脒醇溶液的速度為 5_25mL/min0
9.如權利要求1或2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制備方法，其特征在于步驟4反應溫度為70?85°C ;優(yōu)選為75°C。
10.如權利要求2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制備方法，其特征在于步驟5所用的無機堿水溶液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液,氫氧化鈉或氫氧化鉀與2-甲基-4-甲酰氨基-5-烷基(芳基)甲酰氨基甲基嘧啶(6)的摩爾比為1.5?3:1。
【文檔編號】C07D239/42GK103435556SQ201310375722
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月26日 優(yōu)先權日:2013年8月26日
【發(fā)明者】侯滄, 朱成臣, 鞠立柱, 湯安于, 李新發(fā) 申請人:新發(fā)藥業(yè)有限公司