一種20,23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)酯類藥物的合成方法【技術(shù)領(lǐng)域】，具體公開了一種20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯的合成方法。本發(fā)明方法以磷酸泰樂菌素為起始原料經(jīng)胺化、水解、碘代、二次胺化等步驟進行“一鍋法”操作直接制備出20，23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯，大大簡化了工藝步驟，克服了多步處理的后處理操作繁瑣等問題，同時在胺化中使用極性溶劑，全程使用二氯甲烷與水作為反應(yīng)溶劑，使反應(yīng)易于進行，提高了反應(yīng)收率，更加有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種20,23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯的合成 方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)酯類藥物的合成方法【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種20,23_二哌啶 基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 20,23_二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯（Tildipirosin)，別名：泰地羅新， 是大環(huán)內(nèi)酯類半合成抗生素，為泰樂菌素的衍生物。結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)醋的合成方法，其特征在于，步驟 如下： A、 將磷酸泰樂菌素和極性溶劑投入反應(yīng)容器中攪拌溶解，然后加入哌啶、甲酸，升溫回 流反應(yīng)，反應(yīng)完畢降溫至30°C，加入氫溴酸溶液，然后在70-75°C保溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，降 溫至30°C以下； 所述極性溶劑為水、醇類、低級酮或乙腈； B、 加入二氯甲烷，靜置分去水層，有機層依次用飽和食鹽水、純水洗滌，分去水層，有 機層中加入三苯基膦和催化劑，攪拌溶解，降溫至-5-0°C，分多次加入碘，加完后在-5-0°C 下進行碘代反應(yīng)，反應(yīng)完畢后加入飽和亞硫酸鈉洗絳，靜置分去水層，有機層中加入哌啶、 碳酸鉀，攪拌回流進行二次胺化反應(yīng)，反應(yīng)完畢，過濾除去碳酸鉀，加入純水，攪拌后分去水 層； 所述催化劑為咪挫、甲基咪挫或P比啶； C、 重新加入純水，以鹽酸調(diào)節(jié)pH = 2-3,靜置分層，分出水層，水層冷卻到0°C，以NaOH 調(diào)節(jié)pH值到8. 0-8. 5,所得水相用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，干燥后餾干得到20， 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內(nèi)酯粗品； D、 以乙腈對粗品進行重結(jié)晶精制，得到純度高于99 %的20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺 糖基-泰樂內(nèi)酯成品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述甲酸為85wt%甲酸，所述氫溴酸 溶液為40wt%氫溴酸溶液。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述步驟A中極性溶劑為乙醇、 水或丁酮。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步驟A中，反應(yīng)物料質(zhì)量比磷酸 泰樂菌素：哌啶：85wt%甲酸：40wt%氫溴酸溶液=10 :3 :2 :50 ; 所述升溫回流反應(yīng)時間為10-20小時； 所述保溫反應(yīng)的時間為5-6小時。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步驟B中，反應(yīng)物料質(zhì)量比三苯 基膦：碘：哌啶：碳酸鉀=1:0. 9:1. 2:2. 1 ; 所述碘分多次加入次數(shù)為3-10次； 所述碘代反應(yīng)時間為4-8小時； 所述二次胺化反應(yīng)時間為4-8小時。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述步驟C中，鹽酸為2mol/L鹽 酸，NaOH 為 6mol/L 的 NaOH。
【文檔編號】C07H17/08GK104478974SQ201410711910
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月28日
【發(fā)明者】張衛(wèi)元, 沈華, 李碩, 薛克友, 葛健, 張靖, 黃佩, 張翠平, 李愛萍 申請人:武漢回盛生物科技有限公司