扎那米韋和拉那米韋的中間體及其合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種扎那米韋和拉那米韋的中間體及其合成方法。本發(fā)明提供了一種化合物2的制備方法，其為方法1或者方法2，方法1包括以下步驟：將化合物3進(jìn)行脫除保護(hù)基的反應(yīng)，得到化合物2；方法2包括以下步驟：將化合物35進(jìn)行水解反應(yīng)，得到化合物2；其中，R為氫或甲基；R1為三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三異丙基硅基、甲氧甲基、甲基或氫；R2和R5各自獨(dú)立的為甲基、乙基或丙基；R4為氨基保護(hù)基；所述的氨基保護(hù)基為叔丁氧羰基、芐氧基羰基或?qū)妆交酋Ｂ然?。本發(fā)明的合成方法原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，步驟較短，總收率高，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品純度好，手性純度高，具有良好的工業(yè)化生產(chǎn)的前景。
【專利說明】扎那米韋和拉那米韋的中間體及其合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及扎那米韋和拉那米韋的中間體及其合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] Zanamivir(扎那米韋）是基于藥物設(shè)計(jì)合成出來的第一類神經(jīng)氨酸酶抑制劑，它 和Oseltamivir (奧司他韋）是目前市面上為數(shù)不多的兩種被批準(zhǔn)用于治療甲型和乙型流 感病毒的藥物。它于1989年被Biota的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，1990年被授權(quán)給葛蘭素史克公司用于 臨床治療。1999獲得FDA批準(zhǔn)并于于美國上市。
[0003] 1994年，澳大利亞的蒙納什大學(xué)M.V. Itzstein率先完成了扎那米韋的首次合成 (Carbohydr. Res.，1994, 259, 301-305)。他們從N-乙酰神經(jīng)氨酸出發(fā)，利用疊氮化物對(duì)噁 唑啉環(huán)開環(huán)來引入所需的氮原子，將疊氮?dú)浠蠼?jīng)過幾步轉(zhuǎn)化得到扎那米韋。
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物2的制備方法，其特征在于其為方法1或者方法2， 方法1包括W下步驟：將化合物3進(jìn)行脫除保護(hù)基的反應(yīng)，得到化合物2即可；
其中，R為氨或甲基；Ri為H甲基娃基、叔了基二甲基娃基、叔了基二苯基娃基、H異丙 基娃基、甲氧甲基、甲基或氨；R2和R5各自獨(dú)立的為甲基、己基或丙基；R4為氨基保護(hù)基；所 述的氨基保護(hù)基為叔下氧撰基、予氧基撰基或?qū)妆劫囜h基； 方法2包括W下步驟：將化合物35進(jìn)行水解反應(yīng)，得到化合物2即可；
R為氨或甲基。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的方 法1包括W下步驟：在非質(zhì)子性溶劑中，酸存在的條件下，將化合物3進(jìn)行脫除保護(hù)基的反 應(yīng)，得到化合物2即可； 和/或， 所述的制備化合物2的方法2包括W下步驟：在非質(zhì)子性溶劑中，將化合物35與堿進(jìn) 行水解反應(yīng)，得到所述的化合物2即可。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在所述的制備化合物2的 方法1中，所述的非質(zhì)子性溶劑為團(tuán)代姪類溶劑；所述的酸為無機(jī)酸和/或有機(jī)酸；所述的 無機(jī)酸為鹽酸；所述的有機(jī)酸為H氣己酸；所述的化合物3與所述的酸的摩爾比為1:1? 1:100 ;所述的脫除保護(hù)基的反應(yīng)的溫度為l〇°C?4(TC ; 和/或， 在所述的制備化合物2的方法2中，所述的非質(zhì)子性溶劑為離類溶劑；所述的堿為無 機(jī)堿；所述的化合物35與所述的堿的摩爾比為1:1?1:100 ;所述的水解反應(yīng)的溫度為 10〇C ?40〇C。
4. 如權(quán)利要求3所述的化合物2的制備方法，其特征在于： 所述的制備化合物2的方法1進(jìn)一步包括W下步驟，當(dāng)Ri為H甲基娃基、叔下基二甲基 娃基、叔下基二苯基娃基、H異丙基娃基、甲氧甲基或甲基時(shí)，所述的化合物3采用下述方 法一制備；當(dāng)Ri為氨時(shí)，所述的化合物3采用下述方法二制備；當(dāng)Ri為H甲基娃基、叔下基 二甲基娃基、叔下基二苯基娃基、H異丙基娃基、甲氧甲基、甲基或氨時(shí)，所述的化合物3采 用下述方法H制備； 方法一：在質(zhì)子性溶劑中，酸性條件下，將化合物4與氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到化合

物3 ;
方法二：在非質(zhì)子溶劑中，將化合物12與還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)，得到化合物3 ;
方法H ;將化合物34進(jìn)行水解反應(yīng)，得到化合物3即可；
其中，Ri、R2、R4和r5的定義均如權(quán)利要求1所述； 和/或， 所述的制備化合物2的方法2進(jìn)一步包括W下步驟，所述的化合物35采用下述方法制 備：將化合物34進(jìn)行脫除保護(hù)基的反應(yīng)，得到所述的化合物35 ;
其中，R、Ri、R2、R4和r5的定義均如權(quán)利要求1所述。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物2的制備方法，其特征在于： 在所述的制備化合物3的方法一中，所述的質(zhì)子性溶劑為醇類溶劑和/或水；所述的氧 化劑為亞氯酸；所述的化合物4與所述的氧化劑的摩爾比為1:1?1:5 ;所述的酸性條件， 通過加入強(qiáng)堿弱酸鹽來實(shí)現(xiàn)；當(dāng)采用強(qiáng)堿弱酸鹽來實(shí)現(xiàn)酸性條件時(shí)，所述的強(qiáng)堿弱酸鹽與 所述的化合物4的摩爾比為1:1?20:1 ;所述的酸性條件，抑為2?5 ;所述的氧化反應(yīng)的 溫度為l〇°C?4(TC ; 和/或， 制備化合物3的方法一在自由基捕獲劑存在的條件下進(jìn)行；所述的自由基捕獲劑為


2-甲基下帰或苯酷；所述的自由基捕獲劑與所述的化合物4的摩爾比為0. 5:1?3:1 ; 和/或， 制備化合物3的方法H包括W下步驟：在非質(zhì)子性溶劑中，將化合物34與堿進(jìn)行水解 反應(yīng)，得到所述的化合物3; 和/或， 制備化合物35的方法包括W下步驟：在非質(zhì)子性溶劑中，酸存在的條件下，將化合物 34進(jìn)行脫除保護(hù)基的反應(yīng)得到化合物35即可。
6. 如權(quán)利要求5所述的化合物2的制備方法，其特征在于： 所述的制備化合物2的方法1進(jìn)一步包括W下步驟，在所述的制備化合物3的方法一 中，所述的化合物4通過下述方法制得；在非質(zhì)子性溶劑中，將化合物5與氧化劑進(jìn)行氧化 反應(yīng)，得到化合物4;
其中，Ri、R2、R4和r5的定義均如權(quán)利要求1所述。
7. 如權(quán)利要求6所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在制備化合物4的方法中， 所述的非質(zhì)子性溶劑為離類溶劑；所述的氧化劑為二氧化砸；所述的化合物5與所述的氧 化劑的摩爾比為1:1?1:5;所述的氧化反應(yīng)的溫度為3(Tc?locrc ; 和/或， 制備化合物4的方法在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行；所述的惰性氣體為氮?dú)狻⒌獨(dú)夂偷獨(dú)庵?的一種或多種。
8. 如權(quán)利要求7所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的方 法1進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物4的方法中，所述的化合物5通過下述方法制得： 在溶劑中，堿存在的條件下，將化合物6與己醜化試劑進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到化合物5 ;
其中，Ri、R2、R4和r5的定義均如權(quán)利要求1所述。
9. 如權(quán)利要求8所述的化合物2的制備方法，其特征在于：制備化合物5的方法中，所 述的溶劑為團(tuán)代姪類溶劑和/或有機(jī)堿；所述的堿為有機(jī)堿；所述的有機(jī)堿為化巧、脈巧和 H己胺中的一種或多種；所述的化合物6與所述的堿的摩爾比為1:3?1:6 ;所述的己醜化 試劑為己醜團(tuán)和/或己酸?。凰龅幕衔?與所述的己醜化試劑的摩爾比為1:1?1:20 ; 所述的親核取代反應(yīng)的溫度為〇°c?locrc。

10. 如權(quán)利要求9所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的方 法1進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物5的方法中，所述的化合物6通過下述方法制得： 在非質(zhì)子性溶劑中，酸和還原劑作用的條件下，將化合物7進(jìn)行還原反應(yīng)，得到化合物6 ;
其中，Ri、R2、R4和r5的定義均如權(quán)利要求1所述。
11. 如權(quán)利要求10所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在制備化合物6的方法 中，所述的非質(zhì)子性溶劑為醋類溶劑；所述的酸為有機(jī)酸；所述的有機(jī)酸為冰醋酸；所述的 酸與所述的化合物7的摩爾比為10:1?100:1 ;所述的還原劑為鋒、鐵和鉛中的一種或多 種；所述的還原劑與所述的化合物7的摩爾比為10:1?100:1 ;所述的還原反應(yīng)的溫度為 0〇C ?40〇C。
12. 如權(quán)利要求11所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的方 法1進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物6的方法中，所述的化合物7通過下述方法制得： 在有機(jī)溶劑中，堿存在的條件下，將化合物8與脫水劑進(jìn)行脫水反應(yīng)，得到化合物7 ;
其中，Ri、R2、R4和r5的定義均如權(quán)利要求1所述。
13. 如權(quán)利要求12所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在制備化合物7的方 法中，所述的有機(jī)溶劑為團(tuán)代姪類溶劑、離類溶劑和芳姪類溶劑中的一種或多種；所述的 堿為有機(jī)堿；所述的有機(jī)堿為H己胺和/或化巧；所述的堿與所述的化合物8的摩爾比為 100:1?1:1，所述的脫水劑為二氯亞諷、甲焼賴醜氯和Burgess試劑中的一種或多種；所述 的化合物8與所述的脫水劑的摩爾比為1:1?1:5 ;所述的脫水反應(yīng)的溫度為0C?4(TC ; 和/或， 制備化合物7的方法在催化劑存在的條件下進(jìn)行；所述的催化劑為4-二甲氨基化巧； 所述的催化劑與所述的化合物8的摩爾比為1:1?1:10。
14. 如權(quán)利要求13所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的方 法1進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物7的方法中，所述的化合物8通過下述方法制得： 在非質(zhì)子性溶劑中，堿、催化劑和催化劑配體存在的條件下，將化合物10與化合物9進(jìn)行反 應(yīng)，得到化合物8;

其中，Ri、R2、R4和r5的定義均如權(quán)利要求1所述。
15. 如權(quán)利要求14所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在制備化合物8的方 法中，所述的非質(zhì)子性溶劑為離類溶劑；所述的堿為無機(jī)堿；所述的無機(jī)堿為碳酸飽、碳 酸軸、碳酸鐘和叔下醇鐘中的一種或多種；所述的化合物9與所述的堿的摩爾比為1:1? 10:1 ;所述的催化劑為無機(jī)銅鹽和/或有機(jī)銅鹽；所述的無機(jī)銅鹽為氯化銅、氯化亞銅、 漠化亞銅、漠化銅和楓化亞銅中的一種或多種；所述的有機(jī)銅鹽為己酸銅；所述的化合物 9與所述的催化劑的摩爾比為1:1?10:1 ;所述的化合物10與所述的化合物9的摩爾比 為1:1?5:1 ;所述的催化劑配體為化咯焼_酷類催化劑；所述的化咯焼_酷類催化劑為 所述的催化劑配體與所述的化合物9的摩爾比為1:10?3:10 ;所述的反應(yīng) ? 的溫度優(yōu)選-20°C?4(TC。
16. 如權(quán)利要求4所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在制備化合物3的方法二 中，所述的非質(zhì)子性溶劑為離類溶劑；所述的還原劑為測(cè)氨化鋒、測(cè)氨化軸、測(cè)氨化鐘、四氨 裡鉛或測(cè)氨化裡；所述的化合物12與所述的還原劑的摩爾比為1:1?1:5 ;所述的還原反 應(yīng)的溫度為-78C?4(TC ; 和/或， 在制備化合物3的方法H中，所述的非質(zhì)子性溶劑為離類溶劑，所述的堿為無機(jī)堿， 所述的化合物34與所述的堿的摩爾比為1:1?1:100,所述的水解反應(yīng)的溫度為10°C? 40 〇C。
17. 如權(quán)利要求16所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的方 法1進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物3的方法二中，所述的化合物12采用下述方法制 備；在非質(zhì)子性溶劑中，酸性條件下，將化合物13與氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到化合物12 ;
其中，R2、R4和R5的定義均如權(quán)利要求1所述。
18. 如權(quán)利要求17所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在制備化合物12的方法

中，所述的質(zhì)子性溶劑為醇類溶劑和/或水；所述的氧化劑為亞氯酸；所述的化合物13與 所述的氧化劑的摩爾比為1:1?1:5 ;所述的酸性條件，通過加入強(qiáng)堿弱酸鹽來實(shí)現(xiàn)；當(dāng)采 用強(qiáng)堿弱酸鹽來實(shí)現(xiàn)酸性條件時(shí)，所述的強(qiáng)堿弱酸鹽與所述的化合物13的摩爾比為1:1? 20:1 ;所述的酸性條件，抑為2?5 ;所述的氧化反應(yīng)的溫度為1(TC?4(TC ; 和/或， 制備化合物12的方法在自由基捕獲劑存在的條件下進(jìn)行；所述的自由基捕獲劑為 2-甲基下帰或苯酷；所述的自由基捕獲劑與所述的化合物13的摩爾比為0. 5:1?3:1。
19. 如權(quán)利要求18所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法1進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物12的方法中，所述的化合物13采用下述方法制 備；在非質(zhì)子性溶劑中，將化合物14與氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到化合物13 ;
其中，R2、R4和R5的定義均如權(quán)利要求1所述。
20. 如權(quán)利要求19所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在制備化合物13的方法 中，所述的非質(zhì)子性溶劑為離類溶劑；所述的氧化劑為二氧化砸；所述的化合物14與所述 的氧化劑的摩爾比為1:1?1:5 ;所述的氧化反應(yīng)的溫度為8(TC?15CTC ; 和/或， 制備化合物13的方法在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行；所述的惰性氣體為氮?dú)?、氮?dú)夂偷獨(dú)庵?的一種或多種。
21. 如權(quán)利要求20所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法1進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物13的方法中，所述的化合物14通過下述方法制 得：將化合物15進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到化合物14 ;
其中，R2、R4和R5的定義均如權(quán)利要求1所述。
22. 如權(quán)利要求21所述的化合物2的制備方法，其特征在于：制備化合物14的方法包 括W下步驟：在有機(jī)溶劑中，催化劑存在的條件下，將化合物15與氧化劑進(jìn)行萊氏氧化反 應(yīng)，得到化合物14。
23. 如權(quán)利要求22所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在制備化合物14的方法 中，所述的有機(jī)溶劑為團(tuán)代姪類溶劑和/或膳類溶劑；所述的氧化劑為N-甲基嗎晰氧化物； 所述的化合物15與所述的氧化劑的摩爾比為1:1?1:5 ;所述的催化劑為四正丙基過釘酸

饋；所述的化合物15與所述的催化劑的摩爾比為20:1?5:1 ;所述的萊氏氧化反應(yīng)的溫度 為 10〇C ?40〇C ; 和/或， 制備化合物14的方法在分子篩存在的條件下進(jìn)行；所述的分子篩的與所述的化合物 15的質(zhì)量摩爾比為Ig/mol?5g/mol。
24. 如權(quán)利要求23所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法1進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物14的方法中，所述的化合物15采用下述方法制 備：在溶劑中，將化合物16與氣化試劑進(jìn)行脫除輕基保護(hù)基的反應(yīng)，得到化合物15 ;
其中，R2、R4和r5的定義均如權(quán)利要求1所述；r3為輕基保護(hù)基，所述的輕基保護(hù)基為 二甲基娃基、叔了基二甲基娃基、叔了基二苯基娃基、二異丙基娃基或甲氧甲基。
25. 如權(quán)利要求24所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在制備化合物15的方 法中，所述的溶劑為離類溶劑；所述的氣化試劑為四下基氣化饋和/或氣化鐘；所述的化合 物16與所述的氣化試劑的摩爾比為1:1?1:5 ;所述的脫除輕基保護(hù)基的反應(yīng)的溫度為 10〇C ?40〇C。
26. 如權(quán)利要求25所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法1進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物15的方法中，所述的化合物16采用下述方法制 備：在溶劑中，堿存在的條件下，將化合物17與己醜化試劑進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到化合物 16 ；
其中，R2、R4和R5的定義均如權(quán)利要求1所述；R3的定義如權(quán)利要求23所述。
27. 如權(quán)利要求26所述的化合物2的制備方法，其特征在于：制備化合物16的方法中， 所述的溶劑為團(tuán)代姪類溶劑和/或有機(jī)堿；所述的團(tuán)代姪類溶劑為氯代姪類溶劑；所述的 堿為有機(jī)堿；所述的有機(jī)堿為化巧、脈巧和H己胺中的一種或多種；所述的化合物17與所 述的堿的摩爾比為1:1?1:5 ;所述的己醜化試劑為己醜團(tuán)和/或己酸??；所述的化合物17 與所述的己醜化試劑的摩爾比為1:1?1:20;所述的親核取代反應(yīng)的溫度為0C?locrc。
28. 如權(quán)利要求27所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法1進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物16的方法中，所述的化合物17通過下述方法制 得；在非質(zhì)子性溶劑中，酸和還原劑作用的條件下，將化合物18進(jìn)行還原反應(yīng)，得到化合物

17 ；
其中，R2、R4和R5的定義均如權(quán)利要求1所述；R3的定義如權(quán)利要求23所述。
29. 如權(quán)利要求4所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在制備化合物17的方法 中，所述的非質(zhì)子性溶劑為團(tuán)代姪類溶劑；所述的酸為有機(jī)酸；所述的有機(jī)酸為冰醋酸；所 述的酸與所述的化合物18的摩爾比為10:1?100:1 ;所述的還原劑為鋒、鐵和鉛中的一種 或多種；所述的還原劑與所述的化合物18的摩爾比為10:1?100:1 ;所述的還原反應(yīng)的溫 度為(TC?4(TC。
30. 如權(quán)利要求29所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法1進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物17的方法中，所述的化合物18通過下述方法制 得；在有機(jī)溶劑中，堿存在的條件下，將化合物19與脫水劑進(jìn)行脫水反應(yīng)，得到化合物18 ;
其中，R2、R4和R5的定義均如權(quán)利要求1所述；R3的定義如權(quán)利要求23所述。
31. 如權(quán)利要求30所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在制備化合物18的方法 中，所述的有機(jī)溶劑為團(tuán)代姪類溶劑、離類溶劑和芳姪類溶劑中的一種或多種；所述的脫水 劑為二氯亞諷、甲焼賴醜氯和Burgess試劑中的一種或多種；所述的化合物19與所述的脫 水劑的摩爾比為1:1?1:5 ;所述的堿為有機(jī)堿；所述的有機(jī)堿為H己胺和/或化巧；所述 的堿與所述的化合物19的摩爾比為1:1?50:1 ;所述的脫水反應(yīng)的溫度為0°C?40°C ; 和/或， 制備化合物18的方法在催化劑存在的條件下進(jìn)行；所述的催化劑為4-二甲氨基化巧； 所述的催化劑與所述的化合物19的摩爾比為1:1?1:5。
32. 如權(quán)利要求31所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法1進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物18的方法中，所述的化合物19通過下述方法制 得；在非質(zhì)子性溶劑中，堿性物質(zhì)存在的條件下，將化合物10與化合物20進(jìn)行反應(yīng)，得到化 合物19 ;

其中，R2、R4和R5的定義均如權(quán)利要求1所述；R3的定義如權(quán)利要求23所述。
33. 如權(quán)利要求32所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在制備化合物19的方 法中，所述的非質(zhì)子性溶劑為離類溶劑類溶劑；所述的堿為無機(jī)堿、有機(jī)堿、堿性氧化物、強(qiáng) 堿弱酸鹽和離子交換樹脂中的一種或多種；所述的無機(jī)堿為甲醇軸和/或叔下醇鐘；所述 的有機(jī)堿為四下基氨氧化饋、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-帰、四甲基脈和二異丙 基氨基裡中的一種或多種；所述的堿性氧化物為堿性H氧化鉛；所述的強(qiáng)堿弱酸鹽為己酸 鐘；所述的離子交換樹脂為Amberlite A-21 ;所述的堿性物質(zhì)與所述的化合物10的摩爾比 為1:1?1:10 ;所述的反應(yīng)的溫度為(TC?4(TC。
34. 如權(quán)利要求14或33所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物 2的方法1進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物8或19的方法中，所述的化合物10采用下 述方法制備： 在有機(jī)溶劑中，添加劑和催化劑存在的條件下，將化合物11與丙麗進(jìn)行邁克爾加成反 應(yīng)，得到化合物10 ;
其中，R4的定義如權(quán)利要求1所述。
35. 如權(quán)利要求34所述的化合物2的制備方法，其特征在于廟制備化合物10的方法 中，所述的有機(jī)溶劑為芳姪類溶劑、團(tuán)代姪類溶劑、離類溶劑、焼姪類溶劑和團(tuán)代芳姪類溶 劑中的一種或多種；所述的添加劑為有機(jī)酸；所述的有機(jī)酸為苯甲酸、己酸、對(duì)二苯甲酸、 對(duì)輕基苯甲酸、對(duì)硝基苯甲酸、（+)-棒腦賴酸和對(duì)甲苯賴酸中的一種或多種；所述的添加 劑與所述的化合物11的摩爾比為0. 1:1?1:1 ;所述的丙麗與所述的化合物11的摩爾比 為5:1?20:1 ;所述的催化劑與所述的化合物11的摩爾比為0.01:1?0. 1:1 ;所述的邁克 爾加成反應(yīng)的溫度為〇°C?4(TC ;所述的催化劑為如下式所示的任一催化劑：

36. 如權(quán)利要求32所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法1進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物19的方法中，所述的化合物20采用下述方法制 備；在非質(zhì)子性溶劑中，將化合物21與氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到化合物20 ;
其中，R2和R5的定義均如權(quán)利要求1所述；R3的定義如權(quán)利要求23所述。
37. 如權(quán)利要求36所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在制備化合物20的方法 中，所述的非質(zhì)子性溶劑為離類溶劑和/或團(tuán)代姪類溶劑；所述的氧化劑為戴斯-馬下氧化 齊U、氯鉛酸化巧唆鹽和重鉛酸化巧鹽中的一種或多種；所述的化合物21與所述的氧化劑的 摩爾比為1:1?1:5 ;所述的氧化反應(yīng)的溫度為0C?4(TC ; 和/或，

制備化合物20的方法在堿存在的條件下進(jìn)行；所述的堿為無機(jī)堿；所述的無機(jī)堿為碳 酸氨軸、碳酸氨鐘、碳酸軸、碳酸鐘和碳酸飽中的一種或多種；所述的化合物21與所述的堿 的摩爾比為1:1?1:5。
38. 如權(quán)利要求37所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法1進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物20的方法中，所述的化合物21采用下述方法制 備：在催化劑存在的條件下，將化合物22與麗進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到化合物21 ;
其中，R2和R5的定義均如權(quán)利要求1所述；R3的定義如權(quán)利要求23所述。
39. 如權(quán)利要求38所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在制備化合物21的方法 中，所述的催化劑為蒙脫± ;所述的催化劑與所述的化合物22的質(zhì)量摩爾比為lOOg/mol? lOOOg/mol ;所述的麗為丙麗、下麗、2-戊麗或3-戊麗；所述的麗與所述的化合物22的的體 積質(zhì)量比為30血/g?100血/g ;所述的縮合反應(yīng)的溫度為1(TC?4(TC ; 和/或， 制備化合物21的方法在分子篩存在的條件下進(jìn)行。
40. 如權(quán)利要求39所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法1進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物21的方法中，所述的化合物22采用下述方法制 備；在非質(zhì)子性溶劑中，將化合物23與還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)，得到化合物22 ;
R3的定義如權(quán)利要求23所述。
41. 如權(quán)利要求40所述的化合物2的制備方法，其特征在于廟制備化合物22的方法 中，所述的非質(zhì)子性溶劑為離類溶劑；所述的還原劑為測(cè)氨化裡、測(cè)氨化軸、測(cè)氨化鐘和測(cè) 氨化鋒中的一種或多種；所述的還原劑與所述的化合物23的摩爾比為1:1?5:1 ;所述的 還原反應(yīng)的溫度為〇°C?4(TC。
42. 如權(quán)利要求41所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法1進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物22的方法中，所述的化合物23通過下述方法制 得；在有機(jī)溶劑中，堿存在的條件下，將D-(-)-酒石酸二己醋24與輕基保護(hù)試劑進(jìn)行上輕 基保護(hù)基的反應(yīng)，得到化合物23 ;
R3的定義如權(quán)利要求23所述。
43. 如權(quán)利要求42所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在制備化合物23的方法

中，所述的有機(jī)溶劑為醜胺類溶劑；所述的堿為無機(jī)堿；所述的無機(jī)堿為氨化軸；所述的堿 與所述的D-(-)-酒石酸二己醋24的摩爾比為1:1 ;所述的輕基保護(hù)試劑為叔了基二甲基 氯娃焼、H甲基氯娃焼、叔下基二苯基氯娃焼、H異丙基氯娃焼和氯甲基甲離中的一種或多 種；所述的上輕基保護(hù)基的反應(yīng)的溫度為〇°C?4(TC。
44. 如權(quán)利要求5所述的化合物2的制備方法，其特征在于： 在制備化合物35的方法中，所述的非質(zhì)子性溶劑為離類溶劑；所述的酸為無機(jī)酸；所 述的化合物34與所述的酸的摩爾比為1:1?1:100 ;所述的脫除保護(hù)基的反應(yīng)的溫度為 10〇C ?40〇C。
45. 如權(quán)利要求4所述的化合物2的制備方法，其特征在于： 在非質(zhì)子性溶劑中，酸存在的條件下，將化合物34進(jìn)行脫除保護(hù)基的反應(yīng)，制得所述 的化合物35之后不經(jīng)后處理，再在堿存在的條件下，進(jìn)行水解反應(yīng)，得到所述的化合物2即 可； 和/或， 在非質(zhì)子性溶劑中，將化合物34與堿進(jìn)行水解反應(yīng)，得到所述的化合物3之后不經(jīng)后 處理，再在酸存在的條件下，進(jìn)行進(jìn)行脫除保護(hù)基的反應(yīng)，得到所述的化合物2即可。
46. 如權(quán)利要求4所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的方 法1或方法2進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物35的方法中或者制備化合物3的方法H 中，所述的化合物34采用下述方法制備；在溶劑中，堿存在的條件下，將化合物33與己醜化 試劑進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到所述的化合物34 ;
其中，Ri、R2、R4和r5的定義均如權(quán)利要求1所述。
47. 如權(quán)利要求46所述的化合物2的制備方法，其特征在于： 在制備化合物34的方法中，所述的溶劑為團(tuán)代姪類溶劑和/或有機(jī)堿；所述的堿為有 機(jī)堿；所述的化合物33與所述的堿的摩爾比為1:3?1:6 ;所述的己醜化試劑為己醜團(tuán)和/ 或己酸??；所述的化合物33與所述的己醜化試劑的摩爾比為1:1?1:3 ;所述的親核取代 反應(yīng)的溫度為(TC?locrc。
48. 如權(quán)利要求46所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法2進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物34的方法中，所述的化合物33采用下述方法制 備；在非質(zhì)子性溶劑中，酸和還原劑作用的條件下，將化合物32進(jìn)行還原反應(yīng)，得到所述的 化合物33 ;

其中，Ri、R2、R4和r5的定義均如權(quán)利要求1所述。
49. 如權(quán)利要求48所述的化合物2的制備方法，其特征在于： 制備化合物33的方法采用W下步驟；化合物32與非質(zhì)子溶劑形成的溶液中，依次加入 還原劑、酸，進(jìn)行還原反應(yīng)，得到所述的化合物33 ; 和/或， 在制備化合物33的方法中，所述的非質(zhì)子性溶劑為醋類溶劑；所述的酸為有機(jī)酸；所 述的酸與所述的化合物32的摩爾比為10:1?100:1 ;所述的還原劑為鋒、鐵和鉛中的一種 或多種；所述的還原劑與所述的化合物32的摩爾比為10:1?100:1 ;所述的還原反應(yīng)的溫 度為-10°C?40°C。
50. 如權(quán)利要求48所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法2進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物33的方法中，所述的化合物32通過下述方法制 得；在有機(jī)溶劑中，堿存在的條件下，將化合物31與脫水劑進(jìn)行脫水反應(yīng)，得到所述的化合 物32 ;
其中，Ri、R2、R4和r5的定義均如權(quán)利要求1所述。
51. 如權(quán)利要求50所述的化合物2的制備方法，其特征在于： 制備化合物32的方法包括W下步驟：在化合物31、堿與有機(jī)溶劑形成的溶液中，加入 脫水劑，進(jìn)行脫水反應(yīng)，得到所述的化合物32即可； 和/或， 在制備化合物32的方法中，所述的有機(jī)溶劑為離類溶劑、團(tuán)代姪類溶劑和芳姪類溶 劑中的一種或多種；所述的堿為有機(jī)堿；所述的堿與所述的化合物31的摩爾比為10:1? 1:1 ;所述的脫水劑為二氯亞諷和/或甲焼賴醜氯；所述的化合物31與所述的脫水劑的摩 爾比為1:1?1:5 ;所述的脫水反應(yīng)的溫度為-78C?3(TC。
52. 如權(quán)利要求50所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法2進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物32的方法中，所述的化合物31采用下述方法制 備；在非質(zhì)子性溶劑中，氧化劑存在的條件下，將化合物30進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到所述的化合 物31 ;

其中，Ri、R2、R4和r5的定義均如權(quán)利要求1所述。
53. 如權(quán)利要求52所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在制備化合物31的方法 中，所述的非質(zhì)子性溶劑為團(tuán)代姪溶劑；所述的氧化劑為戴斯馬下氧化劑；所述的化合物 30與所述的氧化劑的摩爾比為1:1?1:3 ;所述的氧化反應(yīng)的溫度為-3(TC?3(TC。
54. 如權(quán)利要求52所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法2進(jìn)一步包括W下步驟，在制備所述的化合物31的方法中，所述的化合物30采用下述 方法制備：在質(zhì)子性溶劑中，堿存在的條件下，將化合物29進(jìn)行水解反應(yīng)，得到所述的化合 物30 ;
其中，Ri、R2、R4和r5的定義均如權(quán)利要求1所述。
55. 如權(quán)利要求54所述的化合物2的制備方法，其特征在于廟制備化合物30的方法 中，所述的質(zhì)子性溶劑為醇類溶劑；所述的堿為碳酸鐘和/或甲醇軸；所述的化合物29與 所述的堿的摩爾比為3:1?1:1 ;所述的水解反應(yīng)的溫度為0C?5(TC。
56. 如權(quán)利要求54所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法2進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物30的方法中，所述的化合物29采用下述方法制 備；在非質(zhì)子性溶劑中，堿、催化劑和催化劑配體存在的條件下，將化合物28與化合物9進(jìn) 行反應(yīng)，得到所述的化合物29;
其中，Ri、R2、R4和r5的定義均如權(quán)利要求1所述。
57. 如權(quán)利要求56所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在制備化合物29的方 法中，所述的非質(zhì)子性溶劑為離類溶劑；所述的堿為無機(jī)堿；所述的化合物9與所述的堿的 摩爾比為1:1?5:1 ;所述的催化劑為無機(jī)銅鹽；所述的化合物28與所述的催化劑的摩爾 比為1:1?10:1 ;所述的化合物28與所述的化合物9的摩爾比為1:1?1:5 ;所述的催化 劑配體為化咯焼-酷類催化劑；所述的催化劑配體與所述的化合物28的摩爾比為1:10?

3:10 ;所述的反應(yīng)的溫度為-2(TC?4(TC。
58. 如權(quán)利要求56所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法2進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物29的方法中，所述的化合物28采用下述方法制 備；在有機(jī)溶劑中，堿和催化劑存在的條件下，將化合物27與輕基保護(hù)試劑進(jìn)行上輕基保 護(hù)基的反應(yīng)，得到所述的化合物28 ;
其中，R4的定義均如權(quán)利要求1所述。
59. 如權(quán)利要求58所述的化合物2的制備方法，其特征在于： 制備化合物28的方法采用W下步驟；化合物27與有機(jī)溶劑形成的溶液中，加入催化 齊U，再滴加堿和輕基保護(hù)試劑，進(jìn)行上輕基保護(hù)基的反應(yīng)得到所述的化合物28 ; 和/或， 在制備化合物28的方法中，所述的有機(jī)溶劑為離類溶劑；所述的堿為有機(jī)堿；所述的 堿與所述的化合物27的摩爾比為1:1?3:1 ;所述的催化劑為4-二甲氨基化巧；所述的催 化劑與所述的化合物27的摩爾比為0. 01:1?0. 5:1 ;所述的輕基保護(hù)試劑為己酸酢、己醜 氯、己醜漠、H氣己醜氯、H氣己醜漠、H甲基氯娃焼、H甲基漠娃焼、叔下基二甲基氯娃焼、 叔下基二甲基漠娃焼、H己基氯娃焼、H己基漠娃焼、予氯或予漠；所述的上輕基保護(hù)基的 反應(yīng)的溫度為(TC?4(TC。
60. 如權(quán)利要求58所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法2進(jìn)一步包括W下步驟，在制備所述的化合物28的方法中，所述的化合物27采用下述 方法制備：在質(zhì)子性溶劑中，將化合物26與還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)，得到所述的化合物27 ;
其中，R4的定義均如權(quán)利要求1所述。
61. 如權(quán)利要求60所述的化合物2的制備方法，其特征在于： 制備化合物27的方法包括W下步驟：在化合物26與質(zhì)子性溶劑形成的溶液中，加入測(cè) 氨化軸，進(jìn)行還原反應(yīng)得到所述的化合物27 ; 和/或， 在制備化合物27的方法中，所述的質(zhì)子性溶劑為醇類溶劑；所述的還原劑為堿金屬測(cè) 氨化物；所述的還原劑與所述的化合物26的摩爾比為0. 4:1?10:1 ;所述的還原反應(yīng)的溫 度為0°C?40°C。
62. 如權(quán)利要求60所述的化合物2的制備方法，其特征在于：所述的制備化合物2的 方法2進(jìn)一步包括W下步驟，在制備化合物27的方法中，所述的化合物26采用下述方法制 備；在有機(jī)溶劑中，催化劑存在的條件下，將化合物11與丙麗酸甲醋進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)， 得到所述的化合物26 ;

其中，R4的定義如權(quán)利要求1所述。
63. 如權(quán)利要求62所述的化合物2的制備方法，其特征在于；在制備化合物26的方法 中，所述的有機(jī)溶劑為芳姪類溶劑、團(tuán)代姪類溶劑、離類溶劑、焼姪類溶劑和團(tuán)代芳姪類溶 劑中的一種或多種；所述的丙麗酸甲醋與所述的化合物11的摩爾比為1:1?1:10 ;所述 的催化劑與所述的化合物11的摩爾比為0. 01:1?0. 2:1 ;所述的邁克爾加成反應(yīng)的溫度 為-1(TC?4(TC ;所述的催化劑為如下式所示的任一催化劑：
64. -種化合物 3、4、5、6、7、8、10、12、13、14、15、16、17、18、21、22、23、26、27、28、29、 30、31、32、33、34或35,其結(jié)構(gòu)式如下所示：


其中，ri為二甲基娃基、叔了基二甲基娃基、叔了基二苯基娃基、二異丙基娃基、甲氧甲 基、甲基或氨；R2和R5各自獨(dú)立的為甲基、己基或丙基；R4為氨基保護(hù)基；所述的氨基保護(hù) 基為叔下氧撰基、予氧基撰基或?qū)妆劫囜h基；R 3為輕基保護(hù)基，所述的輕基保護(hù)基為H甲 基娃基、叔了基-甲基娃基、叔了基-苯基娃基、二異丙基娃基或甲氧甲基。
65.如權(quán)利要求64所述的化合物，其特征在于；R1為二甲基娃基、叔了基二甲基娃基、 叔下基二苯基娃基、H異丙基娃基、甲氧甲基、甲基或氨，R2和R5各自獨(dú)立的為甲基，R 4為叔 下氧撰基； 或者R3為氨，R2和R5各自獨(dú)立的為甲基，R4為叔下氧撰基。
【文檔編號(hào)】C07C269/06GK104418876SQ201410455823
【公開日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2014年9月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月9日
【發(fā)明者】馬大為, 田峻山, 鐘建康, 潘強(qiáng)彪, 李運(yùn)生 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所, 聯(lián)化科技（臺(tái)州）有限公司