一種?；悄懰岬暮铣煞椒?br> 【專利摘要】本發(fā)明公開了一種牛磺膽酸的合成方法，包括以下步驟：A、將膽酸和丙酮混合攪拌降溫至-10～30℃，加入有機堿，攪拌均勻后，在30℃以下滴加氯甲酸乙酯，滴加完畢，反應(yīng)1～3h，過濾得濾液；B、將步驟A中的濾液加入到由?；撬崤c水組成的溶液中，用有機堿調(diào)節(jié)pH至7～11，然后在20～30℃反應(yīng)3～5h，反應(yīng)完畢后，過濾得濾液；C、用10～30%鹽酸調(diào)節(jié)步驟B中的濾液pH至1以下，40～65℃真空濃縮至干，加入甲醇升溫溶解，加入丙酮攪拌均勻，降溫至-5～0℃結(jié)晶，結(jié)晶完畢過濾，濾餅用丙酮洗滌抽干，真空干燥。本發(fā)明的目的提供一種工藝簡單，生產(chǎn)成本相對較低，?；悄懰崾章矢撸阌诠I(yè)化生產(chǎn)的?；悄懰岬暮铣煞椒?。
【專利說明】一種?；悄懰岬暮铣煞椒ā炯夹g(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種?；悄懰岬暮铣煞椒?，即3α，7α，12α-三羥基-5β-膽甾烷-24-羧酸-24-牛磺酸酰胺的合成方法，屬于有機化學(xué)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]牛磺膽酸(taurocholic acid, TCA)是牛膽汁中的主要膽汁酸，也是其有效成分之一。它是由膽酸和?；撬峤Y(jié)合形成的一種結(jié)合型膽汁酸，分子量為515.6。TCA為白色粉末，無臭味，可溶于水。TCA廣泛存在于牛、羊、蛇、兔等動物的膽汁中，是重要的有效成分。對其藥效學(xué)研究表明，該物質(zhì)具有利膽、鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘的作用，同時具有殺菌抗炎等作用。對心血管系統(tǒng)亦有影響，可以降血壓、降低心臟收縮幅度及頻率，有報道稱其對癌癥也有一定的治療作用。可見?；悄懰崾蔷哂虚_發(fā)應(yīng)用前景的藥物。
[0003]?；悄懰岬幕瘜W(xué)名稱為3α，7α，12α-三羥基-5 β-膽留烷-24-羧酸-24-?；撬狨０?，分子式為C26H45NO7S,分子量為515.6，為淡黃色粉末，無臭味，可溶于水，易溶于氯仿、甲醇、乙醇、異丙醇等有機溶劑中。
[0004]現(xiàn)階段?；悄懰岽蟛糠植捎脧膭游锬懼兄苯犹崛?，采用此方法收率低，純度不高，工業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)濟效益不理想；現(xiàn)有的合成方法工藝復(fù)雜，成本相對較高，而且?；悄懰崾章氏鄬^低，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的 目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，提供一種工藝簡單，生產(chǎn)成本相對較低，?；悄懰崾章矢撸阌诠I(yè)化生產(chǎn)的?；悄懰岬暮铣煞椒?。
[0006]為了達到上述目的，本發(fā)明采用以下方案:
[0007]一種?；悄懰岬暮铣煞椒ǎ涮卣髟谟诎ㄒ韵虏襟E:
[0008]Α、將膽酸和丙酮混合攪拌降溫至-10~30°C，加入有機堿，攪拌均勻后，在30°C以下滴加氯甲酸乙酯，滴加完畢，反應(yīng)I~3h，過濾得濾液；
[0009]B、將步驟A中的濾液加入到由?；撬崤c水組成的溶液中，用有機堿調(diào)節(jié)pH至7~11，然后在20~30°C反應(yīng)3~5h,反應(yīng)完畢后,過濾得濾液；
[0010]C、用10~30%鹽酸調(diào)節(jié)步驟B中的濾液pH至I以下,40~65°C真空濃縮至干，加入甲醇升溫溶解，加入丙酮攪拌均勻，降溫至-5~0°C結(jié)晶，結(jié)晶完畢過濾，濾餅用丙酮洗漆抽干，真空干燥。
[0011]如上所述的一種?；悄懰岬暮铣煞椒?，其特征在于所述的有機堿為三乙胺、二乙胺、叔丁胺、甲胺中的一種或兩種以上的混合物。
[0012]如上所述的一種?；悄懰岬暮铣煞椒?，其特征在于步驟A中膽酸與丙酮、氯甲酸乙酯的用量比為:m (膽酸):v (丙酮):v (有機堿):v (氯甲酸乙酯)=lkg:5-15L:
0.25-0.75:0.18-0.53L。
[0013]如上所述的一種?；悄懰岬暮铣煞椒?，其特征在于所述膽酸與丙酮、氯甲酸乙酯的用量比為:m (膽酸):v (丙酮):v (有機堿):v (氯甲酸乙酯)=Ikg:10L:0.5:0.35L。
[0014]如上所述的一種?；悄懰岬暮铣煞椒?，其特征在于所述牛磺酸與水的用量比為m(?；撬?:v (水)=6.86kg:40ml ο
[0015]如上所述的一種?；悄懰岬暮铣煞椒?，其特征在于步驟C中降溫至-5~0°C后結(jié)晶48小時，結(jié)晶完畢。
[0016]如上所述的一種?；悄懰岬暮铣煞椒?，其特征在于步驟C中經(jīng)丙酮洗滌并抽干后的濾餅70°C真空干燥5h。
[0017]綜上所述，本發(fā)明的有益效果:
[0018]本發(fā)明合成方法工藝簡單，膽酸、?；撬岬葹樵希铣煞椒ê唵?，產(chǎn)率高，產(chǎn)品純度高,生產(chǎn)成本低,便于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0019]下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步描述:
[0020]實施例1
[0021]本發(fā)明一種牛磺膽酸的合成方法，包括以下步驟:
[0022]Ajf 20kg膽酸和200L丙酮混合攪拌降溫至30°C，加入IOL三乙胺，攪拌均勻后，在30°C以下滴加7L氯甲酸乙酯，滴加完畢，反應(yīng)lh，過濾得濾液；
[0023]B、將步驟A中的濾`液加入到由6.86kg牛磺酸與40ml水組成的溶液中，用有機堿調(diào)節(jié)pH至7~11,然后在20 V反應(yīng)3h,反應(yīng)完畢后,過濾得濾液；
[0024]C、用10%鹽酸調(diào)節(jié)步驟B中的濾液pH至I以下，40°C真空濃縮至干，加入IOL甲醇升溫溶解，加入IOL丙酮攪拌均勻，降溫至(TC結(jié)晶，結(jié)晶48小時，完畢過濾，濾餅用IL丙酮洗滌抽干，濾餅70°C真空干燥5h，得25.3kg，經(jīng)檢測牛磺膽酸含量為99.86%。
[0025]實施例2
[0026]本發(fā)明一種牛磺膽酸的合成方法，包括以下步驟:
[0027]Ajf 20kg膽酸和100L丙酮混合攪拌降溫至10°C，加入5L三乙胺、二乙胺的混合物，攪拌均勻后，在30°C以下滴加1.8L氯甲酸乙酯，滴加完畢，反應(yīng)2h，過濾得濾液；
[0028]B、將步驟A中的濾液加入到由6.86kg?；撬崤c40ml水組成的溶液中，用有機堿調(diào)節(jié)pH至7~11，然后在30°C反應(yīng)4h，反應(yīng)完畢后，過濾得濾液；
[0029]C、用20%鹽酸調(diào)節(jié)步驟B中的濾液pH至I以下，50°C真空濃縮至干，加入IOL甲醇升溫溶解，加入IOL丙酮攪拌均勻，降溫至-3°C結(jié)晶，結(jié)晶48小時，完畢過濾，濾餅用IL丙酮洗滌抽干，濾餅70°C真空干燥5h。得24.9kg，經(jīng)檢測?；悄懰岷繛?9.52%。
[0030]實施例3
[0031]本發(fā)明一種牛磺膽酸的合成方法，包括以下步驟:
[0032]Ajf 20kg膽酸和300L丙酮混合攪拌降溫至_10°C，加入15L三乙胺、二乙胺、叔丁胺、甲胺的混合物，攪拌均勻后，在30°C以下滴加10.6L氯甲酸乙酯，滴加完畢，反應(yīng)3h，過濾得濾液；
[0033]B、將步驟A中的濾液加入到由6.86kg牛磺酸與40ml水組成的溶液中，用有機堿調(diào)節(jié)pH至7~11,然后在25V反應(yīng)5h,反應(yīng)完畢后,過濾得濾液；
[0034]C、用30%鹽酸調(diào)節(jié)步驟B中的濾液pH至I以下，65°C真空濃縮至干，加入12L甲醇升溫溶解，加入12L丙酮攪拌均勻，降溫至-5°C結(jié)晶，結(jié)晶48小時，完畢過濾，濾餅用2L丙酮洗滌抽干，濾餅70°C真空干燥5h。得25.1kg,經(jīng)檢測?；悄懰岷繛?9.58%。
[0035]以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入 要求保 護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。
【權(quán)利要求】
1.一種?；悄懰岬暮铣煞椒?，其特征在于包括以下步驟: A、將膽酸和丙酮混合攪拌降溫至-10~30°C，加入有機堿，攪拌均勻后，在30°C以下滴加氯甲酸乙酯，滴加完畢，反應(yīng)I~3h，過濾得濾液； B、將步驟A中的濾液加入到由?；撬崤c水組成的溶液中，用有機堿調(diào)節(jié)pH至7~11，然后在20~30°C反應(yīng)3~5h,反應(yīng)完畢后,過濾得濾液； C、用10~30%鹽酸調(diào)節(jié)步驟B中的濾液pH至I以下，40~65°C真空濃縮至干，加入甲醇升溫溶解，加入丙酮攪拌均勻，降溫至-5~0°C結(jié)晶，結(jié)晶完畢過濾，濾餅用丙酮洗滌抽干，真空干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種?；悄懰岬暮铣煞椒?，其特征在于所述的有機堿為三乙胺、二乙胺、叔丁胺、甲胺中的一種或兩種以上的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種牛磺膽酸的合成方法，其特征在于步驟A中膽酸與丙酮、氯甲酸乙酯的用量比為:m (膽酸):v (丙酮):v (有機堿):v (氯甲酸乙酯)=lkg:5-15L:0.25-0.75L:0.18-0.53L。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種?；悄懰岬暮铣煞椒?，其特征在于所述膽酸與丙酮、氯甲酸乙酯的用量比為:m (膽酸):v (丙酮):v (有機堿):v (氯甲酸乙酯)=11^:101^0.51^0.35L0
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種?；悄懰岬暮铣煞椒?，其特征在于所述?；撬崤c水的用量比為m (牛磺酸):v (水)=6.86kg:40ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種牛磺膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中降溫至-5~0°C后結(jié)晶48小時，結(jié)晶完畢。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種?；悄懰岬暮铣煞椒?，其特征在于步驟C中經(jīng)丙酮洗滌并抽干后的濾餅70°C真空干燥5h。
【文檔編號】C07J41/00GK103755764SQ201410019924
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年1月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月16日
【發(fā)明者】黃文軍, 張和平, 劉杰, 劉驊, 曾湘華, 梁待亮, 沈惠賓, 周海香, 阮宇峰, 王明宗 申請人:中山百靈生物技術(shù)有限公司