去氧膽酸鈉透皮給藥系統(tǒng)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及去氧膽酸鈉透皮給藥系統(tǒng)。
【背景技術(shù)】
[0002] 透皮給藥系統(tǒng)是目前世界上給藥新劑型研宄的熱點(diǎn)之一，越來(lái)越多的已有藥品通 過改變劑型為透皮給藥制劑而提高其使用價(jià)值并延長(zhǎng)生命周期。這是因?yàn)橥钙そo藥制劑具 有如下優(yōu)點(diǎn)：第一，平穩(wěn)給藥，血藥濃度波動(dòng)小，有利于用藥安全和患者健康；第二，用藥方 便，一個(gè)貼片的持續(xù)給藥時(shí)間短則一天，長(zhǎng)則可達(dá)一周，大大方便了患者；第三，無(wú)肝臟首過 效應(yīng)，對(duì)臟器的損傷小，藥品的副作用大為降低。發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)現(xiàn)代透皮貼劑的研宄始于上世 紀(jì)70年代末，而我國(guó)則稍晚，80年代中期才起步。目前透皮貼劑在全球的研宄和應(yīng)用正處 于高速發(fā)展階段，已上市了多個(gè)透皮貼劑產(chǎn)品，產(chǎn)生廣泛影響。2006年，全球第一個(gè)以透皮 貼劑形式上市的NCE(New Chemical Entity，新化學(xué)實(shí)體）藥品制劑在歐洲獲批上市，預(yù)示 著透皮貼劑的發(fā)展進(jìn)入了 一個(gè)新階段。
[0003] 去氧膽酸是在人體膽汁內(nèi)自然存在的組分，可促進(jìn)食物中脂肪的分解代謝。局部 給藥會(huì)造成近端脂肪細(xì)胞的破壞，而對(duì)周圍組織的影響很小。將其制成透皮貼劑后經(jīng)常出 現(xiàn)的問題有：粘性差、透皮性能差、經(jīng)放置后出現(xiàn)溢膠、在制備及成品儲(chǔ)藏期間活性成分去 氧膽酸鈉易變質(zhì)等，難以制得滿意的透皮貼劑。在本發(fā)明之前，尚未有將去氧膽酸鈉制成透 皮貼劑應(yīng)用的先例，一旦批準(zhǔn)上市，該制劑的市場(chǎng)前景和經(jīng)濟(jì)效應(yīng)會(huì)大大超過現(xiàn)有外用減 肥產(chǎn)品。
[0004] 技術(shù)方案
[0005] 本發(fā)明涉及去氧膽酸鈉的透皮給藥系統(tǒng)，其包括至少三層結(jié)構(gòu)，即背襯層、藥庫(kù)層 和防粘層，其特征在于，該透皮貼劑的藥庫(kù)層包含以上之任一項(xiàng)的組合物。
[0006] 本發(fā)明涉及合去氧膽酸鈉的組合物在制備透皮制劑中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明涉及含去氧膽酸鈉的組合物在減肥透皮制劑中的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明選鋁塑膜作為背襯層，防粘層為保護(hù)層，藥庫(kù)層以粘合劑、保濕劑、促滲劑、 增粘劑作為基質(zhì)。選厚約50um的鋁塑膜作為背襯層，
[0009] 防粘層優(yōu)選：硅化處理的防粘紙。
[0010] 本發(fā)明涉及去氧膽酸鈉的透皮給藥系統(tǒng)，其含有如下組合物，該組合物中以質(zhì)量 計(jì)：去氧膽酸鈉1-50克；粘合劑5-900克；保濕劑0. 1-40克；氮酮0. 2-20克。
[0011] 本發(fā)明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，該組合物中以質(zhì)量計(jì)，
[0012] 去氧膽酸鈉優(yōu)選2-40克，更優(yōu)選3-30克。
[0013] 粘合劑優(yōu)選10-500克；
[0014] 保濕劑優(yōu)選0? 15-20克，更優(yōu)選0? 3-10克；
[0015] 保濕劑優(yōu)選0? 5-30克，更優(yōu)選1-30克。
[0016] 本發(fā)明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，其中含有去氧膽酸鈉1-50克，透明質(zhì)酸 1-20克，粘合劑50-500克。
[0017] 本發(fā)明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，其中含有去氧膽酸鈉1-50克，透明質(zhì)酸 1-20克，粘合劑50-500克，氮酮2-40克。
[0018] 本發(fā)明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，其中含有去氧膽酸鈉1-50克，透明質(zhì)酸 1-20克，薄荷油0. 1-5克，甘油0. 1-5克，粘合劑50-500克，氮酮2-40克。
[0019] 本發(fā)明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，其中含有去氧膽酸鈉1-50克，透明質(zhì)酸 1-20克，丙烯酸樹脂50-500克，氮酮2-40克。
[0020] 本發(fā)明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，其中含有去氧膽酸鈉1-50克，透明質(zhì)酸 1-20 克，Eudragit 樹脂 50-500 克，氮酮 2-40 克。
[0021] 本發(fā)明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，其中含有去氧膽酸鈉1-50克，透明質(zhì)酸 1-20克，丙烯酸樹脂20-200克，Eudragit樹脂30-300克，氮酮2-40克。
[0022] 本發(fā)明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，其中含有去氧膽酸鈉1-50克，透明質(zhì)酸 1-20克，薄荷油0. 1-5克，甘油0. 1-5克，丙烯酸樹脂20-200克，Eudragit樹脂30-300克， 氮酮2-40克。
[0023] 本發(fā)明所述粘合劑為丙烯酸樹脂、Eudragit樹脂中的一種或多種，優(yōu)選兩者的混 合物。
[0024] 本發(fā)明所述粘合劑優(yōu)選為丙稀酸樹脂與Eudragit樹脂的混合物。
[0025]本發(fā)明所述 Eudragit 樹脂為 Eudragit 100、Eudragit L100、Eudragit SlOO 優(yōu)選 Eudragit LlOO0
[0026] 本發(fā)明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，其中的丙烯酸酯樹脂和Eudragit樹脂 的質(zhì)量比例為2 : 1-10 : 1，優(yōu)選3 : 1-4 : 1。
[0027] 丙烯酸樹脂是指本技術(shù)領(lǐng)域公知的一類采用丙烯酸及其衍生物聚合而生成的高 分子物質(zhì)，具有飽和碳?xì)渲麈満王セ鶄?cè)鏈，通過改變共聚單體和側(cè)鏈基團(tuán)可以獲得具有粘 性的丙烯酸類壓敏膠。常用的單體有：
[0028] 用于提高壓敏膠粘附性，軟單體，如丙烯酸乙酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯 等；
[0029] 用于提高壓敏膠內(nèi)聚力，硬單體，例如乙酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、苯乙烯、丙烯腈、 甲基丙烯酸C1-10烷基酯，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丁酯等；
[0030] 用于產(chǎn)生化學(xué)交聯(lián)，官能團(tuán)單體，例如（甲基）丙烯酸、（甲基）丙烯酰胺、（甲基） 丙烯酸e -羥乙酯、（甲基）丙烯酸e -羥丙酯、（甲基）丙烯酸縮水薄荷油醋、N-羥甲基 丙烯酰胺、二乙烯基苯、馬來(lái)酸、馬來(lái)酸酐等（楊玉崑，《壓敏膠粘劑》，科學(xué)出版社，1994年6 月出版，149-150頁(yè)）。
[0031] 丙烯酸酯樹脂的高分子骨架結(jié)構(gòu)可以作為有控釋作用的藥物貯庫(kù)，同時(shí)由于它的 固有粘性，又可作為壓敏膠。
[0032] 所述"Eudragit樹脂"的非限制性實(shí)例有德國(guó)公司生產(chǎn)的L100、S100、RL100、 RS100、E100、L100-55、EP0、RL P0、RS PO 等，
[0033] 丙烯酸酯樹脂包括：江蘇連云港制碘廠生產(chǎn)的丙烯酸樹脂I號(hào)、丙烯酸樹脂II號(hào)、 丙烯酸樹脂III號(hào)、丙烯酸樹脂IV號(hào)。
[0034] 透明質(zhì)酸是透皮貼劑中常用的一種輔料，其在透皮貼劑中的作用一般保持制劑基 質(zhì)中的水分，從而使貼劑的皮膚舒適感提高。而在施用于人體皮膚后，保持皮膚的含水量同 時(shí)，形成去氧膽酸鈉藥物從基質(zhì)中逸散至皮膚深層部分的通道。
[0035]本發(fā)明所選用的透明質(zhì)酸，具體而言，可為華熙福瑞達(dá)公司生產(chǎn)的商標(biāo)名為納諾 HA的產(chǎn)品。優(yōu)選小分子透明質(zhì)酸，特別優(yōu)選酶切寡聚透明質(zhì)酸鈉。
[0036]本發(fā)明涉及一種含去氧膽酸鈉的組合物，其中的促滲劑優(yōu)選氮酮、肉豆蔻酸酯、油 酸、N-甲基吡咯烷酮；其中的促滲劑的含量為約2-7克。
[0037]為了解決上述問題，本發(fā)明人經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)和對(duì)比分析及創(chuàng)造性勞動(dòng)完成本發(fā)明， 克服了此前同類貼劑的上述缺陷，尤其是可使去氧膽酸鈉貼劑在有效期間內(nèi)保持優(yōu)良的力 學(xué)性能和透皮性能的同時(shí)有效減緩了去氧膽酸鈉的變質(zhì)。
[0038]粘合劑、保濕劑、促滲劑的組合對(duì)透皮給藥系統(tǒng)的剝離強(qiáng)度、初粘力、持粘力、抗剪 強(qiáng)度（拉力強(qiáng)度）有非預(yù)料的影響。
[0039]粘合劑、保濕劑、促滲劑的組合對(duì)去氧膽酸鈉貼劑體外釋藥有非預(yù)料的影響。
[0040]本發(fā)明發(fā)現(xiàn)促滲劑對(duì)藥物在基質(zhì)中的溶解性有非預(yù)料的影響，使原本呈云霧狀的 儲(chǔ)庫(kù)膠層逐漸變成半透明狀。
[0041]本發(fā)明發(fā)現(xiàn)保濕劑對(duì)藥物在基質(zhì)中的溶解性有非預(yù)料的影響，保濕劑可增加阻止 貼劑中水分的揮發(fā)，防止半透明狀儲(chǔ)庫(kù)膠層變成云霧狀。
[0042]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例及相應(yīng)對(duì)比實(shí)施例中，在溫度為40°C并保持常壓的條件 下，其他輔料和藥物含量完全相同的去氧膽酸鈉透皮貼劑在開放環(huán)境中暴露72小時(shí)，未使 用透明質(zhì)酸的實(shí)驗(yàn)組的貼片中的水分降低了 10. 3%，而使用透明質(zhì)酸的實(shí)驗(yàn)組的貼片中的 水分同等條件下含量降低了 2. 5%，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明透明質(zhì)酸在組合物中的使用可以非常有 效而顯著地阻止貼劑中水分的揮發(fā)。
[0043]此外，本發(fā)明中的去氧膽酸鈉透皮貼劑的透皮速率在可控的情況下相對(duì)于已有技 術(shù)大為提高，單位面積的透皮貼劑在24小時(shí)的透皮試驗(yàn)中，透皮量最高可達(dá)2mg/cm2,可使 患者更為舒適，并減少對(duì)皮膚的刺激及其他不良反應(yīng)發(fā)生率。
[0044]本發(fā)明所述的去氧膽酸鈉透皮貼劑包括背襯層、含有去氧膽酸鈉堿的基質(zhì)層和保 護(hù)層，其中背襯層選用的材料可為本領(lǐng)域常用的鋁箔、聚對(duì)苯二甲酸二乙酯、聚乙烯或無(wú)紡 布等。保護(hù)層選用的材料可為本領(lǐng)域常用的聚酯、聚氯乙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯等薄 膜，或者上述薄膜經(jīng)硅氧烷樹脂或氟樹脂等處理而成的防粘層材料。
[0045]本發(fā)明所述的去氧膽酸鈉透皮貼劑中的基質(zhì)層位于上述背襯層和保護(hù)層之間，在 使用時(shí)去掉保護(hù)層，并讓具有粘性的基質(zhì)層朝向人體完整無(wú)創(chuàng)傷皮膚并縛貼其上，輕輕按 壓使緊密接觸，即可在數(shù)小時(shí)后發(fā)揮治療作用。
[0046]根據(jù)不同需要，本透皮貼劑可使用刀具或其他合適的工具和方式模切為不同大小 和形狀的貼片，較為常見的形狀為圓形、橢圓形或者長(zhǎng)方形（正方形）。其大小可為任意所 需的面積，如 lcm2、5cm2、10〇112、20〇]12、30〇]1 2、40〇112等，含藥量約為0.5-2011^/〇]12，含藥量?jī)?yōu) 選為 10mg/cm2。
[0047]本發(fā)明中所涉及的去氧膽酸鈉透皮給藥系統(tǒng)的制備方法如下：
[0048]取去氧膽酸鈉，溶解，在持續(xù)攪拌下形成透明無(wú)色的去氧膽酸鈉溶液，得到去氧膽 酸鈉體系；再加入到適量的溶有粘合劑的有機(jī)溶液中，攪拌使其中各組分充分混合，形成勻 質(zhì)體系，涂布于聚酯膜上，調(diào)節(jié)涂布層的厚度，烘干，復(fù)合到防粘層材料上后，切割為所需面 積的貼片，密封后常溫或低溫保存。
[0049] 本發(fā)明中所涉及的去氧膽酸鈉透皮給藥系統(tǒng)的制備方法如下：去氧膽酸鈉，溶解， 在持續(xù)攪拌下形成透明無(wú)色的去氧膽酸鈉溶液；將適量的上述去氧膽酸鈉溶液加入到溶有 保濕劑的溶液中，攪拌均勻，得到去氧膽酸鈉體系；
[0050] 再加入到適量的溶有粘合劑的有機(jī)溶液中，攪拌使其中各組分充分混合，形成勻 質(zhì)體系，涂布于聚酯膜上，調(diào)節(jié)涂布層的厚度，烘干，復(fù)合到防粘層材料上后，切割為所需 面積的貼片，密封后常溫或低溫保存。
[0051] 去氧膽酸鈉透皮給藥系統(tǒng)，其特征在于，組合物的制備方法如下：去氧膽酸鈉，溶 解，