一種克唑替尼膠囊及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療非小細(xì)胞肺癌的藥物處方及制備方法，屬于醫(yī)藥制造領(lǐng)域， 具體涉及一種克唑替尼膠囊及制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著醫(yī)學(xué)診斷水平的不斷提高以及高端診斷成像設(shè)備的迅速普及使用，被準(zhǔn)確診 斷出乳腺癌、肺癌、胃癌及其他常見腫瘤疾病的病人數(shù)量直線上升。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2007年，全 球新確診的腫瘤病人多達(dá)1200萬，而過去幾年來，全球每年死于癌癥的病人高達(dá)700萬人 以上。這一數(shù)字已與死于急性心血管病的人數(shù)非常接近。除了發(fā)展中國家與新興工業(yè)國家 的癌癥發(fā)病率在增加之外，以美國為首的西方發(fā)達(dá)國家的癌癥發(fā)病率同樣居高不下。
[0003] WHO今年6月公布的統(tǒng)計(jì)資料表明，過去15年來，美國的癌癥發(fā)病率已比20世紀(jì) 90年代初提高了 50%，美國與中國一樣，同為世界癌癥高發(fā)國。故此，世界抗癌藥物市場(chǎng)正 在急速增長中。據(jù)國際貨幣基金會(huì)（MF)負(fù)責(zé)人預(yù)測(cè)：今后幾年里，中國、印度、巴西和俄羅 斯這"金磚四國"將成為世界增長最快的腫瘤藥物市場(chǎng)。
[0004] 事實(shí)上，世界抗癌藥物市場(chǎng)在過去幾年來一直在增長。據(jù)美國醫(yī)藥咨詢公司 Frost&Sullivan公布的數(shù)據(jù)顯示，2004年，全球抗癌藥物市場(chǎng)總銷售額為240億美元，2007 年猛增至396億美元，而今年預(yù)計(jì)將達(dá)480億美元，2009年，全球抗癌藥物市場(chǎng)將達(dá)550億 美元或更高。短短的5年間，全球抗癌藥物市場(chǎng)銷售額已翻了一番。
[0005]克唑替尼是治療非小細(xì)胞肺癌新藥，肺癌是現(xiàn)今惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率最高 的癌癥，其中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)病例占全部肺癌病例的80 %~85 %。NSCLC惡性程度 高，容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，且一般確診時(shí)病情已發(fā)展到晚期。傳統(tǒng)化療和放療雖能在一定程度上改 善NSCLC患者的病情，但治療現(xiàn)狀依然不理想。隨著人們對(duì)NSCLC發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制了 解越來越深入，特異性高、不良反應(yīng)低的分子靶向治療的研究和臨床應(yīng)用成為了當(dāng)前NSCLC 治療的熱點(diǎn)。
[0006]克唑替尼是一種口服的ALK酪氨酸激酶抑制劑，可抑制活化ALK的酪氨酸磷酸化。 可抑制ALK和MET/HGF兩種酪氨酸激酶，也屬于多靶點(diǎn)藥物。該藥用于治療表達(dá)異常的間 變性淋巴瘤激酶（ALK)基因的晚期NSCLC患者。
[0007] 2011年8月26日，MET/ALK融合基因受體的多靶向酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼 就獲得了美國食品安全局認(rèn)證，而且是批準(zhǔn)用于MET/ALK融合基因陽性患者的各種情況下 治療。《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》編者也稱克唑替尼為"抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)的最新冠軍"，治療ALK陽性的 NSCLC患者，不論作為一線還是二/三線治療均有不俗的效果。
[0008] 在克唑替尼膠囊在研究過程中我們發(fā)現(xiàn)克唑替尼原料藥幾乎不溶于水，導(dǎo)致克唑 替尼溶出度較低，影響生物利用度，使藥物療效較差，同時(shí)由于克唑替尼規(guī)格較大，輔料用 量相對(duì)較少，采用直接粉末灌裝流動(dòng)性較差，膠囊灌裝裝量差異較大，影響產(chǎn)品質(zhì)量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于解決上述技術(shù)問題，提供一種能夠連續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的克 唑替尼膠囊，同時(shí)溶出度符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，增加生物利用度，提高療效。產(chǎn)品穩(wěn)定性考察 合格，顯著地提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。
[0010] 我們?cè)陂_發(fā)克唑替尼膠囊劑時(shí)發(fā)現(xiàn)，克唑替尼原料藥幾乎不溶于水，采用普通處 方制備克唑替尼膠囊，溶出度只有60%，我們對(duì)各個(gè)輔料用量進(jìn)行精心篩選，最后確定每粒 輔料用量范圍分別為微晶纖維素30~100mg、無水磷酸氫鈣50~200mg、羧甲淀粉鈉20~ 50mg、微粉硅膠5~25mg、硬脂酸鎂1~10mg。
[0011] 通過對(duì)處方用量優(yōu)化得到填充劑微晶纖維素用量是50~70mg、無水磷酸氫鈣用 量用量是80~120mg、羧甲淀粉鈉用量是30mg。
[0012] 制劑工藝篩選階段我們主要考察不同的生產(chǎn)工藝對(duì)制劑的影響，如傳統(tǒng)的膠囊劑 生產(chǎn)工藝為粉碎、混合、制軟材、制顆粒、干燥、加潤滑劑混合、中間體含量測(cè)定、灌膠囊、包 裝。此工藝生產(chǎn)的膠囊劑有關(guān)物質(zhì)較大，溶出度較低。
[0013] 我們采用粉末直接灌裝膠囊的方法來制備克唑替尼膠囊，但由于流動(dòng)性較低，灌 裝出來的膠囊裝量差異較大，產(chǎn)品質(zhì)量亦不符合規(guī)定。
[0014] 最終我們選擇流化床制粒的方法來制備克唑替尼膠囊，在對(duì)粘合劑篩選中我們選 擇了 HPMC、HPC、PVP等，制備出的克唑替尼膠囊有關(guān)物質(zhì)較大，影響產(chǎn)品質(zhì)量，最后我們選 擇80 %乙醇溶液作為潤濕劑，制備出的克唑替尼膠囊顆粒流動(dòng)性好、有關(guān)物質(zhì)小，溶出度 高，生物利用度高。
[0015] 制備方法如下：稱取處方量的克唑替尼、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣，混合均勻，配 制80%乙醇溶液作潤濕劑用連接到流化床上。將混合物加到流化床中，開啟風(fēng)機(jī)使混合物 處于懸浮狀態(tài)，加潤濕劑制成濕顆粒，干燥30分鐘。取出顆粒，加入處方量的硬盤脂酸鎂， 微粉硅膠，混合均勻，測(cè)顆粒含量，根據(jù)顆粒含量灌膠囊。成品檢測(cè)。包裝既得。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作具體闡述，但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于此。
[0017] 實(shí)施例1 :
[0018] 克唑替尼膠囊（處方量1000膠囊）
[0019] 克唑替尼膠囊（處方量1000膠囊）
[0020] 制備工藝：稱取處方量的克唑替尼、無水磷酸氫鈣、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉，混合 均勻，配制80%乙醇溶液作潤濕劑用連接到流化床上。將混合物加到流化床中，開啟風(fēng)機(jī)使 混合物處于懸浮狀態(tài)，加粘合劑制成濕顆粒，干燥30分鐘。取出顆粒，加入處方量的硬盤脂 酸鎂、微粉硅膠，混合均勻，測(cè)顆粒含量，根據(jù)顆粒含量灌裝膠囊。成品檢測(cè)。包裝既得。
[0021] 實(shí)施例2
[0022] 克唑替尼膠囊（處方量1000膠囊）
[0023] 制備工藝：稱取處方量的克唑替尼、無水磷酸氫鈣、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉，混合 均勻，配制80%乙醇溶液作潤濕劑用連接到流化床上。將混合物加到流化