阿塞那平化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及馬來酸阿塞那平化合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及含有上述化合物馬來酸阿塞那平的組合物在制造治療抗精神病類藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】阿塞那平化合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及馬來酸阿塞那平化合物及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 精神分裂癥（schizop虹enia)是一種常見的病因未完全闡明的精神疾病。多起病 于青壯年，常有知覺、思維、情感和行為等方面的障礙，一般無意識及智能障礙。目前臨床上 的藥物主要分為兩大類；一代抗精神病藥物和二代抗精神病藥物，一代抗精神病藥物的價 格較低，但不能改善患者的認知功能，且引發(fā)錐體外系反應(yīng)和遲發(fā)型運動障礙的比例較高， 對陽性癥狀的緩解效果欠佳，從而降低了患者用藥的依從性。第二代抗精神病藥物，它們具 有較高的5-輕色胺受體阻斷作用，稱多己胺-5-HT受體枯抗劑（SDAs)，對中腦邊緣系統(tǒng)的 作用比對紋狀體系統(tǒng)作用更具有選擇性。該類藥物由于臨床作用譜廣、引發(fā)EPS比率較小 或不明顯，今后在精神病學(xué)領(lǐng)域?qū)⒂懈鼜V闊的應(yīng)用前景。
[0003] 雙相情感障礙一般是指既有躁狂或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一類也境障礙。 躁狂發(fā)作時，表現(xiàn)為情感高漲、言語增多、活動增多；而抑郁發(fā)作時則出現(xiàn)情緒低落、思維緩 慢、活動減少等癥狀。病情嚴重者在發(fā)作高峰期還可出現(xiàn)幻覺、妄想或緊張性癥狀等精神病 性癥狀。雙相情感障礙一般呈發(fā)作性病程，躁狂和抑郁常反復(fù)循環(huán)或交替出現(xiàn)，但也可W混 合方式存在，每次發(fā)作癥狀往往持續(xù)相當時間（躁狂發(fā)作持續(xù)1周W上，抑郁發(fā)作持續(xù)2周 W上)，并對患者的日常生活及社會功能等產(chǎn)生不良影響。用于治療的臨床主流藥物主要是 也境穩(wěn)定劑裡鹽和丙戊酸軸，對于緩解癥狀不明顯的患者，可W加用其他類藥物，如其他抗 抽搖藥物、抗精神病藥物等候選也境穩(wěn)定劑。
[0004] 精神分裂癥和雙相情感障礙是嚴重影響人類正常生活的惡性精神疾病，是一種多 因素的疾病。盡管目前對其病因的認識尚不很明確，但個體也理的易感素質(zhì)和外部社會環(huán) 境的不良因素對疾病的發(fā)生發(fā)展的作用已被大家所共識。無論是易感素質(zhì)還是外部不良因 素都可能通過內(nèi)在生物學(xué)因素共同作用而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。
[0005] 馬來酸阿塞那平舌下片作為一種新型的第二代抗精神病藥物，其受體親和力較 高，副作用較少，且作為一種新型的舌下片制劑，能夠很大程度的解決病人不配合服藥的問 題，增加患者的依從性，服用方便，起效迅速。
[0006] 然而，馬來酸阿塞那平治療精神分裂癥和雙相情感障礙的確切機制仍未十分清 楚，可能與多己胺和5-輕色胺2A (5-HT2A)的枯抗作用有關(guān)。馬來酸阿塞那平與多種多 己胺、5-輕色胺、去甲腎上腺素（肥）受體和組胺受體亞型有高度親和力，對N-甲基-D-天 冬氨酸（NMDA)和a-氨基-3-輕基-5-甲基-4-異嗯哇丙酸（NMPA)受體亦有親和力。而 作為一種新型藥物，可W用于治療精神分裂癥和作為雙相情感障礙的輔助治療，由于其受 體選擇性較高，一些二代抗精神病藥物的不良反應(yīng)如體重增加，代謝奈亂等不良反應(yīng)在馬 來酸阿塞那平的藥理學(xué)試驗中發(fā)生較少。而且作為一種舌下片的新型制劑，放入口中數(shù)砂 內(nèi)溶解，可W提高患者服藥的依從性，減少偷藥藏藥的事件發(fā)生，對于有吞咽困難和巧嚼困 難的患者也是一種新的選擇。
[0007] 我公司研究人員經(jīng)過反復(fù)的實驗，篩選出最優(yōu)的制劑輔料，在成本降低的基礎(chǔ)上 還保證了品質(zhì)，不僅具有與進口藥品相當?shù)寞熜?，同時價格合理，尤其適合需長期用藥的患 者，在滿足市場需求的同時也造福了廣大患者。
[0008] 馬來酸阿塞那平舌下片由ORGANON SUB MERCK公司研發(fā)，2009年8月在美國上市， 商品名：SAP皿IS?，規(guī)格為5mg和lOmg，臨床上用于精神分裂癥和雙相情感障礙的躁狂和混 合發(fā)作的急性治療。同年在歐洲多國上市，僅用于雙相情感障礙的躁狂和混合發(fā)作的急性 治療。
[0009] 馬來酸阿塞那平 化學(xué)名稱；（3aR，l^R)-反式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氨-1H-二苯 并[2，3: 6，7]氧雜并[4，5-C ]化咯（2Z) -2-下帰二酸氨醋（1:1) 分式；CiAeClNO . C化〇4 ; 分子量；401. 84 ; 結(jié)構(gòu)式：

【權(quán)利要求】
1. 式I所示馬來酸阿塞那平化合物，
所述馬來酸阿塞那平化合物的晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜 具有下列2Θ衍射角和D值，_
2Θ衍射角的誤差為±0. 2。
2. 權(quán)利要求1所述馬來酸阿塞那平化合物晶體的制備方法，包括如下步驟： 1) 馬來酸阿塞那平加入2-3倍(重量一體積比）甲醇中，攪拌40分鐘，過濾，濾液冷卻 至5°C-KTC，備用； 2) 將馬來酸阿塞那平6-9倍乙腈一丙酮=5 :5的混合液冷卻至5°C-KTC，加入上述備 用溶液，保溫15-20小時，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥得到。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述馬來酸阿塞那平化合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載 體組成的馬來酸阿塞那平化合物的組合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備固體制劑。
5. 權(quán)利要求1所述的馬來酸阿塞那平在制造治療抗精神病的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D491/044GK104447770SQ201310413290
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月12日
【發(fā)明者】嚴潔, 李軒 申請人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司