專利名稱：一種阿塞那平的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備一種精神類藥物阿塞那平的方法。屬于有機合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿塞那平(Asenapine)，化學(xué)名稱為反式_5~氣~2,3, 3a, 12b-四氫~2~甲基-1H-二苯并[2，3:6，7]氧雜^并[4，5-c]吡咯，具有CNS-抑制劑活性，抗組胺及抗5-羥色胺等活性，臨床使用的是其馬來酸鹽。阿塞那平馬來酸鹽可制成舌下或口腔給藥的藥物制劑(參見國際申請專利W0/23600)，臨床上適用于成年人精神分裂、狂躁癥或與I型雙向情感障礙混合發(fā)作等精神疾病的緊急治療，商品名為Saphris。阿塞那平馬來酸鹽在臨床上的廣泛研究與應(yīng)用，使該藥物的大規(guī)模合成成為必要。國內(nèi)外對阿塞那平的合成已進行了大量研究，專利US4145434、EP1710241和文獻Org.Proc.Res.&Dev.2008，12，196-201等都曾報道了合成阿塞那平的一般方法。圖1中顯示了用于制備阿塞那平的幾種方法中的最后一個步驟，在該方法中，原料I或3以四氫鋁鋰/氯化鋁為還原劑還原制備得到阿塞那平。該路線的缺點在于，四氫鋁鋰對無水環(huán)境要求嚴格，反應(yīng)劇烈，在反應(yīng)過程中容易發(fā)生燃燒或爆炸，存在安全隱患，因此在工業(yè)生產(chǎn)中不能大量使用，限制了阿塞那平的大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開一種阿塞那平新的制備方法。本發(fā)明目的是通過如下 技術(shù)方案實現(xiàn)的:本發(fā)明阿塞那平的制備方法包括如下步驟:1、在(TC，氮氣保護攪拌下，將1-5當量AlCl3投入到干燥的5-50體積倍的四氫呋喃中，滴加70 %紅鋁甲苯溶液與四氫呋喃的混合溶液，其中紅鋁甲苯與四氫呋喃的溶液體積比為1:1 20 ;2、反式-5-氣-2, 3, 3a, 12b-四氫 ~2~ 甲基-1H- 二苯并[2, 3:6，7]氧雜巧-并[4,5-C]吡咯-1-酮(化合物I)或反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，3:6，7]氧雜學(xué):并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物3)溶于四氫呋喃中制成混合溶液A ;3、向上述I步驟溶液中滴入混合溶液A ;滴加結(jié)束后，保溫攪拌20 40min，升溫至60 70°C，攪拌反應(yīng)4 6h，以石油醚:乙酸乙酯=0.5 1.5: I 3為展開劑，TLC(GF254)檢測原料點消失；冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入1_20體積倍的乙酸乙酯，攪拌20 40min，再向反應(yīng)體系中滴加入lmol/L的氫氧化鈉溶液，調(diào)PH至10-14，攪拌5 20min，分出有機相，水相加入適量的乙酸乙酯萃取，合并有機相，分別用水、食鹽水洗滌，向有機相中加入水，用2N的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1，攪拌20 40min，分液，水相用乙酸乙酯洗滌；再向水相中加入乙酸乙酯，用2N的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10，攪拌20 40min，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯有機相，用水、食鹽水洗滌；40 60°C減壓回收溶液，得到阿塞那平的粘稠殘余物(化合物2);將此殘余物溶于無水乙醇中，加熱至60 80°C，加入馬來酸，攪拌20 40min后，在此溫度下將甲基叔丁基醚加入到反應(yīng)液中，繼續(xù)攪拌5 15min,自然冷卻至室溫,析出固體,攪拌5 7h,抽濾,濾餅用乙醇與甲基叔丁基醚混合溶液洗滌，其中乙醇與甲基叔丁基醚的體積比為1: 3 5，再在50 70°C減壓干燥3 5h，得到馬來酸阿塞那平粗品。本發(fā)明阿塞那平的制備方法優(yōu)選如下步驟:1、在(TC，氮氣保護攪拌下，將1-5當量AlCl3投入到干燥的5-50體積倍的四氫呋喃中，滴加70 %紅鋁甲苯溶液與四氫呋喃的混合溶液，其中紅鋁甲苯與四氫呋喃的溶液體積比為1:1 20 ;2、定量稱取反式_5_氣-2, 3, 3a, 12b-四氧~2~甲基_1H_ 二苯并[2, 3:6,7]氧雜^并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物I)或反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，3:6，7]氧雜^并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物3)溶于四氫呋喃中制成混合溶液A ；3、向上述I步驟溶液中滴入混合溶液A ;滴加結(jié)束后，保溫攪拌30min，升溫至66°C，攪拌反應(yīng)5h，以石油醚:乙酸乙酯=I: 2為展開劑，TLC(GF254)檢測原料點消失；冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入1-20體積倍的乙酸乙酯，攪拌30min，再向反應(yīng)體系中滴加入lmol/L的氫氧化鈉溶液，調(diào)PH至10-14，攪拌lOmin，分出有機相，水相加入適量的乙酸乙酯萃取，合并有機相，分別用水、食鹽水洗滌，向有機相中加入水，用2N的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1，攪拌30min，分液，水相用乙酸乙酯洗滌；再向水相中加入乙酸乙酯，用2N的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至10，攪拌30min，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯有機相，用水、食鹽水洗滌；50°C減壓回收溶液，得到阿塞那平的粘稠殘余物(化合物2);將此殘余物溶于無水乙醇中，加熱至70°C，加入馬來酸，攪拌30min后，在此溫度下將甲基叔丁基醚加入到反應(yīng)液中，繼續(xù)攪拌lOmin，自然冷卻至室溫，析出固體，攪拌6h，抽濾，濾餅用乙醇與甲基叔丁基醚混合溶液洗滌，其中乙醇與甲基叔丁基醚的體積比為1: 4，再在60°C減壓干燥4h，得到馬來酸阿塞那平粗品。上述三氯化鋁可以用紅鋁/無水氯化鋅、紅鋁/碘、紅鋁/乙酸、紅鋁/嗎啡啉、紅鋁/三氟化硼、紅鋁/硫酸替代；優(yōu)選的是紅鋁/無水三氯化鋁。上述四氫呋喃可以用二氧六環(huán)、苯、二甲苯、三甲苯、氯苯或乙醚中任一種溶劑或者任幾種溶劑替代；其中優(yōu)選的是四氫呋喃。


:圖1現(xiàn)有技術(shù)制備阿塞那平的方法中的最后一個步驟本發(fā)明提供了一種阿塞那平新的制備方法，用紅鋁(Red-Al，二氫雙(2_甲氧乙氧基)鋁酸鈉)或紅鋁與其他試 劑組成的復(fù)合還原劑代替四氫鋁鋰，不僅反應(yīng)工藝溫和可控、生產(chǎn)成本低，而且具有較好的產(chǎn)品收率，可以在工業(yè)生產(chǎn)中大規(guī)模應(yīng)用，具有較好的實施價值和社會經(jīng)濟效益。下面實驗和實施例用于進一步說明但不限于本發(fā)明。實施例一反式-5_氣-2, 3, 3a, 12b-四氧-2_甲基-1H- _■苯并[2, 3:6, 7]氧雜草并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物I)制備阿塞那平的方法
0°C，氮氣保護攪拌下，將11.2g(83.8mmol)的AlCl3，投入到干燥的240mL的四氫呋喃中，滴加70 %紅鋁甲苯溶液與四氫呋喃的混合溶液，其中紅鋁甲苯溶液與四氫呋喃分別為52mL和60ml ;滴加結(jié)束后，再滴加入反式_5_氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H- 二苯并[2,3:6，7]氧雜□并[4,5-C]吡咯-1-酮(化合物1，20g，66.8mmol)溶于160mL四氫呋喃的溶液，滴加結(jié)束后，保溫攪拌30min，升溫至66°C，攪拌反應(yīng)5h，以石油醚:乙酸乙酯=I: 2為展開劑，TLC(GF254)檢測原料點消失；冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯300mL,攪拌30min,再向反應(yīng)體系中滴加入lmol/L的氫氧化鈉溶液250mL,攪拌IOmin,分出有機相，水相用IOOmL乙酸乙酯萃取，合并有機相，用200mL水、200mL食鹽水洗滌，向有機相中加入400mL水，用2N的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至I左右，攪拌30min，分液，水相用IOOmL乙酸乙酯洗滌。再向水相中加入200mL乙酸乙酯，用2N的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10左右，攪拌30min，分液，水相用IOOmL乙酸乙酯萃取，合并有機相，用IOOmL水、IOOmL食鹽水洗滌。50°C減壓回收溶液，得到阿塞那平的粘稠殘余物(化合物2)。將此殘液溶于40mL無水乙醇中，加熱至70°C,加入馬來酸(5.6g,48.1mmol),攪拌30min后，在此溫度下將160mL甲基叔丁基醚加入到反應(yīng)液中，繼續(xù)攪拌lOmin，自然冷卻至室溫，析出固體，攪拌6h。抽濾，濾餅用30mL乙醇與甲基叔丁基醚混合溶液洗滌，其中乙醇與甲基叔丁基醚的體積比為1: 4，再在60°C減壓干燥4h，得到馬來酸阿塞那平粗品18.8g，收率:70%，化學(xué)純度大于99%。1H-NMr(CDCI3-CI1):3.01 (s, 3H, CH3)，3.71-3.83 (m, 2H, CH)，3.90-3.99 (m, 4H, CH2)，6.78-7.73 (m, 7H, ArH)實施例二反式-11-氣-2, 3, 3a, 12b_ 四氧 _2_ 甲基-1H-二苯并[2, 3:6，7]氧雜:f并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物3)制備阿塞那平的方法0°〇，氮氣保護攪拌下，將六1(:13(8.28，61.711111101)投入到240mL干燥的四氫呋喃中，滴加70%紅鋁甲苯溶液(38.3mL，133.6mmol)與四氫呋喃(50mL)的混合溶液，控制滴加速度，使溫度低 于5°C,滴加結(jié)束后，再滴加入反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，3:6，7]氧雜□并[4,5-C]吡咯-1-酮(化合物1，20g，66.8mmol)的四氫呋喃溶液(160mL)，滴加結(jié)束后，保溫攪拌30min，升溫至66°C，攪拌反應(yīng)5h，以石油醚:乙酸乙酯為展開劑，其中石油醚:乙酸乙酯體積比為1: 2，TLC(GF254)檢測原料點消失，冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入300mL乙酸乙酯,攪拌30min,再向反應(yīng)體系中滴加入lmol/L的氫氧化鈉溶液250mL，攪拌lOmin，分出有機相，水相用乙酸乙酯IOOmL萃取，合并有機相，用200mL水、200mL食鹽水洗滌，向有機相中加入400mL水，用2N的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至I左右，攪拌30min，分液，水相用IOOmL乙酸乙酯洗滌，再向水相中加入200mL乙酸乙酯，用2N的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10左右，攪拌30min，分液，水相用IOOmL乙酸乙酯萃取，合并有機相，用IOOmL水、IOOmL食鹽水洗滌，50°C減壓回收溶液，得到阿塞那平的粘稠殘余物(化合物2)。將此殘液溶于40mL無水乙醇中，加熱至70°C,加入馬來酸(5.6g,48.1mmol),攪拌30min后，在此溫度下將160mL甲基叔丁基醚加入到反應(yīng)液中，繼續(xù)攪拌lOmin，自然冷卻至室溫，析出固體，攪拌6h ;抽濾，濾餅用30mL乙醇和甲基叔丁基醚混合溶液洗滌，其中乙醇:甲基叔丁基醚的體積比為1: 4，再60°C減壓干燥4h，得到馬來酸阿塞那平粗品
18.2g，兩步收率:67.8%，化學(xué)純度大于99%。
權(quán)利要求
1.一種阿塞那平的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟: (1)在0°c，氮氣保護攪拌下，將1-5當量AlCl3投入到干燥的5-50體積倍的四氫呋喃中，滴加70%紅鋁甲苯溶液與四氫呋喃的混合溶液，其中紅鋁甲苯與四氫呋喃的溶液體積比為1:1 20 ; (2)定量稱取反式_5_氣-2,3, 3a, 12b-四氧_2_甲基-1H- 二苯并[2, 3:6，7]氧雜斤并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物I)或反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，3:6，7]氧雜#并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物3)溶于四氫呋喃中制成混合溶液A ； (3)向上述I步驟溶液中滴入混合溶液A;滴加結(jié)束后，保溫攪拌20 40min，升溫至60 70°C，攪拌反應(yīng)4 6h，以石油醚:乙酸乙酯=0.5 1.5: I 3為展開劑，TLC(GF254)檢測原料點消失；冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入1_20體積倍的乙酸乙酯，攪拌20 40min，再向反應(yīng)體系中滴加入lmol/L的氫氧化鈉溶液，調(diào)PH至10-14，攪拌5 20min，分出有機相，水相加入常用量的乙酸乙酯萃取，合并有機相，分別用水、食鹽水洗滌，向有機相中加入水，用2N的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1，攪拌20 40min，分液，水相用乙酸乙酯洗滌；再向水相中加入乙酸乙酯，用2N的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10，攪拌20 40min，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用水、食鹽水洗滌(僅指前一分號后的乙酸乙酯)；40 60°C減壓回收溶液，得到阿塞那平的粘稠殘余物(化合物2);將此殘余物溶于無水乙醇中，加熱至60 80°C,加入馬來酸，攪拌20 40min后,在此溫度下將甲基叔丁基醚加入到反應(yīng)液中，繼續(xù)攪拌5 15min,自然冷卻至室溫,析出固體,攪拌5 7h,抽濾，濾餅用乙醇與甲基叔丁基醚混合溶液洗滌，其中乙醇與甲基叔丁基醚的體積比為1: 3 5，再在50 70°C減壓干燥3 5h，得到馬來酸阿塞那平粗品。
2.如權(quán)利要求1所述的阿塞那平的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟: (1)在0°C，氮氣保護攪拌下，將1-5當量AlCl3投入到干燥的5-50體積倍的四氫呋喃中，滴加70%紅鋁甲苯溶液與四氫呋喃的混合溶液，其中紅鋁甲苯與四氫呋喃的溶液體積比為1:1 20 ; (2)定量稱取反式_5_氣-2,3, 3a, 12b-四氧_2_甲基-1H- 二苯并[2,3:6，7]氧雜事并[4，5-C]吡咯-1-酮(化合物I)或反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6，7]氧雜^并[4,5-C]吡咯-1-酮(化合物3)溶于四氫呋喃中制成混合溶液A ； (3)向上述I步驟溶液中滴入混合溶液A;滴加結(jié)束后，保溫攪拌30min，升溫至66°C，攪拌反應(yīng)5h，以石油醚:乙酸乙酯=I: 2為展開劑，TLC(GF254)檢測原料點消失；冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入1-20體積倍的乙酸乙酯，攪拌30min，再向反應(yīng)體系中滴加入Imol/L的氫氧化鈉溶液，調(diào)PH至10-14，攪拌lOmin，分出有機相，水相加入常用量的乙酸乙酯萃取，合并有機相，分別用水、食鹽水洗滌，向有機相中加入水，用2N的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1，攪拌30min，分液，水相用乙酸乙酯洗滌；再向水相中加入乙酸乙酯，用2N的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至10，攪拌30min，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用水、食鹽水洗滌(僅指前一分號后的乙酸乙酯)；50°C減壓回收溶液，得到阿塞那平的粘稠殘余物(化合物2);將此殘余物溶于無水乙醇中，加熱至70°C，加入馬來酸，攪拌30min后，在此溫度下將甲基叔丁基醚加入到反應(yīng)液中，繼續(xù)攪拌lOmin，自然冷卻至室溫，析出固體，攪拌6h，抽濾，濾餅用乙醇與甲基叔丁基醚混合 溶液洗滌，其中乙醇與甲基叔丁基醚的體積比為1: 4，再在60°C減壓干燥4h，得到馬來酸阿塞那平粗品。
3.如權(quán)利要求I或2所述的阿塞那平的制備方法，其特征在于所述三氯化鋁用紅鋁/無水氯化鋅、紅鋁/碘、紅鋁/乙酸、紅鋁/嗎啡啉、紅鋁/三氟化硼、紅鋁/硫酸替代。
4.如權(quán)利要求I或2所述的阿塞那平的制備方法，其特征在于所述四氫呋喃用二氧六環(huán)、苯、二甲苯、三甲苯、氯苯或乙醚中任一種溶劑或者任幾種溶劑替代。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備一種精神類藥物阿塞那平的方法。包括如下步驟以反式-5-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-一苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-C]吡咯-1-酮或以反式-11-氯-2，3，3a，12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-C]吡咯-1-酮為原料，在還原劑紅鋁或紅鋁與其他試劑組成的復(fù)合還原劑作用下制得阿塞那平。本發(fā)明不僅反應(yīng)工藝溫和可控、生產(chǎn)成本低，而且具有較好的產(chǎn)品收率，可以在工業(yè)生產(chǎn)中大規(guī)模應(yīng)用，具有較好的實施價值和社會經(jīng)濟效益。
文檔編號C07D491/044GK103254201SQ20121003908
公開日2013年8月21日 申請日期2012年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月21日
發(fā)明者盧建勛, 朱曉丹, 童元峰, 郭培良, 王朝陽, 吳松 申請人:四川科倫藥物研究有限公司