一種2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法
【專利摘要】一種2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，該化合物是合成達(dá)沙替尼的一個(gè)關(guān)鍵中間體。包括以下步驟：1)由三氯乙酰氯與乙烯基乙醚經(jīng)親核取代、水解反應(yīng)一鍋法合成3-乙氧基丙烯酸；2)由3-乙氧基丙烯酸經(jīng)酰氯化、酰胺化反應(yīng)一鍋法合成N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺；3)N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺與NBS和硫脲反應(yīng)得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。該發(fā)明提供的合成方法，提高了收率、降低了成本、簡(jiǎn)化了操作，具有較大的實(shí)施價(jià)值。
【專利說(shuō)明】—種2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物中間體的合成方法，特別設(shè)計(jì)2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，該化合物是合成達(dá)沙替尼的一個(gè)關(guān)鍵中間體。
【背景技術(shù)】
[0002]達(dá)沙替尼(Dasatinib,商品名為Sprycel)是由百時(shí)美施貴公司研發(fā)的一種口服的絡(luò)氨酸激酶抑制劑，其化學(xué)名為N- (2-氯-6-甲基苯基)-2- [6- [4- (2-羥乙基)_1_哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基-5-噻唑甲酰胺一水合物。該藥于2006年6月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療對(duì)伊馬替尼耐藥或無(wú)法耐受的慢性髓細(xì)胞白血病患者；同時(shí)，還用于治療對(duì)其它療法耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞性白血病成人患者。該藥在2009年即取得了 1.3億美元的銷售額，足見其良好的發(fā)展趨勢(shì)，市場(chǎng)潛力巨大。
[0003]2-氨基-N_(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺是合成達(dá)沙替尼的一個(gè)關(guān)鍵中
間體，如下式所示。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成方法，包括以下步驟: 1)由三氯乙酰氯與乙烯基乙醚經(jīng)親核取代、水解反應(yīng)一鍋法合成3-乙氧基丙烯酸； 2)由3-乙氧基丙烯酸經(jīng)酰氯化、酰胺化反應(yīng)一鍋法合成N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺； 3)N- (2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺與NBS和硫脲反應(yīng)得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的三氯乙酰氯與乙烯基乙醚在低溫條件下發(fā)生反應(yīng)生成4-乙氧基-1，I，1-三氯-3- 丁烯-2-酮，然后在堿性條件下水解得到3-乙氧基丙烯酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的3-乙氧基丙烯酸在氯化亞砜作用下生成3-乙氧基丙烯酰氯，然后與2-氯-6-甲基苯胺經(jīng)酰胺化反應(yīng)生成N-(2-氯-6-甲基苯基)_3_乙氧基丙烯酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征是所述的酰胺化反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷中的一種，反應(yīng)溫度為常溫，反應(yīng)時(shí)間0.5-4小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的步驟3)反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇和正丙醇中的一種，反應(yīng)溫度為10-100°c，反應(yīng)時(shí)間4-12小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D277/56GK103483289SQ201310412312
【公開日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2013年9月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月6日
【發(fā)明者】孫科炎, 藍(lán)玉明, 李佶輝, 常東亮 申請(qǐng)人:浙江科源化工有限公司