具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的s-脯氨醇手性有機小分子化合物及其合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的S-脯氨醇手性有機小分子化合物及其合成方法，其步驟包括：第一步，以(S)-1-N-叔丁氧羰基-2,3-二氫-2-吡咯甲酸乙酯進行Simmons-Smith環(huán)丙烷反應(yīng)；第二步，將第一步獲得的反應(yīng)產(chǎn)物進行酯還原反應(yīng)；第三步，將第二步獲得的反應(yīng)產(chǎn)物進行脫除氨基保護的反應(yīng)，獲得具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的S-脯氨醇手性有機小分子化合物。該方法工藝合理、操作簡單、成本低廉，不需要進一步進行手性制備和拆分得到光學(xué)純度的對映體產(chǎn)物，是理想的合成具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)S-脯氨醇手性有機小分子化合物方法，具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的S-脯氨醇可作為手性催化劑應(yīng)用于多種不對稱催化反應(yīng)中。
【專利說明】具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的S-脯氨醇手性有機小分子化合物及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化合物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種新型的具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的S-脯氨醇手性有機小分子化合物及其合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]有機小分子化合物催化的不對稱反應(yīng)在過去的十多年中得到迅猛的發(fā)展，已成為公認的和有機金屬催化、酶催化具有同等地位的第三類有潛力的不對稱合成方法。然而，已有的有機小分子化合物大都是利用價廉易得的天然產(chǎn)物為手性源，其結(jié)構(gòu)類型有限。在不改變其催化活性的前提下，對其結(jié)構(gòu)的修飾和實現(xiàn)結(jié)構(gòu)多樣性方面又存在一定的局限性，因而造成了催化反應(yīng)類型較少及催化反應(yīng)的普適性有限等問題。
[0003]Carrillo等人首次以3，3_ 二甲氧基硝基丙烯為親電試劑與醛進行加成反應(yīng)，采用脯氨酸衍生物作為催化劑，對脯氨酸衍生物，脯氨醇進行催化性能篩選(Org.Lett.，2006，8，6135—6138)。結(jié)果表明:脯氨醇具有較好的催化活性和對映選擇性，但由于立體位
阻小，非對映選擇性較差。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的S-脯氨醇手性有機小分子化合物，其特征在于:所述化合物結(jié)構(gòu)式如化學(xué)式I所示，

2.權(quán)利要求1所述的具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的S-脯氨醇手性有機小分子化合物的制備方法，其特征在于，包括: 第一步，(S) -1-N-叔丁氧擬基-2，3- 二氧-2-卩比略甲酸乙酷進行Simmons-Smith環(huán)丙燒反應(yīng)； 第二步，將第一步獲得的反應(yīng)產(chǎn)物進行酯還原反應(yīng)； 第三步，將第二步獲得的反應(yīng)產(chǎn)物進行脫除氨基保護的反應(yīng)，獲得具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的S-脯氨醇手性有機小分子化合物。
3.如權(quán)利要求2所述的具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的S-脯氨醇手性有機小分子化合物的制備方法，其特征在于:所述第一步具體為將(S)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氫-2-吡咯甲酸乙酯與二乙基鋅(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)混合反應(yīng)，獲得對映異構(gòu)體(IR，3S，5R)-N-叔丁氧擬基_2_氣雜雙環(huán)[3,1,0]己燒-3-甲酸乙酷和(IS, 3S, 5S)-N-叔丁氧擬基_2_氣雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，獲得的對應(yīng)異構(gòu)體混合物采用乙二胺四乙酸溶液和胺類水溶液處理，提高兩者的的對映選擇性，對映異構(gòu)體(1S，3S，5S) -N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己燒-3-甲酸乙酷和(IR, 3S, 5R)-N-叔丁氧擬基_2_氣雜雙環(huán)[3,1,0]己燒-3-甲酸乙酯的摩爾比>20:1，隨后采用體積比乙酸乙酯/正庚烷=1 / 20的淋洗液進行色譜層析柱分離，分別得到產(chǎn)物(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酷和(IS, 3S, 5S)-N-叔丁氧擬基_2_氣雜雙環(huán)[3,1,0]己燒-3-甲酸乙酷。
4.如權(quán)利要求2或3所述的具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的S-脯氨醇手性有機小分子化合物的制備方法，其特征在于:所述第一步中，(S)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氫-2-吡咯甲酸乙酯與二乙基鋅(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)的混合摩爾比為1:0.5?2:1?2混合，更進一步優(yōu)選I / 0.5/1或1/1/1或1/1/2或1/2 / 2，維持在反應(yīng)溫度-20?_15°C的條件下，反應(yīng)22?24h。
5.如權(quán)利要求2至4所述的具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的S-脯氨醇手性有機小分子化合物的制備方法，其特征在于:所述第一步中的胺類溶劑為乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、異丙胺和叔丁胺中的任意一種。
6.如權(quán)利要求2至5所述的具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的S-脯氨醇手性有機小分子化合物的制備方法，其特征在于:所述第二步具體為將第一步獲得的(IR，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，O]己烷-3-甲酸乙酯分別與四氫鋰鋁(LiAlH4)混合，進行堿性條件下的水解反應(yīng)，獲得(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷-3-甲醇或(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲醇。
7.如權(quán)利要求2至6所述的具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的S-脯氨醇手性有機小分子化合物的制備方法，其特征在于:所述第二步中，(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己燒-3-甲酸乙酯、(IS, 3S, 5S)-N-叔丁氧擬基-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己燒-3-甲酸乙酯與四氫鋰招(LiAlH4)的摩爾反應(yīng)比均為1:1.0?2.0,反應(yīng)條件為15?25°C的溫度下反應(yīng)2?4h。
8.如權(quán)利要求2至7所述的具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的S-脯氨醇手性有機小分子化合物的制備方法，其特征在于:所述第三步具體為將第二步獲得的產(chǎn)物(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氣雜雙環(huán)[3,1,0]己燒-3-甲醇和(IS, 3S, 5S)-N-叔丁氧擬基_2_氣雜雙環(huán)[3,1,O]己烷-3-甲醇分別與三氟乙酸按照摩爾比1:1.0?1.5混合進行酸性條件下的酰胺水解反應(yīng)，保持溫度5°C反應(yīng)2?4h，獲得(lR，3S，5R)-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲醇和(lS，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲醇。
9.一種具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的S-脯氨醇手性有機小分子化合物，其特征在于，所述化合物的制備方法包括: 第一步，將(S)-1-N-叔丁氧擬基-2，3-二氫-2-卩比咯甲酸乙酯與二乙基鋒(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)按照摩爾比1:0.5?2:1?2混合，更進一步優(yōu)選I / 0.5 / I或I /1/1或1/1/2或1/2 / 2，維持在反應(yīng)溫度-20?-15°C的條件下，反應(yīng)22?24h，獲得對映異構(gòu)體(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷_3_甲酸乙酯，獲得的對應(yīng)異構(gòu)體混合物采用乙二胺四乙酸溶液和胺類水溶液處理，提高兩者的的對映選擇性，胺類溶劑為乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、異丙胺和叔丁胺水溶液中的任意一種，對映異構(gòu)體(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的摩爾比>20:1，隨后采用乙酸乙酯/正庚烷=1 / 20的淋洗液進行色譜層析柱分離，分別得到產(chǎn)物(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，O]己燒-3-甲酸乙酷和(IS, 3S, 5S)-N-叔丁氧擬基_2_氣雜雙環(huán)[3,1,0]己燒-3-甲酸乙酷； 第二步，將第一步獲得的(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3S，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷_3_甲酸乙酯分別與四氫鋰鋁(LiAlH4)按照摩爾比為1:1.0?2.0混合，進行堿性條件下的水解反應(yīng)，保持溫度為15?25°C的條件下反應(yīng)2?4h，獲得(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己燒-3-甲醇和(IS, 3S, 5S)-N-叔丁氧擬基_2_氣雜雙環(huán)[3,1,0]己燒-3-甲醇； 第三步，將第二步獲得的產(chǎn)物(1R，3S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己燒-3-甲醇和(IS, 3S, 5S)-N-叔丁氧擬基-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己燒-3-甲醇分別與二氟乙酸按照摩爾比1:1.0?1.5混合進行酸性條件下的酰胺水解反應(yīng)，隨后保持溫度5°C反應(yīng)2?4h，獲得(lR，3S，5R)-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷-3-甲醇和(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己燒-3-甲醇。
10.權(quán)利要求1至8所述具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的S-脯氨醇手性有機小分子化合物作為手性催化劑的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D209/52GK103435533SQ201310412120
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年9月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月9日
【發(fā)明者】余焓, 張俊勇, 謝景力 申請人:嘉興學(xué)院