專利名稱：一種3′-羥基-4′,5,6,7-四甲氧基二氫異黃酮及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于異黃酮及其制備領(lǐng)域，特別涉及一種3'-羥基-4'，5，6，7_四甲氧基二氫異黃酮及其制備方法。
背景技術(shù)：
天然異黃酮及其類似物表現(xiàn)出廣泛而優(yōu)異的生物活性，包括抗腫瘤活性(劉澎，?？?biāo)，陳榮峰，謝晶曦，王強(qiáng)，大豆異黃酮及其衍生物的合成及抗腫瘤活性研究，藥學(xué)學(xué)報(bào)2000，35，583 ;金永生，劉超美，戴陽，吳秋業(yè)，姚斌，張大志，金雀異黃素衍生物5-羥基-4 '-硝基-7-取代氧基異黃酮的合成及抗腫瘤活性研究，第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)2004，25，111 ;Chang Y-Cj Nair M G，Santell R C，Helferich W Gj Microwave-mediatedsynthesis of anticarcinogenic isoflavones from soybeans, J Agri Food Chem1994，42，1869)和抑菌活性(Priya B Sj Basappaj Swamy S N，Rangappa K Sj Synthesisand characterization of novel 6-fluoro-4-piperidinyl-l, 2-benzoisoxazole amidesand 6-fluoro-chroman-2-carboxamides:antimicrobial studies,Bioorg Med Chem2005，13，2623)以及作為抗氧劑(Lewis P T，Wahala KjHoikkala A, Mutikainen I, MengQ-HjAdlercreutz H，Tikkanen M J，Synthesis of antioxidant isoflavone fattyacid esters, Tetrahedron2000, 56，7805)、白細(xì)胞介素抑制劑(Jung S-Hj Cho S-Hj DangT Hj Lee J-Hj Ju J-Hj Kim M-Kj Lee S-Hj Ryu J-Cj Kim Y，Structural requirement ofisoflavonones for the inhibitory activity of interleukin-5, Eur J Med Chem2003，38，537)和芳香酶抑制劑(Kim Y-Wj Hackett J Cj Brueggemeierj Synthesis andaromatase inhibitory activity of novel pyridine-containing isoflavones, J MedChem 2004，47，4032;Hackett J C，Kim Y-Wj Su Bj Brueggemeier R Wj Synthesis andcharacterization of azole isoflavone inhibitors of aromatase, Bioorg Med Chem2005，13，4063 ; Su B，Hackett J Cj Diaz-Cruz E S，Kim Y-Wj Brueggemeier R W，Leadoptimization of7-benzyloxy 2-(4 ! -pyridylmethyl)thio isoflavone aromataseinhibitors, Bioorg Med Chem 2005，13，6571)。新型異黃酮及其類似物的設(shè)計(jì)與合成可能為新藥的開發(fā)提供更多有潛力的先導(dǎo)化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種:V -羥基-4'，5，6，7-四甲氧基二氫異黃酮及其制備方法，該方法所得的天然產(chǎn)物類似物:V -羥基-4'，5，6，7-四甲氧基二氫異黃酮可能作為新藥開發(fā)的先導(dǎo)化合物，制成一種新型白細(xì)胞介素抑制劑、芳香酶抑制劑、抗菌劑或抗腫瘤藥物。本發(fā)明的一種Y -羥基-4'，5，6，7-四甲氧基二氫異黃酮，其特征在于:結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種3'-羥基-4'，5，6，7-四甲氧基二氫異黃酮，其特征在于:結(jié)構(gòu)式為
2.—種3'-羥基-4'，5，6，7-四甲氧基二氫異黃酮的制備方法，包括: (1)將4-甲氧基-3-芐氧基苯甲醛的乙醇和水溶液中，加入硼氫化鈉，在室溫條件下，攬拌10_12h,分尚提純，得到4-甲氧基-3-節(jié)氧基苯甲醇；其中4-甲氧基-3-節(jié)氧基苯甲醛、硼氫化鈉的摩爾比為(30-40):(100-125)； (2)在室溫條件下，將亞硫酰氯溶液滴加到4-甲氧基-3-芐氧基苯甲醇的懸濁液中，然后滴加吡啶溶液，室溫下攪拌0.5-lh，分離提純，得到4-甲氧基-3-芐氧基氯化芐；其中亞硫酰氯、4-甲氧基-3-芐氧基苯甲醇、吡啶的摩爾比為90:40:5 ;亞硫酰氯溶液、4-甲氧基-3-芐氧基苯甲醇懸濁液、吡啶溶液的體積比為40:120:40 ； (3)將4-甲氧基-3-芐氧基氯化芐的DMSO溶液中加入氰化鉀，在室溫條件下，攪拌10_12h,分尚提純,得到4-甲氧基-3-節(jié)氧基苯乙臆；其中4-甲氧基-3-節(jié)氧基氯化節(jié)和氰化鉀的摩爾比為40:44 ; (4)將4-甲氧基-3-芐氧基苯乙腈的乙醇溶液中滴加氫氧化鈉溶液，在80±5°C下回流2-3h，冷卻至室溫，分離提純，得到4-甲氧基-3-芐氧基苯乙酸；其中4-甲氧基-3-芐氧基苯乙腈溶液和氫氧化鈉溶液的體積比為2:1，4-甲氧基-3-芐氧基苯乙腈的乙醇溶液的濃度為0.6mmol/ml ； (5)將草酰氯滴加到4-甲氧基-3-芐氧基苯乙酸的二氯甲烷溶液中，滴加完畢將反應(yīng)混合物在40±5°C下回流2h，冷卻至室溫，蒸除溶劑和過量的草酰氯，得到4-甲氧基-3-芐氧基苯乙酰氯；其中草酰氯、4-甲氧基-3-芐氧基苯乙酸的摩爾比為11.6:7.8 ; (6)將氫化鈉加到3，4，5-三甲氧基苯酚的THF溶液中，攪拌20-30min，然后加入4-甲氧基-3-芐氧基苯乙酰氯的THF溶液，使反應(yīng)混合物在65 ±5°C下回流2_3h，冷卻至室溫，分離提純，得到4-甲氧基-3-芐氧基苯乙酸3'，4'，5'-三甲氧基苯酯；其中氫化鈉、，3, 4, 5- 二甲氧基苯酹、4-甲氧基-3-節(jié)氧基苯乙酸氣的摩爾比為10.5:6.5:7.8 ； (7)將4-甲氧基-3-芐氧基苯乙酸3',4' ,5'-三甲氧基苯酯和10%的Pd-C懸浮在THF中，在常溫常壓下攪拌加氫12h，反應(yīng)完畢向反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷，過濾，蒸除溶劑得產(chǎn)物4-甲氧基-3-羥基苯乙酸3'，4'，5'-三甲氧基苯酯；其中4-甲氧基-3-芐氧基苯乙酸3' ,4' ,5'-三甲氧基苯酯、Pd-C、二氯甲烷的加入量為9.1mmol:0.93g:，8 OmL ； (8)將三氟化硼 乙醚加入到4-甲氧基-3-羥基苯乙酸3'，4'，5'-三甲氧基苯酯的二氯甲烷溶液中，在40±5°C下回流2h，冷卻至室溫，分離提純，得產(chǎn)物2，3，4-三甲氧基-6-羥基苯基-4'-甲氧基-3'-羥基芐基酮，其中三氟化硼.乙醚、4-甲氧基-3-羥基苯乙酸:V Λ' ,5'-三甲氧基苯酯、二氯甲烷的量為39.5mmol:2.9mmol:2ml ; (9)將2，3，4-三甲氧基-6-羥基苯基-4'-甲氧基-3'-羥基芐基酮和無水乙醇中滴加雙(二甲氨基)甲烷，將反應(yīng)混合物在80±5°C下回流2-3h，冷卻至室溫，蒸除溶齊U，殘余物經(jīng)柱層析得3'-羥基_5，6，7，4'-四甲氧基二氫異黃酮，其中2，3，4-三甲氧基-6-羥基苯基-4'-甲氧基-3'-羥基芐基酮、無水乙醇、雙(二甲氨基)甲烷的加入量為 1.1mmol: 10mT,: 1.1mmol0
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種3'-羥基-4'，5，6，7-四甲氧基二氫異黃酮的制備方法，其特征在于:所述步驟(I)中乙醇和水的體積比為(100-130):(30-45);分離提純?yōu)?以IOOmL飽和氯化銨溶液處理，然后用乙醚萃取3-4次，合并乙醚相，以無水硫酸鈉干燥。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種3'-羥基-4'，5，6，7-四甲氧基二氫異黃酮的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)中溶液的溶劑均為乙醚；分離提純?yōu)?以IOOmL飽和碳酸鈉溶液處理，用乙醚萃取2-3次，合并乙醚相，以無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種3'-羥基-4'，5，6，7-四甲氧基二氫異黃酮的制備方法，其特征在于:所述步驟(3)中分離提純?yōu)?反應(yīng)混合物中加入水200mL，然后用二氯甲烷萃取3-5次，合并有機(jī)相，用水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后，殘余物通過硅膠柱層析進(jìn)行純化。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種3'-羥基-4'，5，6，7-四甲氧基二氫異黃酮的制備方法，其特征在于:所述步驟(4)中氫氧化鈉的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為40% ;分離提純?yōu)?蒸除乙醇，向殘余物中加入水150mL，然后用乙醚萃取2-3次，水相用濃鹽酸酸化至pH=l，然后用二氯甲烷萃取2-3次，合并有機(jī)相，以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，殘余物用乙醇重結(jié)晶。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種3'-羥基-4'，5，6，7-四甲氧基二氫異黃酮的制備方法，其特征在于:所述步驟(6)中分離提純?yōu)?用飽和碳酸鈉溶液30mL處理，然后用二氯甲烷萃取3-4次，合并有機(jī)相，以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種3'-羥基-4'，5，6，7-四甲氧基二氫異黃酮的制備方法，其特征在于:所述步驟(8)中分離提純?yōu)?將反應(yīng)混合物用10%碳酸鈉溶液150mL處理，然后用乙醚萃取3-4次，水相用濃鹽酸酸化至pH=l，然后用二氯甲烷萃取3-4次，合并有機(jī)相，以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，殘余物進(jìn)行硅膠柱層析。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型天然產(chǎn)物類似物3′-羥基-4′,5,6,7-四甲氧基二氫異黃酮及其制備方法，以3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛和3,4,5-三甲氧基苯酚為起始原料，通過羰基還原、氯化、氰基取代、水解、酰氯化、酯化、催化氫解、Fries重排和環(huán)合反應(yīng)等步驟，合成3′-羥基-4′,5,6,7-四甲氧基二氫異黃酮。該化合物可能作為新藥開發(fā)的先導(dǎo)化合物，其合成方法簡(jiǎn)單實(shí)用，原料廉價(jià)易得，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D311/38GK103242281SQ20131020262
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2013年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月28日
發(fā)明者李洪啟, 宋燕西, 金葉, 陳振, 梁國(guó)旗, 田秀娟, 方寧, 肖丁, 孫千惠 申請(qǐng)人:東華大學(xué)