專利名稱：一種金雀異黃素?zé)燉０饭簿А⑵渚w及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種金雀異黃素?zé)燉０饭簿Щ衔?，該共晶化合物晶體，以及該共晶化合物或其晶體的制備方法。
背景技術(shù)：
金雀異黃素，又稱染料木素，是來源于豆類植物和齒狀植物的異黃酮類化合物，其化學(xué)名為4，5，7_三羥基異黃酮。金雀異黃素是大豆異黃酮的主要活性成分，為一種天然的植物雌激素。金雀異黃素具有抗氧化、防止早期動脈粥樣硬化及慢性血管疾病等；小劑量金雀異黃素可以代替雌激素來預(yù)防和治療絕經(jīng)期綜合征如骨質(zhì)疏松，潮熱現(xiàn)象等；另外，體內(nèi)、外實驗及流行病學(xué)均顯示，金雀異黃素可以抑制酪氨酸蛋白激酶(PTK)的活性，可以抑制拓撲異購酶II的活性，具有誘發(fā)細胞程序性死亡、提高抗癌藥效、抑制血管生成等作用， 是一種很有潛力的癌癥化學(xué)預(yù)防劑；實驗證明其對乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌均有抑制作用。美國國家癌癥研究中心于1996年已將金雀異黃素列人腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物臨床發(fā)展計劃之中。在理化性質(zhì)方面，金雀異黃素為異黃酮類化合物，淡黃色樹枝狀針晶粉末，不溶于水。按生物藥劑分類系統(tǒng)的分類，該化合物屬于低溶解度_高滲透性藥物，即BCS-II類藥物。金雀異黃素的主要問題為水溶性差，其在水中溶解度小于0.001mg/mL。而溶解度差則可能導(dǎo)致其體內(nèi)生物利用度個體差異大，易受飲食影響等。提高藥物溶解度有很多方法，如通過結(jié)構(gòu)修飾，藥劑學(xué)方法等。在中國專利的檢索中，其衍生物和前體藥物有染料木素磺酸酯衍生物(200810046631. 1)，染料木素_3'-磺酸鈉(200410026270. 6)，染料木素衍生物 (200410041157. 5)，染料木素的衍生物(200610161369.6)等。另外文獻報道的還有染料木素乙酰阿魏酸酯的合成，染料木素的磷?；Y(jié)構(gòu)改造。這些衍生物和前體藥物缺乏必要的藥理學(xué)數(shù)據(jù)和臨床療效的支持。制劑學(xué)方面的研究文獻則有固體分散體，自微乳，膠束或環(huán)糊精增溶等。然而，國內(nèi)應(yīng)用共晶篩選提高金雀異黃素的溶解度的專利未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服了金雀異黃素水溶性差的缺陷，從而提供了一種新的金雀異黃素?zé)燉０饭簿Щ衔?，其晶體以及它們的制備方法。本發(fā)明的金雀異黃素?zé)燉０饭簿Щ衔锛捌渚w的溶解度相對于金雀異黃素有明顯提高，而且吸濕性低，物理化學(xué)穩(wěn)定性高，具有較高的生物利用度和臨床應(yīng)用前景。本發(fā)明共晶化合物或其晶體的制備方法操作簡便，結(jié)晶工藝可操作性強，適用于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的目的之一是提供了一種如式I所示的金雀異黃素?zé)燉０饭簿Щ衔?，其為金雀異黃素與煙酰胺形成的共晶化合物，其中金雀異黃素結(jié)構(gòu)與煙酰胺結(jié)構(gòu)的摩爾比為 1 2。
權(quán)利要求
1.一種如式I所示的金雀異黃素?zé)燉０饭簿Щ衔?br> 2.一種如權(quán)利要求1所述的金雀異黃素?zé)燉０饭簿Щ衔锞w，在X-射線粉末衍射圖中，輻射源為 CuKa 1，該晶體在衍射角度 2 θ = 7. 466，11. 564，12. 733，14. 571，15. 984， 17. 323，18. 035，26. 345，27. 414，28. 701 和 29. 448 度處有主峰；在 2 θ = 12. 159，16. 564， 19. 189，20. 966，22. 456，23. 241，23. 947，24. 793，25. 596，33. 661，34. 991 和 36. 380 度處有次要峰；其中2 θ值誤差范圍為士0. 3。
3.—種如權(quán)利要求1所述共晶化合物或如權(quán)利要求2所述晶體的制備方法，其特征在于其包括下述步驟在反應(yīng)溶劑中，在攪拌條件下，金雀異黃素與煙酰胺發(fā)生反應(yīng)，將反應(yīng)溶液結(jié)晶，即可。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，特征在于所述金雀異黃素與所述煙酰胺的投料摩爾比為1 2 1 2. 5。
5.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溶劑與所述金雀異黃素的體積質(zhì)量比為10 100ml/g。
6.如權(quán)利要求3 5中任一項所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溶劑為強極性溶劑和/或中等極性溶劑；所述強極性溶劑較佳地選自甲醇、乙醇、二甲亞砜、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺中的一種或多種；所述中等極性溶劑較佳地選自異丙醇、1，4_ 二氧六環(huán)和四氫呋喃中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求3 6中任一項所述的制備方法，其特征在于所述攪拌的速率為100 IOOOrpm ；所述反應(yīng)的時間為15分鐘 24小時，較佳的為15分鐘 2小時；所述反應(yīng)的溫度為室溫 180°C，較佳的為60 170°C。
8.如權(quán)利要求3 7中任一項所述的制備方法，其特征在于所述的結(jié)晶采用溶劑揮發(fā)法、反溶劑法、冷卻法、反溶劑_冷卻法、反溶劑_晶種法、冷卻_晶種法或反溶劑_冷卻_晶種法進行。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于在所述的反溶劑法、反溶劑_冷卻法、反溶劑_晶種法或反溶劑_冷卻_晶種法中，所述反溶劑選自水、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、乙酸異丙酯、環(huán)己烷、 正己烷、庚烷和戊烷中的一種或多種；所述反溶劑的用量為所述反應(yīng)溶劑體積的1 30倍， 較佳的為5 20倍；在所述的冷卻法、反溶劑_冷卻法、冷卻_晶種法或反溶劑_冷卻_晶種法中，所述冷卻的速率為2 10°C /h ；所述冷卻的程度為將所述反應(yīng)溶液從所述反應(yīng)的溫度冷卻到室溫至零度之間；在所述的反溶劑_晶種法、冷卻_晶種法或反溶劑_冷卻_晶種法中，所述晶種為粒徑 10 500 μ m,較佳的為20 400 μ m的如權(quán)利要求2所述的金雀異黃素?zé)燉０饭簿Щ衔锞w；所述晶種的投入溫度為30 120°C，較佳的為35 100°C;所述晶種的用量為0. 1 1%，較佳的為0. 3 0. 7%，所述百分比是所述晶種質(zhì)量占金雀異黃素?zé)燉０饭簿Щ衔锞w理論產(chǎn)量的質(zhì)量百分比。
10.如權(quán)利要求8或9所述的制備方法，其特征在于所述冷卻法的具體操作為將所述反應(yīng)溶液從所述反應(yīng)的溫度以2 5°C /h的速率冷卻至室溫；所述反溶劑_冷卻法的具體操作為將所述反應(yīng)溶液從所述反應(yīng)的溫度以6 9°C /h 的速率冷卻至40 60°C，在該溫度下加入所述反溶劑，再以3 5°C /h的速度冷卻至0 4 0C ；所述冷卻_晶種法的具體操作為將所述反應(yīng)溶液從所述反應(yīng)的溫度以5 10°C /h的速率冷卻到50 120°C，投入粒徑為10 300 μ m的晶種0. 1 1 %，再以5 10°C /h的速率冷卻到0 4°C ；所述反溶劑_冷卻_晶種法的具體操作為將所述反應(yīng)溶液從所述反應(yīng)的溫度以4 IO0C /h的速率冷卻到30 55°C，投入粒徑為30 500 μ m的晶種0. 3 1 %，加入反溶劑， 再以4 10°C /h的速率冷卻到0 4°C ；所述百分比是所述晶種質(zhì)量占金雀異黃素?zé)燉０饭簿Щ衔锞w理論產(chǎn)量的質(zhì)量百分比。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種如式I所示的金雀異黃素?zé)燉０饭簿Щ衔锛捌渚w。在X-射線粉末衍射圖中，輻射源為CuKα1，該晶體在衍射角度2θ＝7.466，11.564，12.733，14.571，15.984，17.323，18.035，26.345，27.414，28.701和29.448度處有主峰；在2θ＝12.159，16.564，19.189，20.966，22.456，23.241，23.947，24.793，25.596，33.661，34.991和36.380度處有次要峰。本發(fā)明還提供了所述共晶化合物或其晶體的制備方法。本發(fā)明克服了現(xiàn)有的金雀異黃素水溶性差的缺陷，本發(fā)明的金雀異黃素?zé)燉０饭簿Щ衔锛捌渚w的溶解度相對于金雀異黃素有明顯提高，而且吸濕性低，物理化學(xué)穩(wěn)定性高，具有較高的生物利用度和臨床應(yīng)用前景。其制備方法操作簡便，結(jié)晶工藝可操作性強，適用于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號B01D9/02GK102442990SQ20101050359
公開日2012年5月9日 申請日期2010年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月12日
發(fā)明者喬春生, 施斌, 李原強 申請人:上海睿智化學(xué)研究有限公司