高純度釓布醇的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于制備純度(根據HPLC)高于99.7%或99.8%或99.9%的高純度釓布醇的方法及其在制備用于腸胃外給藥的藥物制劑中的用途。所述方法使用特別地控制的結晶條件進行。含釓MR造影劑領域的最新進展(EP0448191B1、CA專利1341176、EP0643705B1、EP0986548B1、EP0596586B1)涉及MRT造影劑釓布醇(1.0)，其在歐洲已經批準較長時間，并且近期也在美國批準，商品名為。
【專利說明】高純度釓布醇的制備
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種用于制備釓布醇的方法，純度高于99.7%或99.8%或99.9%的釓布醇及其在制備腸胃外應用的藥物制劑中的用途。
【背景技術】
[0002]含釓MR造影劑領域的最新進展(EP0448191B1、美國專利5，980, 864、EP0643705BUEP0986548BUEP0596586B1)涉及 MRT 造影劑釓布醇(Gadovist? 1.0)，其在
歐洲已經批準較長時間，并且近期也在美國批準，商品名為Gadavist?。
[0003]造影作用基于釓布醇，這是一種由釓(III)和大環(huán)配體二羥基羥基甲基丙基四氮雜環(huán)十二烷三乙酸(布醇，butool)組成的非離子配合物，尤其在臨床推薦劑量下導致組織
水的質子更短的弛豫時間。
[0004]
【權利要求】
1.制備高純度釓布醇(N-(l-羥基甲基-2，3-二羥基丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷的釓配合物)的方法，所述方法包括輪環(huán)藤寧(1,4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷)與4，4-二甲基-3，5，8-三氧雜雙環(huán)[5，1,0]辛烷和氯化鋰在醇中于升高的溫度下反應，在堿性介質中用單氯乙酸鈉烷基化，在酸性條件下進行后處理，除去鹽并加入氧化釓，然后用氫氧化鋰調節(jié)PH至中性至弱堿性的值，將溶液濃縮并加入醇，在回流下加熱，在冷卻后分離并干燥粗產物，將粗產物溶于水中并在離子交換劑級聯上純化，然后用活性炭處理，進而無菌過濾，然后在回流下煮沸，冷卻并分離產物。
2.權利要求1的方法，其特征在于將原料輪環(huán)藤寧(1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷)與4，4-二甲基-3，5，8-三氧雜雙環(huán)[5，1，0]辛烷和氯化鋰在異丙醇中于升高的溫度下反應，然后在水上蒸餾，并在堿性介質中用單氯乙酸鈉烷基化，在鹽酸條件下進行后處理，通過加入甲醇除去鹽，并且將粗配體與氧化釓在水中于升高的溫度下反應，用氫氧化鋰將PH調節(jié)至7.1-7.4，將溶液濃縮并加入乙醇，其添加量使水含量優(yōu)選達到7.0% - 17.0%，然后將混合物在回流下加熱至少60分鐘，并且將粗產物在冷卻后分離并在46°C _48°C下干燥，然后將粗產物溶于水中，并在離子交換劑級聯上純化，其中將溶液首先通過酸性離子交換劑，然后通過堿性離子交換劑，然后將電導為<40μ S/cm的經純化的溶液濃縮，用活性炭處理，進行無菌過濾，并且通過按計量添加乙醇將水含量調節(jié)至7%- 17%的范圍，然后在回流下沸騰并且冷卻，將產物分離并干燥。
3.權利要求1或2的方法，其特征在于將原料輪環(huán)藤寧(1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷)與4，4-二甲基-3，5，8-三氧雜雙環(huán)[5，1,0]辛烷和LiCl在異丙醇中于升高的溫度下反應，然后在水上蒸餾，并在堿性介質中用單氯乙酸鈉烷基化，并在鹽酸條件下進行后處理，通過加入甲醇除去鹽，并且將粗配體與氧化釓在水中于升高的溫度下反應，然后用氫氧化鋰將pH調節(jié)至7.1-7.4，將溶液濃縮并加入乙醇，其添加量使水含量優(yōu)選地達到8.5%，然后將混合物在回流下加熱至少60分鐘，并且將粗產物在冷卻后分離，并在46°C _48°C下干燥，將粗產物溶于水中，并在離子交換劑級聯上純化，其中將溶液首先通過酸性離子交換劑，然后將電導為〈20 μ S/cm的經純 化的溶液濃縮，用活性炭處理，然后進行無菌過濾，并且通過在120分鐘內按計量添加乙醇將水含量優(yōu)選地調節(jié)至10% - 12%的范圍，然后在回流下沸騰并冷卻，將產物分離并在53 °C -55 °C下干燥。
4.權利要求1-3中任一項的方法，其特征在于使用酸性離子交換劑和堿性離子交換劑。
5.權利要求1-3中任一項的方法，其特征在于使用活性炭。
6.釓布醇，其(根據HPLC)純度高于99.7%。
7.釓布醇，其(根據HPLC)純度高于99.8%。
8.釓布醇，其(根據HPLC)純度高于99.9%。
9.權利要求6或7或8的釓布醇，其包含多晶型物I一水合物I。
10.權利要求6-9中任一項的釓布醇，其包含低于0.01%的游離釓(III)離子。
11.權利要求6-9中任一項的釓布醇，其包含低于200ppm的殘留乙醇溶劑含量。
12.權利要求6、7和8中任一項的釓布醇，其包含低于0.03%的比例的布醇配體(N-(1-羥基甲基_2，3- 二羥基丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷)。
13.釓布醇，其(根據HPLC)純度高于99.7%或99.8%或99.9%，其包含低于0.01%的游離釓(III)離子，包含低于200ppm的殘留乙醇溶劑含量，并且包含低于0.03%的比例的布醇配體(N-(1-羥基甲基-2，3-二羥基丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二燒)。
14.權利要求6、7、8、9和10中任一項的釓布醇，其水含量為3.0%-3.5%。
15.權利要求1-3中任一項的高純度釓布醇在制備用于腸胃外給藥的藥物制劑(Gadovist?)中的用途?！?br> 【文檔編號】C07D257/02GK103547573SQ201280024781
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2012年4月17日 優(yōu)先權日:2011年4月21日
【發(fā)明者】J·普拉策克, W·特倫特曼 申請人:拜耳知識產權有限責任公司