專利名稱:布洛芬的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明一種布洛芬的精制方法,具體涉及一種布洛芬的精制工藝、雜質(zhì)限度及其與目前市售布洛芬的質(zhì)量對比,屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù):
布洛芬又名2-(4-異丁基苯基)丙酸,是一類已應(yīng)用多年的非留體抗炎藥物,具有較好的消炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用,特別適用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎和神經(jīng)炎等。
布洛芬最早于1968年在英國上市,由于解熱鎮(zhèn)痛方面的療效顯著,而且毒性低,優(yōu)于阿司匹林和撲熱息痛,因而市場迅速擴大。由于布洛芬較好的療效和具有較少的不良反應(yīng),20世紀80年代后期,美國、英國相繼批準將其轉(zhuǎn)為OTC藥物。我國于1979年開始生產(chǎn)布洛芬,國內(nèi)現(xiàn)有上市劑型為布洛芬片、布洛芬分散片、布洛芬泡騰片、布洛芬口腔崩解片、布洛芬膠丸、布洛芬糖漿、布洛芬咀嚼片、布洛芬軟膠囊、布洛芬緩釋膠囊以及布洛芬口服混懸液等。隨著目前布洛芬制劑種類的日益增多,制劑技術(shù)及其生物利用度的要求不斷提高,不同的劑型對布洛芬質(zhì)量及純度都有不同的要求。比如布洛芬注射液劑型就需要一種其標準能夠達到注射級別的布洛芬原料藥來制備。如專利CN01823764. 9中涉及的是一種由布洛芬和精氨酸組成的注射液,即為美國坎伯蘭醫(yī)藥品股份有限公司2009年上市的布洛芬注射液劑型。但國內(nèi)尚未有該藥物劑型的仿制藥上市,且目前市售的布洛芬均為口服級原料藥,雜質(zhì)含量普遍較高,不能達到注射級別供注射液使用。而作為注射制劑,若雜質(zhì)的含量較高則當藥液注入人體時所會引發(fā)的未知副作用及不良反應(yīng)就更多。因此,本領(lǐng)域需要一種能將布洛芬原料藥的雜質(zhì)降低到最小化,滿足包括注射劑型需求在內(nèi)的各種劑型的布洛芬精制工藝。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有布洛芬,彌補其純度的不足,提供一種能顯著提高產(chǎn)品質(zhì)量和純度的精制工藝,制備出符合包括注射劑在內(nèi)的所有劑型要求的布洛芬原料藥。通過實驗研究證明,本發(fā)明能有效降低市售布洛芬的雜質(zhì)含量,可以直接為包括注射劑型在內(nèi)的各種劑型提供布洛芬原料藥的服務(wù)。按照本發(fā)明提供的技術(shù)方案,一種布洛芬的精制方法,制備步驟如下取布洛芬,按照布洛芬溶劑質(zhì)量比為I : 5 15充分攪拌溶解;溶解后的混合物中加入占總?cè)芤嘿|(zhì)量體積比為(Tl. 5%的活性炭,水浴加熱混合物至6(T90°C回流攪拌反應(yīng)O. 5 2h,趁熱濾去活性炭;將得到的濾液靜置至室溫后于_20°C至10°C溫度環(huán)境析晶;過濾除去有機溶劑,得到濾餅;將上述濾餅研磨至粉末狀,3(T50°C真空O. 8 I. 2MPa干燥f 3h至恒重,稱重,得最終成品精制后的布洛分。
加入活性炭后,攪拌攪拌f I. 5h,使活性炭充分發(fā)揮吸附脫色作用。所述溶劑為質(zhì)量濃度309Γ90%的乙醇水溶液、石油醚、氯仿或己烷中的一種或幾種的混合物。所得成品精制后的布洛芬中雜質(zhì)總含量小于等于總質(zhì)量的O. 5%。精制后布洛芬精制品的回收率在80%至95%。精制后布洛芬的雜質(zhì)如下雜質(zhì)4-異丁基苯乙酮的含量小于等于O. 1%;雜質(zhì)4-異丁基苯甲酸的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)2- (3-異丁基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)2- (4- 丁基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)3- (4-異丁基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)7- (2-甲基苯基)-l-[4- (2-甲基丙基)苯基]-1,2,3,4-四氫化萘-1,4- 二羧酸的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)2- (4-異丁酰苯基)丙酸的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)2- (4-乙基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1%。每Img精制后布洛芬中含細菌內(nèi)毒素的量小于10EU。本發(fā)明具有如下優(yōu)點本發(fā)明所制備的產(chǎn)品,可將布洛芬的雜質(zhì)含量嚴格控制在 一定范圍內(nèi),可符合包括注射劑在內(nèi)的所有劑型要求,使其對患者靜脈滴注及通過其他給藥途徑時,盡最大可能性地避免對人體產(chǎn)生不良反應(yīng),安全性更高。本發(fā)明中所描述的布洛芬精制工藝簡單、易操作、效率高,可制得質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。
圖I為主藥布洛芬標準品及7種雜質(zhì)混樣液相色譜圖。圖2為4-異丁基苯乙酮液相色譜圖。圖3為4-異丁基苯甲酸液相色譜圖。圖4為2- (3-異丁基苯基)丙酸液相色譜圖。圖5為2- (4- 丁基苯基)丙酸液相色譜圖。圖6為7-(2-甲基苯基)-1-[4-(2_甲基丙基)苯基]_1,2,3,4_四氫化萘-1,4_ 二羧酸液相色譜圖。圖7為2- (4-異丁酰苯基)丙酸液相色譜圖。圖8為2- (4-乙基苯基)丙酸液相色譜圖。圖9為主藥布洛芬標準品和3- (4-異丁基苯基)丙酸氣相色譜圖。圖10為布洛芬樣品(精制前和實施例I精制后)空白溶劑液相色譜圖。圖11為精制前布洛芬樣品液相色譜圖。圖12為實施例I精制后布洛芬樣品液相色譜圖。
具體實施例方式以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細描述,但并非是對本發(fā)明的限制,凡是依照本發(fā)明公開內(nèi)容所作的任何本領(lǐng)域的同等替換,均屬于本發(fā)明的保護范圍。實施例I布洛芬的精制工藝(I)精密稱取布洛芬40. OOg,置于500mL圓底燒瓶中,加入石油醚320mL,振蕩使其
完全溶解;(2)在溶解后的布洛芬石油醚溶液中加入占總?cè)芤嘿|(zhì)量體積比為O. 05%的活性炭;(3)水浴加熱至75°C回流反應(yīng)40分鐘;(4)趁熱濾去活性炭;(5)將得到的濾液靜置至室溫后于_7°C溫度環(huán)境過夜析晶;(6)過濾除去石油醚,得到布洛芬濾餅;(7)將上述濾餅研磨至粉末狀,50°C真空干燥3小時稱重,得布洛芬最終成品。實施例2布洛芬的精制工藝·(I)精密稱取布洛芬80. OOg,置于IOOOmL圓底燒瓶中,加入70%乙醇溶液640mL,
振蕩使其完全溶解;(2)在溶解后的布洛芬70%乙醇溶液中加入占總?cè)芤嘿|(zhì)量體積比為O. 2%的活性炭;(3)水浴加熱至65°C回流反應(yīng)30分鐘;(4)趁熱濾去活性炭;(5)將得到的濾液靜置至室溫后于_7°C溫度環(huán)境過夜析晶;(6)過濾除去70%乙醇溶液,得到布洛芬濾餅;(7)將上述濾餅研磨至粉末狀,40°C真空干燥3小時稱重,得布洛芬最終成品。應(yīng)用實施例I對有關(guān)物質(zhì)標準品進行定位分析對實施例I精制后布洛芬進行有關(guān)物質(zhì)的分析。液相色譜條件色譜柱GalaksilEF-C18_H5um,4. 6X 150mm ;流動相A :純水(磷酸調(diào)pH值到2. 5 3. 5):乙腈=50^72:50^28 ;B :純乙腈;采用梯度洗脫方法,梯度條件如下
權(quán)利要求
1.一種布洛芬的精制方法,其特征是制備步驟如下稱取布洛芬適量,按照布洛芬溶劑質(zhì)量比為I : 5 15充分攪拌溶解;溶解后的混合物中加入占總?cè)芤嘿|(zhì)量體積比為(Tl. 5%的活性炭,水浴加熱混合物至6(T90°C回流攪拌反應(yīng)O. 5^2h,趁熱濾去活性炭;將得到的濾液靜置至室溫后于_20°C至10°C溫度環(huán)境析晶;過濾除去有機溶劑,得到濾餅;將上述濾餅研磨至粉末狀,3(T50°C真空O. 8 1.2MPa干燥廣3h至恒重,稱重,得最終成品精制后的布洛芬。
2.如權(quán)利要求I所述布洛芬的精制方法,其特征是加入活性炭后,攪拌fI. 5h,使活性炭充分發(fā)揮吸附脫色作用。
3.如權(quán)利要求I所述布洛芬的精制方法,其特征是所述溶劑為質(zhì)量濃度309Γ90%的乙醇水溶液、石油醚、氯仿或己烷中的一種或幾種的混合物。
4.如權(quán)利要求I所述布洛芬的精制方法,其特征是所得成品精制后的布洛芬中雜質(zhì) 總含量小于等于總質(zhì)量的O. 5%。
5.權(quán)利要求I所述的布洛芬精制方法,其特征是,精制后布洛芬精制品的回收率在80%至 95%。
6.如權(quán)利要求I所述布洛芬的精制方法,其特征是精制后布洛芬的雜質(zhì)如下雜質(zhì)4-異丁基苯乙酮的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)4-異丁基苯甲酸的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)2- (3-異丁基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)2- (4- 丁基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)3- (4-異丁基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1% ;雜質(zhì)7- (2-甲基苯基)-1-[4- (2-甲基丙基)苯基]-1,2,3,4-四氫化萘-1,4-二羧酸的含量小于等于O. 1%;雜質(zhì)2- (4-異丁酰苯基)丙酸的含量小于等于O. 1%;雜質(zhì)2- (4-乙基苯基)丙酸的含量小于等于O. 1%。
7.如權(quán)利要求I所述布洛芬的精制方法,其特征是每Img精制后布洛芬中含細菌內(nèi)毒素的量小于10EU。
全文摘要
本發(fā)明一種布洛芬的精制方法,具體涉及一種布洛芬的精制工藝、雜質(zhì)限度及其與目前市售布洛芬的質(zhì)量對比,屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。其取布洛芬主要用有機溶劑溶解,通過加入活性炭回流脫色后經(jīng)析晶、過濾、研磨、干燥稱重得到成品精制后的布洛芬。本發(fā)明所制備的產(chǎn)品,可將布洛芬的雜質(zhì)含量嚴格控制在一定范圍內(nèi),可符合包括注射劑在內(nèi)的所有劑型要求,使其對患者靜脈滴注及通過其他給藥途徑時,盡最大可能性地避免對人體產(chǎn)生不良反應(yīng),安全性更高。本發(fā)明中所描述的布洛芬精制工藝簡單、易操作、效率高,可制得質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品。
文檔編號C07C57/30GK102875360SQ20121039783
公開日2013年1月16日 申請日期2012年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月18日
發(fā)明者毛宇鋒, 劉文婷 申請人:無錫信仁堂藥物技術(shù)有限公司