專利名稱：一種制備和純化達(dá)比加群酯中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備和純化達(dá)比加群酯關(guān)鍵中間體3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-I-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯⑴的方法。
背景技術(shù)：
達(dá)比加群酯(II)是一種由德國勃林格殷格翰制藥公司研制的口服凝血酶抑制齊U，2008年3月份在歐洲獲得上市許可。該藥物主要用于手術(shù)后的靜脈血栓栓塞以及特定患者人群的。這是繼華法林之后五十多年來上市的首個新類別口服抗凝血藥物。達(dá)比加群酯在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的達(dá)比加群，后者通過直接抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝血效應(yīng)。該藥上市，是抗凝血治療領(lǐng)域和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng)域的一項(xiàng)重大進(jìn)展，具有里程碑意義。
權(quán)利要求
1.一種制備3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-I-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的方法，包括以下步驟 (a)2-(4-氰基苯胺基)乙酸(IV)與縮合劑反應(yīng)先形成混合物； (b)加入3-[4_甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(III)反應(yīng)，蒸干得到縮合物； (C)加入有機(jī)溶劑稀釋，分液得有機(jī)相； (d)在有機(jī)相中加入催化量的醋酸，反應(yīng)完后，加入堿性水溶液洗滌，分液得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-I-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯⑴。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其中所述縮合劑選自N，N’-羰基二咪唑、N，N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺、羰基-二 - (1，2,4- 二氮唑)、I-乙基-3-(3- 二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽與I-羥基苯并三唑混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其中步驟(c)中的加入有機(jī)溶劑稀釋后，用堿性水溶液洗滌后，再分液得有機(jī)相；堿性水溶液選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其中步驟(d)中催化量的醋酸與化合物(III)或化合物(IV)的摩爾比在I : 2 5 : I之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其中步驟(d)中的堿性水溶液選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀水溶液。
6.化合物3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-I-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯琥珀酸鹽(V)。
7.一種純化3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-I-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的方法，包含以下步驟 (a)在3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-I-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)和有機(jī)溶劑的混合物中加入琥珀酸，反應(yīng)得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-I-甲基-苯并咪唑-5_[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯琥珀酸鹽(V)，
8.根據(jù)權(quán)利要求I或7所述的方法，其中權(quán)I步驟(c)和權(quán)7步驟(a)所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、異丙醚、甲基叔丁基醚。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中步驟(b)所用堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
10.一種制備達(dá)比加群酯關(guān)鍵中間體3-{2-[(4_氰基苯胺基)甲基]-I-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯⑴的方法，包括以下步驟 (a)2-(4-氰基苯胺基)乙酸(IV)與縮合劑反應(yīng)先形成混合物； (b)加入3-[4_甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(III)反應(yīng)，蒸干得到縮合物； (C)加入有機(jī)溶劑稀釋，分液得有機(jī)相； (d)在有機(jī)相中加入催化量的醋酸，反應(yīng)完后，加入堿性水溶液洗滌，分液得到3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-I-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)有機(jī)溶液。
(e)在以上含化合物(I)的有機(jī)溶液中加入琥珀酸，反應(yīng)得到3-{2-[(4_氰基苯胺基)甲基]-I-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯琥珀酸鹽(V)； (f)所得琥珀酸鹽(V)在溶劑中用堿中和，分離得到3-{2-[(4_氰基苯胺基)甲基]-I-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備和純化達(dá)比加群酯關(guān)鍵中間體3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)的方法。其中，制備的步驟包括2-(4-氰基苯胺基)乙酸(IV)在縮合劑存在下與3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯(III)反應(yīng)形成縮合物，再在醋酸的催化下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)制備3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯(I)。純化的步驟包括將化合物(I)與琥珀酸反應(yīng)形成3-{2-[(4-氰基苯胺基)甲基]-1-甲基-苯并咪唑-5-[N-(2-吡啶基)甲酰胺基]}-丙酸乙酯琥珀酸鹽(V)，最后加堿解離得到高純度的化合物(I)。
文檔編號C07D401/12GK102911160SQ20121022219
公開日2013年2月6日 申請日期2012年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月29日
發(fā)明者陳宇, 梁俊, 竺偉, 陳歡生 申請人:上海奧博生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司