專利名稱：雜環(huán)cetp抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑、含有這類抑制劑的藥物組合物和這類抑制劑的應(yīng)用，以提高某些血漿脂質(zhì)水平，包括高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇，和降低某些其它血漿脂質(zhì)水平，例如低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇與甘油三酯，且因此用以治療受低水平HDL膽固醇和/或高水平LDL-膽固醇與甘油三酯影響的疾病，例如在某些哺乳動物(即，其血漿中具有CETP的那些哺乳動物)包括人類中的動脈粥樣硬化與心血管疾病。
背景技術(shù)：
動脈粥樣硬化及其相關(guān)的冠狀動脈疾病(CAD)是在工業(yè)化世界中死亡率的主要原因。盡管企圖通過飲食改變和藥物療法以改變次要危險因子(抽煙、肥胖、缺乏運動)及治療血脂障礙，冠心病(CHD)在美國中仍為最常見死亡原因，其中心血管疾病占所有死亡的44%，其中53%與動脈粥樣硬化性冠心病有關(guān)。動脈粥樣硬化形成的風(fēng)險已被表明與某些血漿脂質(zhì)水平高度有關(guān)。雖然高LDL-C可能是最被認(rèn)同的血脂障礙形式，但其絕非CHD助長因素相關(guān)的唯一重要脂質(zhì)。低HDL-C也為 CHD 的一種已知危險因子(Gordon, D J.等人，〃High_density Lipoprotein Cholesteroland Cardiovascular Disease (高密度脂蛋白膽固醇與心血管疾病)"，Circulation, 79 8-15(1989))。高LDL-膽固醇與甘油三酯水平與形成心血管疾病的風(fēng)險正相關(guān)，而高HDL-膽固醇水平與形成心血管疾病的風(fēng)險負(fù)相關(guān)。因此，血脂障礙不是CHD的單一危險狀態(tài)，而可包含一種或多種脂質(zhì)失常。在控制這些疾病依賴性要素的血漿水平的許多因子中，膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)活性影響全部三種。已在許多動物種類包括人類中發(fā)現(xiàn)該70，000道爾頓血漿糖蛋白的作用，是在脂蛋白顆粒間轉(zhuǎn)移膽固醇酯與甘油三酯，該脂蛋白顆粒包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)及乳糜微粒。CETP活性的凈結(jié)果是HDL膽固醇的降低與LDL膽固醇的增加。對于脂蛋白分布形態(tài)的這種影響，被認(rèn)為是促致動脈粥樣化的，尤其是在其脂質(zhì)分布形態(tài)構(gòu)成CHD危險增加的對象中。沒有完全令人滿意的HDL-提高療法存在。煙酸可顯著地增加HDL，但具有降低順應(yīng)性的嚴(yán)重耐受性問題。貝特類(fibrates)與HMG CoA還原酶抑制劑僅適度地提升HDL-C (約10-12%)。因此，對于可顯著地提高血漿HDL水平，從而逆轉(zhuǎn)或減緩動脈粥樣硬化進(jìn)展的良好耐受性藥劑，存在明顯未滿足的醫(yī)療需求。因此，雖然有多種抗動脈粥樣硬化療法，但在本技術(shù)領(lǐng)域中仍存在對替代療法的持續(xù)需求和持續(xù)探究。
發(fā)明概述
根據(jù)本發(fā)明，提供雜環(huán)化合物與相關(guān)化合物，其具有以下通用結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.式Ia或Ib的化合物
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中
3.
4.藥物組合物，其含有權(quán)利要求I至3任一項所述的化合物。
5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體。
6.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包括至少一種其它治療劑。
7.權(quán)利要求I至3任一項所述的化合物在抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白的方法中的用途。
8.權(quán)利要求I至3任一項所述的化合物在治療、預(yù)防下述疾病或減緩其進(jìn)展的方法中的用途動脈粥樣硬化、靜脈血栓形成、末梢血管疾病、血脂障礙、高β脂蛋白血癥、低α脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、血甘油三酯過多、家族性高膽固醇血癥、心血管病、心絞痛、缺血、心臟缺血、中風(fēng)、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形再狹窄、高血壓、糖尿病性血管并發(fā)癥、月巴胖或內(nèi)毒素血癥。
9.權(quán)利要求I至3任一項所述的化合物在治療、預(yù)防需要膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑療法的疾病或減緩其進(jìn)展的方法中的用途，其進(jìn)一步包括使用至少一種其它治療劑。
10.權(quán)利要求I至3任一項所述的化合物在抑制殘粒脂蛋白產(chǎn)生的方法中的用途。
11.權(quán)利要求I至3任一項所述的化合物在哺乳動物中升高HDL膽固醇的方法中的用途。
全文摘要
本發(fā)明名稱為雜環(huán)CETP抑制劑。式(Ia)和(Ib)的化合物，適合作為膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)抑制劑，其中A、B、C和R1在本發(fā)明中描述。
文檔編號C07D471/04GK102718759SQ20121021068
公開日2012年10月10日 申請日期2006年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日
發(fā)明者楊武, 王裕豐 申請人:百時美施貴寶公司