專利名稱：苯磺酰胺類化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種苯磺酰胺類化合物及其用途。
背景技術(shù)：
碳酸酐酶(Carbonic Anhydrases, CAs)是一種廣泛存在于人體內(nèi)的含鋅金屬酶，能高效催化細(xì)胞內(nèi)二氧化碳的可逆水合反應(yīng)。目前在高等脊椎動物(包括人類)體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)15種同工酶，十五個不同的CA亞型屬于目前已知的人類α-CA類，他們表現(xiàn)出不同的酶動力學(xué)作用、組織分布、表達(dá)水平和亞細(xì)胞位置。CAIX是一種膜相關(guān)糖蛋白，主要表達(dá)于細(xì)胞膜，它首先可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外的pH,以使腫瘤適應(yīng)酸性和乏氧環(huán)境并進(jìn)一步生長和增殖。高密度生長的腫瘤細(xì)胞易發(fā)生乏氧，在此環(huán)境下，細(xì)胞內(nèi)酸性PH是細(xì)胞死亡的重要原因。針對單個細(xì)胞內(nèi)pH的研究發(fā)現(xiàn)，將被乏氧誘導(dǎo)表達(dá)的CAIX的細(xì)胞放到有氧情況下，其分泌氫離子的能力較對照組高6倍。因此，除了常見的乳酸途徑外，CAIX在腫瘤細(xì)胞的pH改變中占有非常重要的地位，通過細(xì)胞外酸化和細(xì)胞內(nèi)堿化而有助于腫瘤的生長和進(jìn)展。磺胺類化合物在臨床上作為抗菌藥應(yīng)用已有幾十年的歷史，其抗菌譜廣、性質(zhì)穩(wěn)定、使用簡便、價格便宜，目前仍是僅次于抗生素的常用抗菌藥物。隨著對磺胺類化合物研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)其有著更廣泛的生物活性，例如利尿、抗甲狀腺、抗糖尿病、抗低血糖、治療白內(nèi)障等。近年來，大量具有抗腫瘤活性的磺胺類化合物被報道，其中一些化合物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。這些化合物作用于不同的分子靶點(diǎn)，顯示出顯著的生物活性，同時有的化合物還對不同的作用靶點(diǎn)表現(xiàn)出高度選擇性和特異性。鑒于此，研制碳酸酐酶IX的抑制劑備受藥物學(xué)家們的關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人綜合運(yùn)用計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)、藥物化學(xué)和分子生物學(xué)方法和技術(shù)，設(shè)計(jì)并合成了一系列苯磺酰胺類化合物，結(jié)構(gòu)骨架完全不同于以往文獻(xiàn)報道過的高活性CAIX抑制劑。其中的一些化合物具有顯著的CAIX抑制活性，具有良好的成藥前景。本發(fā)明的一個目的在于，提供一種苯磺酰胺類化合物，所述的苯磺酰胺類化合物為式I所示化合物，或其在藥物學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種苯磺酰胺類化合物，所述的苯磺酰胺類化合物為式I所示化合物，或其在藥物學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求I所述的苯磺酰胺類化合物，其特征在于，其中η為O Rltl分別獨(dú)立選自氫，C1 C4直鏈或支鏈的烷基，C1 C3直鏈或支鏈的烷氧基，氨基，Cl, Br,鹵代的C1 C3直鏈或支鏈的烷基或磺酰胺基中ー種，且R1 Rltl中至少有ー個為磺酰胺基。
3.如權(quán)利要求2所述的苯磺酰胺類化合物，其特征在于，其中R1 Rltl分別獨(dú)立選自氫，甲基，叔丁基，氨基，甲氧基，Cl，三氟甲基或磺酰胺基中ー種，且R1 Rltl中至少有ー個為磺酰胺基。
4.如權(quán)利要求2所述的苯磺酰胺類化合物，其特征在于，所述的苯磺酰胺類化合物是4-((4-(3-甲氧基苯基)-2，3_ ニ氮雜萘-I-基)氨基)苯磺酰胺，4-((4-(4-甲氧基苯基)-2, 3-ニ氮雜萘-I-基)氨基)苯磺酰胺，4-((4-苯基-2, 3-ニ氮雜萘-I-基)氨基)苯磺酰胺，4-((4-(4-氯苯基)-2，3-ニ氮雜萘-I-基)氨基)苯磺酰胺，4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3- ニ氮雜萘-I-基)氨基)苯磺酰胺，3-((4-(3-甲氧基苯基)-2,3- ニ氮雜萘_1_基)氨基)苯磺酰胺，3-((4-苯基-2, 3-ニ氮雜萘-I-基)氨基)苯磺酰胺，3-((4-(4-甲氧基苯基)-2，3-ニ氮雜萘-I-基)氨基)苯磺酰胺，3-((4-(4-氯苯基)-2，3-ニ氮雜萘-I-基)氨基)苯磺酰胺，3-((4-(4-(ニ氟甲基)苯基)-2, 3-ニ氮雜萘-I-基)氨基)苯磺酰胺，2-甲基-4-(4-((4-苯磺酰胺基)氨基)2，3-ニ氮雜萘-I-基)苯磺酰胺，2-甲基-5-(4-((4-苯磺酰胺基)氨基)2，3-ニ氮雜萘-I-基)苯磺酰胺，3-(4-((4-苯磺酰胺基)氨基)2, 3-ニ氮雜萘-I-基)苯磺酰胺，3-(4-((4-苯胺基)氨基)2, 3-ニ氮雜萘-I-基)苯磺酰胺，或3-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)2，3-ニ氮雜萘-I-基)苯磺酰胺。
5.如權(quán)利要求I所述的苯磺酰胺類化合物，其特征在于，其中η為I;X為NH Rki分別獨(dú)立選自氫或磺酰胺基中ー種，且R1 Rltl中至少有ー個為磺酰胺基。
6.如權(quán)利要求5所述的苯磺酰胺類化合物，其特征在于，所述的苯磺酰胺類化合物是4,4' -(2,3-ニ氮雜萘-1,4-ニ胺基)ニ苯磺酰胺。
7.ー種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求I 6中任意ー項(xiàng)所述的苯磺酰胺類化合物。
8.如權(quán)利要求I 6中任意一項(xiàng)所述的苯磺酰胺類化合物作為碳酸酐酶IX抑制劑的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物在制備預(yù)防或治療與碳酸酐酶IX相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，其中所述與碳酸酐酶IX相關(guān)疾病是宮頸癌、卵巢癌 、腎癌、食道癌、肺癌、乳腺癌及腦癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種苯磺酰胺類化合物及其用途。所述的苯磺酰胺類化合物為式I所示化合物，或其在藥物學(xué)上可接受的鹽。所述的苯磺酰胺類化合物作為碳酸酐酶IX抑制劑的應(yīng)用。式I中，R1～R10分別獨(dú)立選自氫，C1～C6直鏈或支鏈的烷基，C1～C6直鏈或支鏈的烷氧基，氨基，鹵素，鹵代的直鏈或支鏈的C1～C6烷基或磺酰胺基中一種，且R1～R10中至少有一個為磺酰胺基；X為NH，O或S；n為0或1。
文檔編號C07D237/34GK102702109SQ20121019922
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月15日
發(fā)明者張辰, 徐玉芳, 朱偉龍, 李洪林, 楊春梅, 王立言, 趙振江, 高瑞, 黃瑾 申請人:華東理工大學(xué)