專利名稱：一種愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
雞呼吸道疾病是家禽常見的一種病癥，其發(fā)病率高，傳染范圍廣，傳播速度快。在規(guī)?；B(yǎng)殖條件下，病毒、細菌、支原體、免疫抑制病病原和不利環(huán)境因素等多種原因都可引起呼吸道疾病或混合感染。這種多病因引起的呼吸道疾病比單一感染更多見，而且診斷難度加大。目前，常用于治療咳喘的藥物主要有四環(huán)素類、喹諾酮類及大環(huán)內(nèi)酯類。四環(huán)素類與喹諾酮類主要對支原體與大腸桿菌有一定效果；大環(huán)內(nèi)酯類藥物主要對支原體有特效，、其中泰樂菌素能夠阻止大腸桿菌對呼吸道的黏附作用。但是由于畜禽養(yǎng)殖的規(guī)?；斐娠曫B(yǎng)密度過大，通風效果不好等因素，使得呼吸道疾病或伴隨的并發(fā)癥越來越容易發(fā)生，用藥頻率過高用藥量過大導(dǎo)致了畜禽對大多數(shù)藥都已經(jīng)產(chǎn)生了耐藥性。因此，一種可有效緩解咳喘癥狀，減少粘液分泌的藥物亟待開發(fā)。多西環(huán)素(Doxycycline Hyclate)屬四環(huán)素類廣譜抗生素類，臨床主要用于治療畜禽的支原體病、大腸桿菌病、沙門氏菌病、巴氏桿菌病和鸚鵡熱等。愈創(chuàng)木酚是一種重要的精細化工中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、香料及染料的合成。它可被用于合成苯磺酸愈創(chuàng)木酚(愈創(chuàng)木酚磺酸鉀)、用作局部麻醉劑或防腐劑，還可以祛痰和治療消化不良。其衍生產(chǎn)物愈創(chuàng)木酚磺酸鉀已經(jīng)在人藥中廣泛應(yīng)用，主要用于慢性支氣管炎的治療。愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素，化學名稱6_甲基_4-( 二甲氨基)-3，5，10，12，12a-五羥基-1，11- 二氧代_1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-2-并四苯甲酰胺愈創(chuàng)木酚磺酸鹽半乙醇半水合物；具有廣譜抑菌作用，其抑菌活性優(yōu)于土霉素，對畜禽呼吸道粘液過多堵塞氣管療效顯著。在合成愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素時首先要制備愈創(chuàng)木酚磺酸鹽，磺化反應(yīng)是可逆反應(yīng)，工業(yè)生產(chǎn)往往采用加過量的濃硫酸保證原料的充分反應(yīng)，因此會剩余過量的硫酸，這為工藝后續(xù)處理帶來了諸多不便，從而加大了生產(chǎn)本并帶來環(huán)境污染。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，包括如下步驟(I)將愈創(chuàng)木酚加入到反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)95 98 %的濃硫酸，邊加邊攪拌，水浴60-100°C，反應(yīng)時間1-3. 5小時；(2)反應(yīng)完畢后待溶液冷卻至室溫，加入多西環(huán)素，室溫下攪拌反應(yīng)；薄層色譜法檢測反應(yīng)進行程度；以上所述原料的摩爾比為愈創(chuàng)木酚濃硫酸多西環(huán)素=I 2 :0.5
I I 2。
(3)步驟(2)反應(yīng)完畢后，加入與反應(yīng)液等體積的有機溶劑，邊加邊攪拌，結(jié)晶析出后，過濾，濾液再用有機溶劑洗滌2 3次，將過濾所得的固體，減壓蒸除有機溶劑，即得。經(jīng)高效液相色譜法測定含量，愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素產(chǎn)品純度> 99%。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述原料的摩爾比為愈創(chuàng)木酚濃硫酸多西環(huán)素=I O. 7 O. 9 I。進一步優(yōu)選的，愈創(chuàng)木酚濃硫酸多西環(huán)素摩爾比=I : 0.85 : I。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(I)所用濃硫酸是質(zhì)量分數(shù)98%硫酸。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟⑴反應(yīng)溫度為水浴65 80°C，反應(yīng)I I. 5小時。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)所述薄層色譜法檢測反應(yīng)進行程度是，在加入多西 環(huán)素后并使其完全溶解后，每隔10分鐘點板一次，用9 I體積比的醋酸銨-乙腈展開，碘顯色，不再顯示多西環(huán)素原料斑點視為反應(yīng)完成。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(3)所述的有機溶劑為正丁醇、三氯甲烷、二氯甲烷或乙腈。進一步優(yōu)選的，步驟(3)所述的有機溶劑為正丁醇。本發(fā)明方法的特點本發(fā)明以濃硫酸為磺化試劑，并優(yōu)選適當?shù)挠昧勘壤谟鷦?chuàng)木酚磺化反應(yīng)后，剩余的硫酸不經(jīng)過分離，直接與多西環(huán)素進行成鹽反應(yīng)。最終反應(yīng)完畢后，采用結(jié)晶的方法分離純化愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素。所得愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素產(chǎn)品純度在99%以上。通過本發(fā)明方法制備愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素具有制備工藝簡單，環(huán)境污染小的特點。反應(yīng)剩余原料經(jīng)過分離純化后，可循環(huán)利用。本發(fā)明方法可有效簡化后續(xù)處理并保證反應(yīng)完全，產(chǎn)品得率高。


圖I是實施例I產(chǎn)品的高效液相色譜圖。縱坐標是電壓(mV),橫坐標是時間(分鐘)，峰I是溶劑雜質(zhì)峰，峰2是愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素峰。圖2是實施例2產(chǎn)品的高效液相色譜圖。縱坐標是電壓(mV),橫坐標是時間(分鐘)，峰I是溶劑雜質(zhì)峰，峰2是愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素峰。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明，但不限于此。實施例中所有原料、試劑均為市購產(chǎn)品。其中濃硫酸質(zhì)量濃度為98%。實施例中產(chǎn)品高效液相色譜法測定的實驗條件如下材料Hyper0DS2 C18,流速1. Oml/min ；流動相0.05mol/l草酸銨溶液-二甲基甲酰胺-O. 2mol/l磷酸氫二銨溶液(65 30 5)；壓力14.OMPa,柱長250mm，檢測器UV280nm，柱徑4· 6mm，進樣量20 μ I。實施例I :將123. 2g愈創(chuàng)木酚加入到圓底燒瓶中，再緩緩加入45ml濃硫酸，邊加邊攪拌，水浴80V，反應(yīng)I小時。反應(yīng)完畢后待溶液冷卻至室溫，再加入515克多西環(huán)素，室溫下攪拌反應(yīng)。在加入多西環(huán)素并使其完全溶解后，每隔10分鐘點板，用醋酸銨-乙腈(9 I)展開，碘顯色，檢測反應(yīng)進度。反應(yīng)完畢后加等體積的正丁醇，邊加邊攪拌，結(jié)晶析出后，過濾，濾液再用正丁醇洗滌。洗滌3次后，將過濾所得的晶體，減壓蒸干，即得愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素。經(jīng)過高效液相色譜法測定含量，產(chǎn)品純度為99. 0%。實施例2 將248g愈創(chuàng)木酚加入到圓底燒瓶中，再緩緩加入90毫升濃硫酸，邊加邊攪拌，水浴65°C，反應(yīng)I. 5小時。反應(yīng)完畢后待溶液冷卻至室溫，再加入1050克多西環(huán)素，室溫下攪拌反應(yīng)。在加入多西環(huán)素并使其完全溶解后，每隔10分鐘點板，用醋酸銨-乙腈(9 I)展開，碘顯色，檢測反應(yīng)進度。反應(yīng)完畢后加等體積的正丁醇，邊加邊攪拌，結(jié)晶析出后，過濾，濾液再用正丁醇洗滌。洗滌3次后，將過濾所得的晶體，減壓蒸干，即得愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素。經(jīng)過高效液相色譜法測定含量，產(chǎn)品純度為99. 2%。實施例3:將124g愈創(chuàng)木酚加入到圓底燒瓶中，再緩緩加入53毫升濃硫酸，邊加邊攪拌，水浴75°C，反應(yīng)I. 2小時。反應(yīng)完畢后待溶液冷卻至室溫，再加入510克多西環(huán)素，室溫下攪 拌反應(yīng)。在加入多西環(huán)素并使其完全溶解后，每隔10分鐘點板，用醋酸銨-乙腈(9 I)展開，碘顯色，檢測反應(yīng)進度。反應(yīng)完畢后加等體積的乙醚，邊加邊攪拌，結(jié)晶析出后，過濾，濾液再用乙醚洗滌。洗滌3次后，將過濾所得的晶體，減壓蒸干，即得愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素。經(jīng)過高效液相色譜法測定含量，產(chǎn)品純度為99. 4%。
權(quán)利要求
1.一種愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，包括如下步驟 (1)將愈創(chuàng)木酚加入到反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)95 98%的濃硫酸，邊加邊攪拌，水浴60-100°C，反應(yīng)時間1-3. 5小時； (2)反應(yīng)完畢后待溶液冷卻至室溫，加入多西環(huán)素，室溫下攪拌反應(yīng)；薄層色譜法檢測反應(yīng)進行程度； 以上所述原料的摩爾比為愈創(chuàng)木酚濃硫酸多西環(huán)素=I 2 O. 5 I : I 2 ; (3)步驟(2)反應(yīng)完畢后，加入與反應(yīng)液等體積的有機溶劑，邊加邊攪拌，結(jié)晶析出后，過濾，濾液再用有機溶劑洗滌2 3次，將過濾所得的固體，減壓蒸除有機溶劑，即得。
2.如權(quán)利要求I所述的愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，其特征在于，所述原料的摩爾比為愈創(chuàng)木酚濃硫酸多西環(huán)素=I O. 7 O. 9 I。
3.如權(quán)利要求I所述的愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，其特征在于，所述原料的摩爾比為愈創(chuàng)木酚濃硫酸多西環(huán)素摩爾比=I : 0.85 : I。
4.如權(quán)利要求I所述的愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，其特征在于，所述原料的摩爾比為步驟(I)所用濃硫酸是質(zhì)量分數(shù)98%硫酸。
5.如權(quán)利要求I所述的愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，其特征在于，所述原料的摩爾比為步驟(I)反應(yīng)溫度為水浴65 80°C，反應(yīng)I I. 5小時。
6.如權(quán)利要求I所述的愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，其特征在于，所述原料的摩爾比為步驟(3)所述的有機溶劑為正丁醇、三氯甲烷、二氯甲烷或乙腈。進一步優(yōu)選的，步驟(3)所述的有機溶劑為正丁醇。
7.如權(quán)利要求I所述的愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述薄層色譜法檢測反應(yīng)進行程度是，在加入多西環(huán)素并使其充分溶解后，每隔10分鐘點板一次，用9 I體積比的醋酸銨-乙腈展開，碘顯色，不再顯示原料斑點為反應(yīng)完成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素的制備方法，該方法包括將愈創(chuàng)木酚與濃硫酸幻化反應(yīng)，水浴60-100℃；反應(yīng)完后加入多西環(huán)素，室溫下攪拌反應(yīng)；所述原料的摩爾比為愈創(chuàng)木酚∶濃硫酸∶多西環(huán)素＝1～2∶0.5～1∶1～2；反應(yīng)完畢后，加入與反應(yīng)液等體積的有機溶劑結(jié)晶、洗滌，減壓蒸除有機溶劑。經(jīng)高效液相色譜法測定含量，愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素產(chǎn)品純度≥99％。本發(fā)明方法制備的愈創(chuàng)木酚磺酸多西環(huán)素產(chǎn)品純度好，得率高，產(chǎn)品性能穩(wěn)定，工藝簡便，環(huán)境污染小，后續(xù)處理簡單，降低生產(chǎn)成本。
文檔編號C07C309/42GK102675145SQ201210128419
公開日2012年9月19日 申請日期2012年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月27日
發(fā)明者付榮強, 李世江, 王惠, 蘇建青, 褚秀玲, 陳建波, 陳抗 申請人:山東恩康藥業(yè)有限公司