專利名稱:拉帕替尼的制備方法
技術領域:
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域,具體地,涉及本發(fā)明涉及拉帕替尼的制備方法。
背景技術:
拉帕替尼(Iapatinib,化合物I),化學名為N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6_ [5-[[[2-(甲磺酰基)こ基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺ニ對甲苯磺酸
鹽一水合物,化學結構如下。
權利要求
1.一種制備拉帕替尼的方法,其特征在干,以2-氨基-5-溴苯甲腈和5-溴呋喃-2-羧酸甲酯為起始原料,所述方法的合成路線為
2.根據(jù)權利要求I所述的方法,其特征在于,所述醚類有機溶劑為選自甲醚、こ醚、石油醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、こ基丁基醚、こ基叔丁基醚、四氫呋喃、四氫吡喃、ニ氧六環(huán)和苯甲醚中的至少ー種,優(yōu)選所述醚類有機溶劑為選自石油醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚和ニ氧六環(huán)中的至少ー種。
3.根據(jù)權利要求I所述的方法,其特征在于,所述醇類有機溶劑為選自甲醇、こ醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇和特戊醇中的至少ー種,優(yōu)選所述醇類有機溶劑為選自甲醇、こ醇、異丙醇和正丁醇中的至少ー種。
4.根據(jù)權利要求I所述的方法,其特征在于,所述酰胺類有機溶劑為選自N,N-ニ甲基甲酰胺、N,N- ニ甲基苯胺和N,N- ニ甲基こ酰胺中的至少ー種,優(yōu)選所述酰胺類有機溶劑為N,N-ニ甲基甲酰胺。
5.根據(jù)權利要求I所述的方法,其特征在于,所述鹵代烴類有機溶劑為選自氯甲烷、ニ氯甲烷、三氯甲烷、氯こ烷、ニ氯こ烷和三氯こ烷中的至少ー種,優(yōu)選所述鹵代烴類有機溶劑為選自ニ氯甲烷和三氯甲烷的至少ー種。
6.根據(jù)權利要求I所述的方法,其特征在于,在步驟(5)或¢)中,所述第一和第二Suzuki反應的催化劑獨立地為雙三苯基磷ニ氯化鈀或四三苯基膦鈀。
7.根據(jù)權利要求I所述的方法,其特征在干步驟(9)中所述無機堿性物質為選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋇、氫氧化鎂、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫和碳酸氫銫中的至少ー種。
8.根據(jù)權利要求I所述的方法,其特征在干步驟(9)中所述藥學上可接受的酸為選自鹽酸、硫酸、こ酸、苯甲酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、2,5-ニ羥基苯甲酸、甲磺酸、こ磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、月桂基磺酸、氫醌磺酸和氫溴酸中的至少ー種。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法,其特征在干,所述藥學上可接受的酸為一水合對甲苯磺酸。
10.根據(jù)權利要求9所述的方法,其特征在于,所述化合物13與一水合對甲苯磺酸的投料摩爾比為I : 2. O 5. O。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備拉帕替尼的方法。本方法以2-氨基-5-溴苯甲腈和5-溴呋喃-2-羧酸甲酯為起始原料,經(jīng)縮合、環(huán)合、還原、加成、兩次Suzuki反應、脫保護、加成、縮合、脫Boc保護、成鹽反應制備得到拉帕替尼。該方法的起始原料易得,工藝操作簡單,反應條件溫和,無需特殊反應的設備,在制備過程中沒有難以分離的化合物,所得中間體及成品都可以通過重結晶得到,適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。
文檔編號C07D405/04GK102675297SQ20121011262
公開日2012年9月19日 申請日期2012年4月17日 優(yōu)先權日2012年4月17日
發(fā)明者樂洋, 李 杰, 李莉娥, 王學海, 田華, 胡斌, 胡虹, 許勇, 魏威 申請人:武漢人福醫(yī)藥集團股份有限公司