專利名稱：反溶劑重結晶法制備伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及多晶型藥物制備技術領域，更具體的為涉及一種伊瑪替尼甲烷磺酸鹽 α晶型的制備方法。
背景技術：
伊瑪替尼甲烷磺酸鹽，又叫4_[ (4-甲基-1-哌嗪基)甲基甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲烷磺酸鹽，其結構式如式I 所示。
權利要求
1.一種伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型的制備方法，其特征在于包括以下步驟將α晶型伊瑪替尼甲烷磺酸鹽晶種懸浮于有機溶劑中，向有機溶劑中加入伊瑪替尼甲烷磺酸鹽水溶液，析晶得到伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型；所述有機溶劑選自四種組合中的一種，所述四種組合為(a)、(a)+ (b), (a)+ (c), (a)+ (b)+ (c)；所述(a)選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、正戊醇中的一種或多種；所述(b)選自酯中的一種或多種，所述酯為R1C(O)OR2，其中R1SC1^4烷基，ISC1^4 烷基，并且R1和&中碳原子數(shù)之和不高于6 ；所述(c)選自酮中的一種或多種，所述酮為R3C(O)R4，其中R3為甲基或乙基，R4為Cb4焼基；并且當有機溶劑僅為(a)時，(a)選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、正戊醇中的多種。
2.根據(jù)權利要求1中所述的制備方法，其特征在于包括以下步驟將α晶型伊瑪替尼甲烷磺酸鹽晶種懸浮于有機溶劑中，控制反應溫度在-40°C 20°C，然后加入濃度為0. 5 1. 5g/mL的伊瑪替尼甲烷磺酸鹽水溶液，加入完畢，保持-40°C 20°C繼續(xù)攪拌析晶0. Ih Mh，得到伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型；所述水溶液與有機溶劑的體積比為1:10 1:50 ；所述晶種與伊瑪替尼甲烷磺酸鹽水溶液中伊瑪替尼甲烷磺酸鹽的質(zhì)量比為 0. 1:100^2:100 ；所述有機溶劑選自(a)、或(a)+ (b)、或(a)+ (c)中的一種。
3.根據(jù)權利要求1中所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、正戊醇中任意比例混合的兩種或三種或四種。
4.根據(jù)權利要求1中所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為醇與酯的混合溶劑，醇與酯體積比為1:2 2:1 ；所述醇為單一溶劑，或為任意比例的兩種或三種醇的混合溶劑；所述酯為單一溶劑，或為任意比例的兩種或三種酯的混合溶劑；所述醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、正戊醇；所述酯為R1C(O)OIi2，其中R1為(卜4烷基，R2為C1^4烷基，并且R1和&中碳原子數(shù)之和不高于6。
5.根據(jù)權利要求1中所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為醇與酮的混合溶劑，醇與酮體積比為1:2 2:1 ；所述醇為單一溶劑，或為任意比例的兩種或三種醇的混合溶劑；所述酮為單一溶劑，或為任意比例的兩種或三種酮的混合溶劑；所述醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、正戊醇；所述酮為R3C(O)R4，其中R3為甲基或乙基，R4 為C1 4焼基。
6.根據(jù)權利要求1中所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為體積比1:4 4:1 的甲醇與乙醇混合溶劑，或者為體積比1:4、1的甲醇與異丙醇混合溶劑，或者為體積比 1:壙4:1的乙醇與異丙醇混合溶劑，或者為體積比1:2 2:1的甲醇與乙酸乙酯混合溶劑， 或者為體積比1:2 2:1的乙醇與乙酸乙酯混合溶劑，或者為體積比1:2 2:1的異丙醇與乙酸乙酯混合溶劑，或者為體積比1:2 2:1的甲醇與甲基異丁基酮混合溶劑，或者為體積比 1:2^2:1的乙醇與甲基異丁基酮混合溶劑，或者為體積比1 2 2 1異丙醇與甲基異丁基酮混合溶劑。
7.根據(jù)權利要求1中所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為體積比1:1的甲醇與異丙醇混合溶劑，或者為體積比1:1的乙醇與異丙醇混合溶劑，或者為體積比1:1的乙醇與乙酸乙酯混合溶劑，或者為體積比1:1的乙醇與甲基異丁基酮混合溶劑。
8.根據(jù)權利要求廣7中任一項所述的制備方法，其特征在于反應溫度在_30°C 10°C， 所加入的伊瑪替尼甲烷磺酸鹽水溶液的濃度為0. 6 1. 4g/mL，水溶液加入完畢后，保持溫度為-50°C 10°C，攪拌的轉(zhuǎn)速為30rpm 300rpm，攪拌時間為0. 5h 16h。
9.根據(jù)權利要求8中所述的制備方法，其特征在于反應溫度在-20°C 0°C，所加入的伊瑪替尼甲烷磺酸鹽水溶液的濃度為0. 75 1. 25g/mL，水溶液加入完畢后，保持溫度為_20°C 0°C，攪拌的轉(zhuǎn)速為40rpm 200rpm，攪拌時間為Ih 他；水溶液與有機溶劑的體積比為1:10 1:30 ；攪拌析晶后，經(jīng)過過濾、干燥得到伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型。
10.根據(jù)權利要求8中所述的制備方法，其特征在于反應溫度在-15°c -5°c，所加入的伊瑪替尼甲烷磺酸鹽水溶液的濃度為0. 85 1. 15g/mL，水溶液加入完畢后，保持溫度為-15°C _5°C，攪拌的轉(zhuǎn)速為50rpm lOOrpm，攪拌時間為池 4h ；水溶液與有機溶劑的體積比為1:20 1:30 ；攪拌析晶后，經(jīng)過過濾、20°C 50°C真空干燥得到伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的制備伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型方法，即將α晶型伊瑪替尼甲烷磺酸鹽晶種懸浮于有機溶劑中，向有機溶劑中加入伊瑪替尼甲烷磺酸鹽水溶液，析晶得到伊瑪替尼甲烷磺酸鹽α晶型。
文檔編號C07D401/04GK102321070SQ20111021154
公開日2012年1月18日 申請日期2011年7月27日 優(yōu)先權日2011年7月27日
發(fā)明者丁磊, 楊少寧, 趙聰, 黃?？?申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司