專利名稱：制備拉帕替尼的方法和中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備拉帕替尼和ニ甲苯磺酸拉帕替尼以及其新穎中間體的新穎方法。拉帕替尼具有結(jié)構(gòu)式⑴和化學(xué)名稱N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6_ [5-[(2-甲基磺酰基こ氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺。
權(quán)利要求
1.一種制備拉帕替尼(Iapatinib)和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其包含使式頂1化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其包含 i)用鹵化、磺化、膦?；蝓０锋I形成試劑活化IMl ； )使活化的式頂I化合物與3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺(SM3)反應(yīng)，產(chǎn)生式頂3化合物或其鹽；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述鹵化試劑為氯化劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述氯化劑是選自由S0C12、P0C13、(COCl)2、PC13、PCl5和COCl2組成的群組。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中步驟ii)是在基于鈀或基于銅的催化劑存在下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其包含 i)使所述式頂I化合物與2-(甲基磺?；?乙胺(SM4)或其鹽反應(yīng)，產(chǎn)生式頂4化合物； ii)用活化劑活化所述式頂4化合物，產(chǎn)生式IM5'化合物；和 iii)通過使所述式頂5'化合物與SM3反應(yīng)，使所述式頂5'化合物轉(zhuǎn)化為拉帕替尼。
7.一種制備二甲苯磺酸拉帕替尼單水合物的方法，其包含以下步驟 i)在升高的溫度下，將二甲苯磺酸拉帕替尼溶解于DMSO中； ii)任選對實質(zhì)上溶解的二甲苯磺酸拉帕替尼的溶液進(jìn)行過濾操作，例如精致過濾； iii)在升高的溫度下，將MeCN與水的混合物添加到所述二甲苯磺酸拉帕替尼的DMSO溶液中； iv)冷卻所述溶液，使得二甲苯磺酸拉帕替尼單水合物結(jié)晶； V)分離二甲苯磺酸拉帕替尼單水合物晶體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述升高的溫度為約65°C到80°C，使得所述MeCN不會沸騰，但也使得所述二甲苯磺酸拉帕替尼單水合物不結(jié)晶。
9.一種制備式IMl化合物的方法，
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中X為I。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中SM2具有式SM2a，或其硼酸酐形式
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述催化劑是由膦配位體與過渡金屬或過渡金屬鹽構(gòu)成。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述過渡金屬或過渡金屬鹽為鈀或鈀鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述膦配位體為P(t-Bu)3或其鹽衍生物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述鹽衍生物為[HP(t-Bu)3]BF4。
16.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述堿為氫氧化物、醇鹽、金屬碳酸鹽、金屬碳酸氫鹽、胺、金屬羧酸鹽或金屬磷酸鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述金屬碳酸鹽為Na2CO315
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述金屬羧酸鹽為AcOK。
19.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述溶劑為水與二甲亞砜DMS0、N，N-二甲基甲酰胺DMF、N, N- 二甲基乙酰胺DMAC、N-甲基吡咯烷酮NMP、乙腈(MeCN)、1，4- 二噁烷或2-甲基呋喃的混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述溶劑為水與DMSO的混合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中DMSO與H2O的比率為5 2。
22.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中對實質(zhì)上溶解于粗反應(yīng)產(chǎn)物溶液中的所述Ml進(jìn)行以下步驟 i)在使得所述反應(yīng)產(chǎn)物頂1仍溶解于溶液中的溫度下熱過濾所溶解的頂1； ii)將熱水添加到含有所述IMl的熱濾液中； iii)冷卻所述溶液，以使頂I結(jié)晶； iv)分離所述IMl。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述反應(yīng)是在介于60°C到95°C之間的溫度下進(jìn)行。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述溫度為約80°C。
25.一種式頂1化合物，
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中殘留鈀濃度小于300ppm。
27.—種式Ml化合物的結(jié)晶形式，
28.一種式M2a化合物，
29.一種式頂4化合物，
全文摘要
本發(fā)明提供一種通過使用新穎中間體來制備拉帕替尼(lapatinib)和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的方法，以及一種獲得二甲苯磺酸拉帕替尼單水合物的醫(yī)藥形式的方法。
文檔編號C07D405/04GK102812019SQ201180015236
公開日2012年12月5日 申請日期2011年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月23日
發(fā)明者陳勇發(fā), 朱利安·保羅·漢史克, 劉元蓮, 楚國棟, 張孝恒 申請人:臺灣神隆股份有限公司