專利名稱：拉帕替尼的新制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種合成小分子靶向藥物拉帕替尼，即 N-{3-氯代-4-[(3-氟芐基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺?；?乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹啉胺的制備方法。
背景技術(shù)：
拉帕替尼(結(jié)構(gòu)式I)，即N-{3_氯代-4-[(3_氟芐基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺?；?乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹啉胺是一種小分子靶
向藥物，目前用于乳腺癌的治療。拉帕替尼的結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.制備以下式I化合物或其藥用鹽的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(1)中的溶劑選自酰胺類有機溶劑、醇類有機溶劑、醚類有機溶劑中的一種或多種，或者選自水與上述選自酰胺、醇、醚中的一種或多種有機溶劑的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2任一項的方法，其中步驟(1)中所述第一溫度是0°C至80°C，或者o°c至溶劑回流溫度，或者與步驟中所述第二溫度相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項的方法，其中步驟( 中所述第二溫度是40°C至130°C， 或者40°C至溶劑回流溫度，或者與步驟(1)中所述第一溫度相同。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的方法，其中步驟( 中的式IV化合物是與步驟(1)中的式II化合物或其鹽和式III化合物一起加入到反應(yīng)溶劑中的；或者，其中步驟中的式IV化合物是在步驟(1)中的式II化合物或其鹽與式III化合物反應(yīng)完畢之后加入到反應(yīng)液中的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項的方法，其中步驟(3)中的還原劑選自三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉和硼氫化鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項的方法，其中步驟(3)還原反應(yīng)的溫度為-20°C至40°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的方法，其中所述步驟(1)和的反應(yīng)起始物是同時或基本上同時加入反應(yīng)溶劑中，然后再進行生成式1過渡中間體和生成式2過渡中間體的反應(yīng)的。
9.制備式I化合物或其藥用鹽的方法，
10.制備式I化合物或其藥用鹽的方法，
11.根據(jù)權(quán)利要求9至10任一項的方法，其中步驟(1)中的催化劑是鈀催化劑。
12.式I化合物或其藥用鹽
全文摘要
本發(fā)明提供拉帕替尼的新制備方法。具體地說，本發(fā)明提供制備以下式I化合物或其藥用鹽的方法，該方法包括以下步驟(1)式II化合物或其鹽與式III化合物在第一溫度下反應(yīng)；(2)在步驟(1)的反應(yīng)液中，使步驟(1)所得反應(yīng)產(chǎn)物與以下式IV化合物在第二溫度下反應(yīng)；(3)向步驟(2)的反應(yīng)液中加入還原劑，使步驟(2)所得反應(yīng)產(chǎn)物還原，得到式I化合物；和任選的(4)使步驟(3)所得式I化合物與酸反應(yīng)，得到式I化合物的藥用鹽。本發(fā)明方法的收率高，終產(chǎn)物純度高，并且可以克服現(xiàn)有方法中的一種或多種缺點。
文檔編號C07D405/04GK102295638SQ20101020854
公開日2011年12月28日 申請日期2010年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月24日
發(fā)明者冷傳新, 張占濤, 張明會, 張進, 朱屹東, 林棟 , 王晶翼, 范傳文 申請人:齊魯制藥有限公司