專利名稱：一種烷氧基二苯并吖庚因類化合物、其制備方法及醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學和藥物治療學領(lǐng)域，具體涉及一類烷氧基二苯并吖庚因類化合物。該類化合物可用于制備P-糖蛋白抑制劑及腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑。本發(fā)明還涉及該類化合物的制備方法以及含有它們的藥物組合。
背景技術(shù)：
導致腫瘤化療失敗的重要原因是腫瘤細胞對藥物產(chǎn)生的多藥耐藥性(multidrug resistance，MDR)。腫瘤細胞中P-糖蛋白(P-glycoprotein，Ρ-gp)的過度表達是導致MDR 產(chǎn)生的重要原因(Chem. Rev. 2009,109, 2989-3011.) 0臨床中超過200個化療藥物分子是 P-gp 的底物(Methods. Mol. Biol. 2010，596，405-432.)，這些藥物一旦和 Ρ-gp 結(jié)合，將被泵出腫瘤細胞外，從而降低細胞內(nèi)的藥物濃度，導致化療的失敗。此外，P-gp能夠通過抑制 casepases的激活，阻止細胞凋亡，導致細胞產(chǎn)生凋亡耐受(Cell Death. Differ. 2004，11， 1028-1037.)。研究表明，抑制P-gp可提高化療藥物在細胞內(nèi)的積累，提高耐藥細胞對化療藥物的敏感性，誘導腫瘤細胞凋亡，進而逆轉(zhuǎn)MDR。因此，尋找和研究抑制P-gp的藥物已成為克服MDR領(lǐng)域的研究熱點之一。
截止目前，P-gp抑制劑的研發(fā)共經(jīng)歷了四個階段(Methods Mol. Biol. 2010，596， 405-432.)。前三代抑制劑面臨的問題是1、抑制劑對P-gp的選擇性差；2、抑制劑對P-gp 抑制活性低；3、抑制劑自身的毒性；4、抑制劑影響抗癌藥物藥代動力學性質(zhì)，增加了藥物的毒副作用等。此外，P-gp在正常組織中同樣表達，主要分布在腸上皮細胞、腎近曲小管細胞、肝膽管細胞膜，以及血腦、血睪和胎盤的上皮細胞(Drug Metab.Dispos. 2002,30, 838-844.)，并通過外流泵參與分泌外源性物質(zhì)和毒性代謝物的過程(Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2008，4，205-223.)。當P-gp的正常功能被抑制后，抗癌藥在體內(nèi)的代謝和排泄受到影響，血藥濃度水平提高，增加了其對正常組織的毒性。因此，急需開發(fā)新型高效的P-gP抑制劑。
研究發(fā)現(xiàn)，許多天然產(chǎn)物如黃酮類、姜黃素類、五味子甲素及丙素等在抑制P-gp 活性方面表現(xiàn)出的特有優(yōu)勢，如低毒、較好的耐受性等，使天然產(chǎn)物及其衍生物成為抑制劑開發(fā)新的希望和契機。從天然產(chǎn)物及衍生物中開發(fā)P-gp抑制劑已成為第四代抑制劑研發(fā)的新方向和重點(Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2008，4，205-223.)。
聯(lián)苯雙酯(DDB)是一類源自五味子丙素的烷氧基聯(lián)苯類化合物，是臨床上用于治療肝炎的降酶藥物。研究表明，聯(lián)苯雙酯具有抗腫瘤活性，并且可以通過提高耐藥腫瘤細胞對P-gp底物的攝取量、減少底物外排，同時下調(diào)P-gp的表達，產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的活性(Invest. New Drugs. 2007，25，95-105.)，并且DDB和抗癌藥聯(lián)用，不影響抗癌藥物的藥代動力學性質(zhì)，因此不會增加抗癌藥的毒副作用。
為了獲得抗MDR活性更強的P-gp抑制劑，我們以DDB為先導物，根據(jù)P_gp抑制劑開發(fā)近30年來總結(jié)的構(gòu)效關(guān)系，設計、合成了一系列烷氧基二苯并吖庚因類化合物。生物7活性測試結(jié)果表明，該類化合物具有顯著的P-gp抑制作用，可以通過抑制P-gp的外排功能，逆轉(zhuǎn)MDR，其活性顯著強于陽性對照藥維拉帕米(VRP)。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一類烷氧基二苯并吖庚因類化合物、其制備方法及醫(yī)藥用途。藥理實驗證明，該類化合物具有良好的P-gp抑制活性，可以顯著提高耐藥腫瘤對化療藥的敏感性。因此，它們可以在臨床上作為腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑應用。
本發(fā)明的化合物如通式I所示
權(quán)利要求
1.通式I所示的一種烷氧基二苯并吖庚因類化合物或其藥學上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述通式I 化合物為R1代表氫、C1-C3直鏈或支鏈烷基、或與相連的碳原子一起形成羰基； R2 代表 C1-C6 直鏈或支鏈烷基、(CH2)nNR3R4, (CH2)nR5 或 CHR6COOR7 ； R3和R4可相同或不同，并獨立代表氫原子、C1-C4烷基、R3和R4與跟它們連接的氮原子一起形成5至7元脂肪雜環(huán)，所述的脂肪雜環(huán)還包括嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)或含有4-甲基、芐基取代的哌嗪環(huán)；R5代表羥基、鹵素、苯基或取代苯基，該苯基可任意地由下述相同或不同的C1-C6烷氧基取代基單取代至五取代；R6代表氫原子、C1-C3直鏈或支鏈烷基； R7代表C1-C5直鏈烷基； 其中，η代表1-3的整數(shù)。
3.如權(quán)利要求1所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述通式I 化合物為R1代表氫、或與相連的碳原子一起形成羰基；R2 代表 C1-C4 直鏈烷基、(CH2)2NR3R4, (CH2)2R5 或 CHR6COOR7R3和R4可相同或不同，并獨立代表氫原子、C1-C4烷基、R3和R4與跟它們連接的氮原子一起形成5至6元脂肪雜環(huán)，嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、4-甲基哌嗪環(huán)或4-芐基哌嗪環(huán)；R5代表羥基、鹵素、苯基或取代苯基，該苯基可任意地由下述相同或不同的C1-C6烷氧基取代基單取代至五取代； R6代表氫原子、甲基、芐基； R7代表甲基、乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，所述化合物選自 6-甲基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-5H- 二苯并[c，e]吖庚因；6-乙基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-5H- 二苯并[c，e]吖庚因；6-正丙基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-5H- 二苯并[c，e]吖庚因；6-正丁基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-5H- 二苯并[c，e]吖庚因；6-羥乙基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-5H- 二苯并[c，e]吖庚因；6-芐基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-5H- 二苯并[c，e]吖庚因；6-(2-苯基)乙基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因；6-[2-(3，4-亞基二氧基)苯基]乙基-3，9-二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-5H- 二苯并[c，e]吖庚因；6-(甲氧羰基)甲基-3，9-二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因；6-乙基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-二苯并 [c,e]吖庚因-5-酮；6-正丁基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-二苯并 [c,e]吖庚因-5-酮；6-羥乙基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-二苯并 [c,e]吖庚因-5-酮；6-芐基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-二苯并 [c,e]吖庚因-5-酮；6-(甲氧羰基)甲基-3，9-二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7-二氫-二苯并[c，e]吖庚因-5-酮；6-(2-二甲胺基)乙基-3，9-二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7-二氫-二苯并[c，e]吖庚因-5-酮；6- (2- 二乙胺基)乙基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-二苯并[c，e]吖庚因-5-酮；6- (2- 二正丙胺基)乙基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6， 7- 二氫-二苯并[c，e]吖庚因-5-酮；6-(2-吡咯烷基-1-)乙基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-二苯并[c，e]吖庚因-5-酮；6-(2-哌啶基-1-)乙基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6， 7- 二氫-二苯并[c，e]吖庚因-5-酮；6-(2-嗎啉基-1-)乙基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6， 7- 二氫-二苯并[c，e]吖庚因-5-酮；6-[2-(4_甲基)哌嗪基-1-]乙基-3，9-二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-二苯并[c，e]吖庚因-5-酮；6-[2-(4_芐基)哌嗪基-1-]乙基-3，9-二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7-二氫-二苯并[c，e]吖庚因-5-酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，所述化合物進一步優(yōu)選自6-甲基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-5H- 二苯并[c，e]吖庚因；6-乙基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-5H- 二苯并[c，e]吖庚因；6-正丙基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-5H- 二苯并[c，e]吖庚因；6-正丁基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-5H- 二苯并[c，e]吖庚因；6-羥乙基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-5H- 二苯并[c，e]吖庚因；6-芐基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-5H- 二苯并[c，e]吖庚因；6-(2-苯基)乙基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因；6-[2-(3，4-亞基二氧基)苯基]乙基-3，9-甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-5H- 二苯并[c，e]吖庚因；6-(甲氧羰基)甲基-3，9-二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7-二氫-5H-二苯并[c，e]吖庚因；6-乙基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-二苯并 [c,e]吖庚因-5-酮；6-正丁基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-二苯并 [c,e]吖庚因-5-酮；6-芐基-3，9- 二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7- 二氫-二苯并 [c,e]吖庚因-5-酮；6-(甲氧羰基)甲基-3，9-二甲氧基-1，2-亞甲二氧基-10，11-亞甲二氧基-6，7-二氫-二苯并[c，e]吖庚因-5-酮。
6.權(quán)利要求1所述的通式I化合物的制備方法，其特征在于a)當R1為氫原子時，通式I所示化合物的制備方法包括如下步驟將聯(lián)苯雙酯(DDB)用LiAlH4還原制得4，4' -二甲氧基_5，6，5' ,6' -二亞甲二N-R2氧基-2，2' - 二羥甲基聯(lián)苯(II)，II與甲磺酰氯(MsCl)在三乙胺(TEA)存在下生成4， 4' -二甲氧基_5，6，5' ,6' - 二亞甲二氧基_2，2' - 二氯甲基聯(lián)苯(III)，在堿性化合物作用下III與伯胺(R2NH2)或NH3反應生成通式I化合物；合成路線如下
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，由III制備通式I化合物或由III制備IV的特征在于，所采用的堿性化合物為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、4-二甲氨基吡啶、吡啶或三乙胺；所采用的有機溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、四氫呋喃、吡啶、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿、甲苯或二氧六環(huán)中的一種或多種，優(yōu)先采用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈或四氫呋喃；采用的反應溫度為0°C至回流。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，由IV制備通式I化合物的特征在于，采用的溶劑選自二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、叔丁基甲基醚或丙酮中的一種或多種，優(yōu)先采用二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿或丙酮；采用的氧化劑為2-碘?；郊姿?(IBX)、高錳酸鉀、二氧化錳或鉻氧化物；所采用的相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基溴化銨、四丁基溴化銨、乙基溴化銨或十六烷基三甲基溴化銨；采用的反應溫度為0°C至回流。
9.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽及載體。
10.權(quán)利要求1-5的化合物或其藥學上可接受的鹽在與P-糖蛋白抑制功能和逆轉(zhuǎn)多藥耐藥有關(guān)的制藥工業(yè)和腫瘤治療領(lǐng)域中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種烷氧基二苯并吖庚因類化合物、其制備方法及醫(yī)藥用途，公開了具有抑制P-糖蛋白活性及逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥活性的通式I所示的烷氧基二苯并吖庚因類化合物或其藥學上可接受的鹽、其制備方法和醫(yī)藥用途，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明化合物的制備方法不僅反應條件溫和，而且操作簡單，收率較高，同時還具有很強的實用性和普適性。藥理實驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的P-糖蛋白抑制活性及化療增敏作用，臨床上可作為腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑應用。
文檔編號C07D491/153GK102532150SQ20121004548
公開日2012年7月4日 申請日期2012年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月27日
發(fā)明者任志廣, 唐孝波, 張奕華, 彭司勛, 彭暉, 谷小珂, 賴宜生 申請人:中國藥科大學