專(zhuān)利名稱(chēng)：高純度吉非替尼的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高純度吉非替尼的制備工藝，屬于藥物化合物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
吉非替尼原有制備工藝是由7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4 (3H)-酮在過(guò)量的酰氯化試劑中反應(yīng)得到4-氯-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽，然后減壓蒸除掉未反應(yīng)完的酰氯化試劑得到粘稠液體4-氯-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽，將粘稠液體用堿液中和得到4-氯-7-甲氧基-6- (3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉，然后用有機(jī)溶劑萃取后再減壓蒸除掉有機(jī)溶劑得到 4-氯-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉固體。然后4-氯-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)得到吉非替尼鹽酸鹽，最后再將該吉非替尼鹽酸鹽中和、重結(jié)晶制得吉非替尼。具體實(shí)施工藝參考如下I :在潔凈、干燥的單頸瓶中加入三氯氧磷(或氯化亞砜)、然后加入7-甲氧基-6- (3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4 (3H)-酮，再加入DMF，加熱回流反應(yīng)至結(jié)束。2 :減壓蒸除掉未反應(yīng)完的三氯氧磷(或氯化亞砜)得到粘稠液體4-氯-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽。3:將粘稠液體中加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)PH至中性，然后加入二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)層用水洗滌兩次，然后取有機(jī)層加入無(wú)水硫酸鈉脫水，活性炭脫色。4 :過(guò)濾，用二氯甲烷頂洗得到澄清液。5 :將澄清液減壓濃縮得到固體4-氯-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉。6 :在潔凈、干燥的三頸瓶中加入4-氯-7-甲氧基-6-(3-嗎啉_4_基丙氧基)喹唑啉，3-氯-4-氟苯胺,異丙醇,加熱回流反應(yīng)至結(jié)束。7 :反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，用異丙醇洗滌得到鹽酸吉非替尼粗產(chǎn)品。8 :在水溶液中將鹽酸吉非替尼用氨水中和得到吉非替尼粗品，9 :將吉非替尼粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶制得吉非替尼。該工藝采取由7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4 (3H)-酮先制備 4-氯-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽，然后再中和4-氯-7-甲氧基-6- (3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽制備4-氯-7-甲氧基-6- (3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉，再在有機(jī)溶劑中與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)后得到吉非替尼鹽酸鹽，最后經(jīng)過(guò)中和，重結(jié)晶得到吉非替尼。該反應(yīng)路線存在所用溶媒種類(lèi)多、用量大、步驟多，生產(chǎn)周期長(zhǎng)、 能耗大、純度低等不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種高純度吉非替尼的制備工藝，該工藝操作簡(jiǎn)便、生產(chǎn)周期短、能耗低，產(chǎn)品收率高，而且產(chǎn)品的結(jié)晶晶粒均勻、顏色好、純度高、成本低、質(zhì)量穩(wěn)定。
〔0015〕 本發(fā)明所述的高純度吉非替尼的制備工藝，包括制備4-氯-7-甲氧基-6、3-嗎
啉-4-基丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽，其特點(diǎn)在于是將生成的4-氯甲氧基-6、3-嗎
啉-4-基丙氧基、喹唑啉鹽酸鹽直接與3-氯氟苯胺反應(yīng)，得到吉非替尼鹽酸鹽，然后
經(jīng)中和得到吉非替尼粗品，最后經(jīng)后處理工藝制得高純度吉非替尼。
〔0016〕 所述的后處理工藝是將吉非替尼粗品加入到甲酰胺溶劑混合物中加熱溶解，然后
降溫析晶制備出甲酰胺溶劑合物，再在乙酸乙酯中進(jìn)行脫甲酰胺制得高純度吉非替尼。
〔0017〕 所述的甲酰胺溶劑混合物為甲酰胺與乙酸乙酯的混合物。
〔0018〕 所述的甲酰胺溶劑混合物中甲酰胺與乙酸乙酯的體積比為1 50 50 1。
〔0019〕 所述的加熱溫度為50 100℃。
〔0020〕 反應(yīng)方程式
權(quán)利要求
1.一種高純度吉非替尼的制備工藝，包括制備4-氯-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽，其特征在于將生成的4-氯-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基) 喹唑啉鹽酸鹽直接與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)，得到吉非替尼鹽酸鹽，然后經(jīng)中和得到吉非替尼粗品，最后經(jīng)后處理工藝制得高純度吉非替尼。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的高純度吉非替尼的制備工藝，其特征在于所述的后處理工藝是將吉非替尼粗品加入到甲酰胺溶劑混合物中加熱溶解，然后降溫析晶制備出甲酰胺溶劑合物，再在乙酸乙酯中進(jìn)行脫甲酰胺制得高純度吉非替尼。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的高純度吉非替尼的制備工藝，其特征在于所述的甲酰胺溶劑混合物為甲酰胺與乙酸乙酯的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的高純度吉非替尼的制備工藝，其特征在于所述的甲酰胺溶劑混合物中甲酰胺與乙酸乙酯的體積比為I : 50 50 : I。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的高純度吉非替尼的制備工藝，其特征在于所述的加熱溫度為 50 100O。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高純度吉非替尼的制備工藝，屬于藥物化合物制備技術(shù)領(lǐng)域。該工藝特點(diǎn)在于是將生成的4-氯-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽直接與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)，得到吉非替尼鹽酸鹽，然后經(jīng)中和得到吉非替尼粗品，最后經(jīng)后處理工藝制得高純度吉非替尼。本發(fā)明將4-氯-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽直接與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工序，縮短了生產(chǎn)周期，降低了能耗，同時(shí)減少了所用溶劑的種類(lèi)，大大減少了溶媒的用量，生產(chǎn)成本顯著降低，并且減少了溶劑對(duì)人體以及環(huán)境的污染；本發(fā)明通過(guò)制備吉非替尼的甲酰胺溶劑合物，制備出的吉非替尼純度高。
文檔編號(hào)C07D239/94GK102584720SQ20121002312
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月2日
發(fā)明者何茂群, 劉元狀, 王福生, 苗得足, 趙永坤 申請(qǐng)人:瑞陽(yáng)制藥有限公司