一種吉非替尼及其衍生物微波合成的新方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種吉非替尼及其衍生物微波合成的新方法，以2-碘(溴)-4-甲氧基-5-羥基苯腈為起始原料，在微波中先與甲脒鹽酸鹽合成6-甲氧基-7-羥基喹唑啉-4-酮，然后與4-(3-溴丙基)嗎啉反應(yīng)引入烷基側(cè)鏈得到7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉-4-酮，得到的產(chǎn)物與氯化試劑在催化劑存在下反應(yīng)得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉，最后與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)得到最終產(chǎn)物4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(吉菲替尼)。整條路線步驟簡(jiǎn)化為四步，且產(chǎn)率高，操作簡(jiǎn)便，高危險(xiǎn)性，減少了高污染性試劑的使用。整個(gè)路線經(jīng)濟(jì)型高，產(chǎn)品成本降低，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種吉非替尼及其衍生物微波合成的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種具有抗腫瘤作用的藥物吉非替尼及其衍生物的合成方法，屬于藥物的【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]吉非替尼(Gefitinib)，化學(xué)名稱為4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7_甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉，是由阿斯利康(Astra Zeneca)公司開發(fā)的一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑。吉非替尼為表皮生長(zhǎng)因子受體、分子靶向治療藥物，以(EGFR)為靶點(diǎn)，通過與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合胞外的配體結(jié)合位點(diǎn)，抑制EGFR激活，阻斷EGFR活化過程，從而抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。研究表明其對(duì)晚期肺癌的治療有明顯療效，主要被用于治療其他化療無(wú)效或不適應(yīng)化療的局部晚期或者復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌，具有很好的應(yīng)用前景，因此對(duì)其合成方法進(jìn)行研究有很重要的意義。吉非替尼(Gefitinib)的結(jié)構(gòu)如下:
【權(quán)利要求】
1.一種吉非替尼及其衍生物微波合成的新方法，其特征在于I)以2-碘(溴)-4-甲氧基-5-羥基苯腈為起始原料，先與脒鹽合成6-甲氧基-7-羥基喹唑啉-4-酮，2)然后與4-(3-溴丙基)嗎啉反應(yīng)引入烷基側(cè)鏈得到7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉-4-酮，3)所述的7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉-4-酮與氯化試劑在催化劑存在下反應(yīng)得到4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉，4)最后4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)得到4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(吉菲替尼)或者吉非替尼衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟I)的2-碘(溴)-4-甲氧基-5-羥基苯腈與甲脒鹽酸鹽反應(yīng)得到6-甲氧基-7-羥基喹唑啉-4-酮的具體步驟為:在反應(yīng)溫度為 200C -1OO0C ;催化劑為 01(:12、01((^(3)2、01504、011、0120或010，催化劑基于 Imol 2-碘(溴)-4_甲氧基-5-羥基苯腈為標(biāo)準(zhǔn)的用量為0.1mol ;以及所使用堿為1(20)3、(^20)3、K2CO3、Na2CO3、KOH或NaOH的條件下微波反應(yīng)時(shí)間為0.Ι-lh,堿基于Imol 2-碘(溴)_4_甲氧基-5-羥基苯腈為標(biāo)準(zhǔn)的用量為2mol ;微波功率100-200 W，制得6-甲氧基-7-羥基喹唑啉-4-酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于脒鹽可選甲脒鹽酸鹽、鹽酸苯脒、乙脒鹽酸鹽等脂肪烴和芳香烴脒鹽，脒鹽基于Imol 2-碘(溴)-4-甲氧基-5-羥基苯腈為標(biāo)準(zhǔn)的用量為 1.2mol0
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟2)制備7-甲氧基-6-[3- (4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉-4-酮的具體步驟中，其反應(yīng)溫度為20°C-100°C;4-(3-溴丙基)嗎啉基于lmol6-甲氧基-7-羥基喹唑啉-4-酮為標(biāo)準(zhǔn)的用量為1.2mol ;催化劑為CuCl2、Cu (OAc) 2、CuSO4, CuI, Cu2O或CuO，催化劑基于lmol6-甲氧基-7-羥基喹唑啉-4-酮為標(biāo)準(zhǔn)的用量為 0.1mol ;所使用堿為 K2C03、Cs2C03、K2CO3> Na2C03、KOH 或 NaOH，所用堿基于 lmol6_ 甲氧基-7-羥基喹唑啉-4-酮為標(biāo)準(zhǔn)的用量為2mol ;微波反應(yīng)時(shí)間為0.l_lh，微波功率100-200I
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟3)的4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉的制備步驟中，7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉-4-酮與氯化試劑在催化劑存在下微波反應(yīng)得到中間體4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉；其中，氯化試劑為三氯氧磷、氯化亞砜、三氯化磷或五氯化磷，所用氯化試劑基于lmol7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉_4_酮為標(biāo)準(zhǔn)的用量為2mol，催化劑為 DMF、Et3N, K2CO3> Cs2C03、K2CO3> Na2CO3^ KOH 或 NaOH，所用催化劑基于 lmol7_ 甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉-4-酮為標(biāo)準(zhǔn)的用量為2mol，反應(yīng)溫度為600C _80°C，微波功率 100-200 W。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟4)的制備4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- (3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉具體步驟中，其中所用3-氯-4-氟苯胺基于Imol 4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉為標(biāo)準(zhǔn)的用量為1.2mol ;反應(yīng)溫度為 20°C -1OO0C ;催化劑為 CuC12、Cu(0Ac)2、CuS04、Cu1、Cu20 或 CuO，所用催化劑基于 Imol4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉為標(biāo)準(zhǔn)的用量為0.1mol ;所使用堿為K2CO3、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、KOH 或 NaOH，所用堿基于 Imol 4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉為標(biāo)準(zhǔn)的用量為2mol ;微波反應(yīng)時(shí)間為0.Ι-lh，微波功率100-200 W。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度優(yōu)選為70°C;催化劑優(yōu)選為CuI ；以及所使用堿優(yōu)選為K2CO3,微波反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為0.5h-lh，微波功率優(yōu)選150 W。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度優(yōu)選為90°C;催化劑優(yōu)選為CuI ；所使用堿優(yōu)選為K2CO3 ;微波反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為0.5h-lh，微波功率優(yōu)選150 W。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉-4-酮與氯化試劑在催化劑存在下微波反應(yīng)得到中間體4-氯-7-甲氧基-6- [3- (4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉；其中，氯化試劑優(yōu)選氯化亞砜，催化劑優(yōu)選為K2CO3，反應(yīng)溫度優(yōu)選為80°C，微波功率優(yōu)選150 W。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度優(yōu)選為100°C;催化劑優(yōu)選為CuI ;所使用堿優(yōu)選為K2 CO3 ;微波反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為0.5h-lh，微波功率優(yōu)選150 W。
【文檔編號(hào)】C07D239/94GK103923023SQ201410144485
【公開日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2014年4月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月11日
【發(fā)明者】柯方, 許建華, 劉彩琴, 吳麗賢, 林媚, 李鵬, 周孫英 申請(qǐng)人:福建醫(yī)科大學(xué)