專利名稱：作為nep抑制劑的取代的氨基二苯基戊酸衍生物的制作方法
作為NEP抑制劑的取代的氨基二苯基戊酸衍生物發(fā)明背景:內(nèi)源性心房鈉尿肽(ANP)(也稱為心鈉素(ANF))在哺乳動(dòng)物中具有利尿、排鈉利尿和血管舒張功能。天然的ANF肽在代謝上是滅活的，尤其是被已經(jīng)被識(shí)別為符合中性內(nèi)肽酶(NEP)EC 3.4.24.11的降解酶所滅活，后者還負(fù)責(zé)例如腦啡肽的代謝性滅活。中性內(nèi)肽酶(EC 3.4.24.11 ;腦啡肽酶；心房肽酶(atriop印tidase) ；NEP)是含鋅的金屬蛋白酶，它切割疏水殘基的氨基側(cè)鏈上的多種肽底物[參見Pharmacol Rev，第45卷，第87頁(yè)(1993)]。該酶的底物包括但不限于心房鈉尿肽(ANP，還稱為ANF)、腦鈉肽(BNP)、蛋氨酸-和亮氨酸-腦啡肽、緩激肽、神經(jīng)激肽A、內(nèi)皮素-1和P物質(zhì)。ANP是強(qiáng)效的血管舒張和排鈉利尿劑[參見J Hypertens，第19卷，第1923頁(yè)(2001) ]0在正常受試者中輸注ANP導(dǎo)致了尿鈉增多和利尿的可重現(xiàn)性顯著增加，包括鈉排泄分?jǐn)?shù)、尿流速和腎小球?yàn)V過率的增加[參見J Clin Pharmacol，第27卷，第927頁(yè)(1987)]。但是，ANP在循環(huán)中的半衰期短，并 且腎皮質(zhì)膜中的NEP已經(jīng)被證明是負(fù)責(zé)降解這種肽的主要的酶[參見Peptides，第9卷，第173頁(yè)(1988)]。因此，NEP的抑制劑(中性內(nèi)肽酶抑制劑，NEPi)應(yīng)當(dāng)增加ANP的血漿水平，并因而預(yù)期引起排鈉利尿和利尿作用。這種酶在數(shù)種具有生物活性的寡肽的破壞中有涉及，其切割疏水氨基酸殘基的氨基側(cè)鏈上的肽鍵。所代謝的肽包括心房鈉尿肽(ANP)、鈴蟾肽、緩激肽、降鈣素基因相關(guān)肽、內(nèi)皮素、腦啡肽、神經(jīng)降壓肽、P物質(zhì)和血管活性腸肽。這些肽中的一些具有強(qiáng)效的血管擴(kuò)張和神經(jīng)激素功能、利尿和排鈉利尿活性或調(diào)解行為作用。發(fā)明概述:本發(fā)明的目標(biāo)是提供可以在哺乳動(dòng)物中用作中性內(nèi)肽酶抑制劑、例如用作降解ANF的酶的抑制劑的新化合物，以便通過將ANF的降解抑制至較低活性的代謝物來延長(zhǎng)和增強(qiáng)ANF在哺乳動(dòng)物中的利尿、排鈉利尿和血管擴(kuò)張性質(zhì)。本發(fā)明的化合物因而可特別用于治療對(duì)中性內(nèi)肽酶(NEP)EC3.4.24.11的抑制有響應(yīng)的病癥和障礙。本發(fā)明的化合物與專利號(hào)US5217996的化合物相比具有增加的中性內(nèi)肽酶抑制活性。本發(fā)明涉及如本文所述的化合物、藥物組合物和使用它們的方法。本發(fā)明的化合物的實(shí)例包括式1-V中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽以及實(shí)施例的化合物。因此，本發(fā)明提供了式⑴化合物或其可藥用鹽:
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式II的化合物或其可藥用鹽:
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式III的化合物或其可藥用鹽:
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的式IV的化合物或其可藥用鹽:
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的化合物或其可藥用鹽，其中R2a是氯且P是O。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式V的化合物或其可藥用鹽:
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中R2b是甲氧基且P是O。
8.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的化合物或其可藥用鹽，其中X和X1獨(dú)立地表示OH或O-CV6-烷基；R1是H或CV6-烷基；A1 是 CH2-CH2 ；s是O。
9.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)中的化合物或其可藥用鹽，其中 R1是CV6-烷基。
10.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)中的化合物或其可藥用鹽和一種或多種可藥用載體。
11.組合產(chǎn)品，其包含權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)中的化合物或其可藥用鹽和一種或多種選自如下的治療活性劑=HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣通道阻斷劑、內(nèi)皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-1模擬物、抗糖尿病劑、減肥劑、醛固酮受體阻斷劑 、內(nèi)皮素受體阻斷劑、醛固酮合酶抑制劑、CETP抑制劑或5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑。
12.在需要其的個(gè)體中抑制中性內(nèi)肽酶EC.3.4.24.11.活性的方法，該方法包括:給個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)中的化合物或其可藥用鹽。
13.在需要其的個(gè)體中治療與中性內(nèi)肽酶EC.3.4.24.11.活性相關(guān)的障礙或疾病的方法，該方法包括:給個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)中的化合物或其可藥用鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中障礙或疾病選自高血壓、抗性高血壓、肺高壓、肺動(dòng)脈高壓、單純收縮期高血壓、外周血管病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、絞痛、腎功能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病、非糖尿病性腎病、造影劑腎病、腎病綜合征、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病和終末期腎臟病(ESRD)、內(nèi)皮功能障礙、舒張期功能障礙、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)(AF)、心纖維變性、心房撲動(dòng)、有害的血管重塑、斑塊穩(wěn)定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維變性、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭、循環(huán)水腫、梅尼埃病、醛固酮過多癥、高鈣尿、腹水、青光眼、月經(jīng)紊亂、早產(chǎn)、先兆子癇、子宮內(nèi)膜異位癥和生殖系統(tǒng)障礙、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎癥、白血病、疼痛、癲癇、情感障礙、抑郁癥、精神病、癡呆、老年精神錯(cuò)亂、肥胖、胃腸道障礙、創(chuàng)傷愈合、敗血癥性休克、胃酸分泌功能障礙、高腎素血癥、囊性纖維化、再狹窄、2型糖尿病、代謝綜合征、糖尿病并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化和男性和女性性功能障礙。
15.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)中的化合物或其可藥用鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)中的化合物或其可藥用鹽用于在需要該治療的個(gè)體中治療與中性內(nèi)肽酶EC.3.4.24.11.活性相關(guān)的障礙或疾病的治療中的用途。
17.權(quán)利要求16的用途，其中障礙或疾病選自高血壓、抗性高血壓、肺高壓、肺動(dòng)脈高壓、單純收縮期高血壓、外周血管病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、絞痛、腎功能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病、非糖尿病性腎病、造影劑腎病、腎病綜合征、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、腎血管性高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病和終末期腎臟病(ESRD)、內(nèi)皮功能障礙、舒張期功能障礙、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纖維性顫動(dòng)(AF)、心纖維變性、心房撲動(dòng)、有害的血管重塑、斑塊穩(wěn)定化、心肌梗塞(MI)、腎纖維變性、多囊性腎病(PKD)、腎衰竭、循環(huán)水腫、梅尼埃病、醛固酮過多癥、高鈣尿、腹水、青光眼、月經(jīng)紊亂、早產(chǎn)、先兆子癇、子宮內(nèi)膜異位癥和生殖系統(tǒng)障礙、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停、炎癥、白血病、疼痛、癲癇、情感障礙、抑郁癥、精神病、癡呆、老年精神錯(cuò)亂、肥胖、胃腸道障礙、創(chuàng)傷愈合、敗血癥性休克、胃酸分泌功能障礙、高腎素血癥、囊性纖維化、再狹窄、2型糖尿病、代謝 綜合征、糖尿病并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化和男性和女性性功能障礙。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I化合物；或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、A1、X、X1、s和n如本文所定義。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明的化合物的方法以及其治療用途。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物的藥物組合物和藥理活性劑與本發(fā)明化合物的組合。
文檔編號(hào)C07C235/70GK103201257SQ201180053783
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2011年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月16日
發(fā)明者G·M·科波拉, R·G·卡爾基, 川波俊夫 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司