專利名稱：3-(6-氨基-吡啶-3基)-2-丙烯酸衍生物的制備方法
3- (6-氨基-吡啶-3基)-2-丙烯酸衍生物的制備方法 本發(fā)明涉及式I化合物的制備方法和其中使用的新的中間體化合物，所述式I化合物可用于制備抑制酶TAFIa (活化的凝血酶激活的纖維蛋白溶解抑制物(activatedthrombin-activatabIe fibrinolysis inhibitor))的化合物。例如通過凝血酶激活的纖維蛋白溶解抑制物酶原(TAFI)的凝血酶活化作用產(chǎn)生酶TAFIa。酶TAFI還稱為血漿羧肽酶原B、羧肽酶原U或羧肽酶原R，并且為類似于羧肽酶B 的酶原(L.Bajzar, Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.2000, 2511 - 2518 頁)。在血塊形成期間，凝血酶作為凝血級聯(lián)的最終產(chǎn)物而產(chǎn)生，并誘發(fā)可溶的血漿纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成不溶的纖維蛋白基質(zhì)。同時，凝血酶激活內(nèi)源的纖維蛋白溶解抑制物TAFL.因此，在血栓形成和溶解期間，通過凝血酶的作用從酶原TAFI中產(chǎn)生活化的TAFI(TAFIa);與凝血酶復合的血栓調(diào)節(jié)蛋白增加該作用約1250倍。TAFIa切割纖維蛋白片段的羧基末端的堿性氨基酸。作為纖溶酶原結(jié)合位點的羧基末端賴氨酸的缺失隨后導致纖維蛋白溶解的抑制。TAFIa的有效抑制物阻止這些對纖溶酶原高親和力的賴氨酸結(jié)合位點的缺失，并且以這樣的方式通過纖溶酶來協(xié)助內(nèi)源的纖維蛋白溶解:TAFIa抑制物有促纖維蛋白溶解的作用。為了維持血液中的止血作用，已形成導致血液凝固和血塊破裂的機制；這些機制為處于平衡狀態(tài)。如果被打破的平衡促成凝血，則產(chǎn)生大量的纖維蛋白，因此血栓形成的病理過程可在人類中引起嚴重的病理狀態(tài)。與過多的凝血會導致由血栓形成引起的嚴重的病理狀態(tài)類似，通過干擾必需的止血栓子的形成，抗凝血治療要承擔不必要的出血風險。對TAFIa的抑制作用增加內(nèi)源性纖維蛋白溶解——沒有影響凝血和血小板聚集——即，被打破的平衡轉(zhuǎn)移為有助于纖維蛋白溶解。因此，有可能阻止臨床有關的血栓的形成及增加在先存在的血液凝塊的溶解。另一方面，止血栓子的形成沒有被削弱，因此可能不會預期到出血性素質(zhì)(Bouma等，J.Thrombosis and Haemostasis, 1, 2003, 1566 - 1574 頁)。已在國際申請W003/013526和W02005/105781 中描述了 TAFIa 的抑制物。Ning Xi等，Tetrahedron Letters, Vol.46, N0.43, 2005, 7315-7319 頁描述了自 ct-氛基酸的N取代咪唑的區(qū)域?qū)Ｒ恍院铣?region-specific synthesis)?，F(xiàn)有技術中用于制備式I化合物的合成路線有后期引入Rl基團的合成策略。如流程I所示，由于該策略在合成結(jié)束時允許有高度的多樣性，因此其非常有利于闡明結(jié)構(gòu)-活性之間的關系。所述合成路線很長(7-8步)并且從昂貴的咪唑乙酸I開始到化合物6或
7。該策略需要使用保護和脫保護順序，因此嚴重地限制了合成效率。
權(quán)利要求
1.獲得式I化合物和/或式I化合物的所有立體異構(gòu)體形式和/或這些形式以任何比率的混合物的方法
2.權(quán)利要求1的方法，其中在制備的式I化合物中 A2為氨基吡啶基，其中所述氨基吡啶基是未被取代的或被鹵素或甲基一次、兩次或三次彼此獨立地取代， Y為-(C3-C8)-環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基是未被取代的或被Rl —次、兩次或三次彼此獨立地取代， 其中Rl為 a)苯基，其中所述苯基是未被取代的或被-(C1-C4)烷基一次、兩次或三次彼此獨立地取代， b)鹵素， c)-(Cl-Oi)-燒基， d)- (C3-C6)-環(huán)燒基,e)-CF3,f)-0-CF3, g)三唑基或 h)吡啶基， R15為氨基保護基，選自叔-丁氧羰基、芐氧羰基、P-甲氧芐基羰基、N-甲?；-乙?；?、N-芐基、N-1-(二苯基)甲基、N-三苯甲基、(4-甲氧苯基)二苯基甲基、N-二烷基氨基磷酸酯基和N-P-甲苯磺?；?，和 Z為 1)-(C1-C6)-烷基，2)_ (C1_C6)_ 燒基 _0H， 3)-(C1-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基或 4)- (Cl-ClO)-亞烷基-O-C (O) -O- (C3-C6)-環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中在制備的式I化合物中 A2為2-氨基吡啶基， R15為叔-丁氧羰基， Y為-(C3-C8)-環(huán)烷基，其未被取代或被一個或兩個甲基取代和 Z 為-(C1-C4)-烷基。
4.式I化合物
5.權(quán)利要求4的式I化合物，其中 A2為氨基吡啶基，其中所述氨基吡啶基是未被取代的或被鹵素或甲基一次、兩次或三次彼此獨立地取代， Y為-(C3-C8)-環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基是未被取代的或被Rl —次、兩次或三次彼此獨立地取代， 其中Rl為 a)苯基，其中所述苯基是未被取代的或被-(C1-C4)烷基一次、兩次或三次彼此獨立地取代， b)鹵素， c)-(Cl-Oi)-燒基， d)- (C3-C6)-環(huán)燒基,e)-CF3,f)-0-CF3, g)三唑基或 h)吡啶基， R15為氨基保護基，選自叔-丁氧羰基、芐氧羰基、P-甲氧芐基羰基、N-甲?；-乙?；-芐基、N-1-(二苯基)甲基、N-三苯甲基、(4-甲氧苯基)二苯基甲基、N-二烷基氨基磷酸酯基和N-P-甲苯磺?；?，和Z為 1)-(C1-C6)-烷基，2)_ (C1_C6)_ 燒基 _0H， 3)- (Cl-Oi)-亞燒基-(C3-C6)-環(huán)燒基,或 4)- (Cl-ClO)-亞烷基-O-C (O) -O- (C3-C6)-環(huán)烷基。
6.權(quán)利要求4或5的式I化合物，其中 Y為-(C3-C8)-環(huán)烷基，其未被取代或被一個或兩個甲基取代， R15為叔-丁氧羰基，和 Z 為-(C1-C4)-烷基。
7.獲得式II化合物的方法
8.權(quán)利要求7的方法，其中在制備的式II化合物中 A2為氨基吡啶基，其中所述氨基吡啶基是未被取代的或被鹵素或甲基一次、兩次或三次彼此獨立地取代， Y為-(C3-C8)-環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基是未被取代的或被Rl —次、兩次或三次彼此獨立地取代， 其中Rl為 a)苯基，其中所述苯基是未被取代的或被-(C1-C4)烷基一次、兩次或三次彼此獨立地取代， b)鹵素， c)-(Cl-Oi)-烷基， d)- (C3-C6)-環(huán)烷基,e)-CF3,f)-0-CF3, g)三唑基或 h)吡啶基， 所述R15為氨基保護基，選自叔-丁氧羰基、芐氧羰基、P-甲氧芐基羰基、N-甲?；-乙?；-芐基、N-1-(二苯基)甲基、N-三苯甲基、(4-甲氧苯基)二苯基甲基、N-二烷基氨基磷酸酯基和N-P-甲苯磺?；?，和Z為 1)-(C1-C6)-烷基，2)_ (C1_C6)_烷基 _0H， 3)- (Cl-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基,或4)- (Cl-ClO)-亞烷基-O-C (O) -O- (C3-C6)-環(huán)烷基。
9.權(quán)利要求7或8的方法，其中在制備的式II化合物中， A2為2-氨基吡啶基， R15為叔-丁氧羰基， Y為-(C3-C8)-環(huán)烷基，其未被取代或被一個或兩個甲基取代和 Z 為-(C1-C4)-烷基。
10.權(quán)利要求7-9的方法，其中所述酸選自無機酸例如HBr、HCl、H1、H2S04、H3P04，或有機酸例如乙酸、三氟甲烷磺酸或三氟乙酸。
11.式II化合物
12.權(quán)利要求11的式II化合物，其中 A2為氨基吡啶基，其中所述氨基吡啶基是未被取代的或被鹵素或甲基一次、兩次或三次彼此獨立地取代， Y為-(C3-C8)-環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基是未被取代的或被Rl —次、兩次或三次彼此獨立地取代， 其中Rl為 a)苯基，其中所述苯基是未被取代的或被-(C1-C4)烷基一次、兩次或三次彼此獨立地取代， b)鹵素， c)-(Cl-Oi)-燒基，d)- (C3-C6)-環(huán)燒基,e)-CF3,f)-0-CF3, g)三唑基或 h)吡啶基。
13.權(quán)利要求11或12的式II化合物，其中 A2為2-氨基吡啶基，和 Y為-(C3-C8)-環(huán)烷基，其未被取代或被一個或兩個甲基取代。
14.獲得式V化合物的方法，
全文摘要
3-(6-氨基-吡啶-3基)-2-丙烯酸衍生物的制備方法。本發(fā)明涉及式(I)化合物的制備方法及其中使用的新的中間體化合物，所述方法包括將式IV化合物與式VII化合物R15-A2-CHO反應。
文檔編號C07D233/84GK103201269SQ201180053615
公開日2013年7月10日 申請日期2011年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月11日
發(fā)明者C.貝姆, S.克萊因, B.納皮爾斯基, C.佐默 申請人:賽諾菲