一類（Z）-3-二甲氨基-α–4’-取代苯巰基-α,β-不和芳香酰胺化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于酰胺類有機(jī)化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備（（Z) - 3 -二 甲氨基-a- 4' -取代苯巰基-a，P-不飽和芳香酰胺化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]許多藥物和農(nóng)藥中含有a，(6-不飽和酰胺。例如抗驚厥、抗抑郁、抗雌性激素、 止痛以及抗菌性等，a，P_不飽和酰胺也被廣泛的應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、材料行業(yè)等重要領(lǐng)域。a， 0 _不飽和酰胺類化合物以其多官能團(tuán)的結(jié)構(gòu)特點，已成為有機(jī)合成中一類重要的中間體， 可以用于制備喹啉、喹啉酮、呋喃、哌啶酮、吡啶、吡啶酮、吡咯等多種雜環(huán)化合物。一般來 說，a，(6-不飽和酰胺類化合物的反應(yīng)主要有：與親電試劑的反應(yīng)，與親核試劑的反應(yīng)，電 環(huán)化反應(yīng)，還原及氧化反應(yīng)。從結(jié)構(gòu)上看，這個a，(6-不飽和酰胺既有親核性也有親電性， 既可與親核試劑反應(yīng)又可以與親電試劑發(fā)生反應(yīng)。a，(6-不飽和酰胺類化合物的制備方 法，專利1(美國專利第2，451，436號）、專利2 (日本特開平4-208258號公報）和日本特 開平6-199752號公報)公開了使用丙烯酸酯的N，N-二甲基丙烯酰胺的方法。然而，該法中 不僅需要將丙烯酸進(jìn)行酯化，而且還需要將所得酯化合物的酯基轉(zhuǎn)化為酰胺基的步驟。通 常，在由酯基向酰胺基的轉(zhuǎn)化中，需要丙三醇等多元醇化合物作為溶劑，因此在反應(yīng)結(jié)束后 需要將生成物從溶劑中分離的步驟。因此，在收率、費用方面存在過高的問題。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)中，其它制備a，P-不飽和酰胺的方法是：先將不飽和酸制成酰氯，然 后再與二級胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到產(chǎn)物。由不飽和酸制取酰氯一般需要用到草酰氯、三氯 化磷、三氯氧磷或者氯化亞砜等易揮發(fā)、刺激性和腐蝕性強(qiáng)、毒性較大的化學(xué)藥品，不僅對 環(huán)境產(chǎn)生污染，而且也增加了生產(chǎn)過程中的分離和純化的難度。飽和酰胺化合物可以在a， 0位脫水來制備a，0 -不飽和酰胺化合物，比如，專利CN1826314A(2006年)公開了一 種a，P-不飽和酰胺化合物的制備方法，首先將保護(hù)基團(tuán)引入飽和酰胺化合物，在脫氫催 化劑與適合氧化劑的存在下脫水、反應(yīng)形成雙鍵，最后除去保護(hù)基團(tuán)而得到最終產(chǎn)物，但是 整個反應(yīng)過程所需化學(xué)試劑多，反應(yīng)時間長，條件復(fù)雜。2013年歐洲有機(jī)化學(xué)雜志【（Eur. J.Org.Chem.，2013 (7): 1218)】報道了使用高氯酸銅催化苯甲酸和甲酰胺類化合物合成 酸胺類化合物。但是該催化體系對底物要求高并且反應(yīng)需要在100°C的高溫下進(jìn)行。2014 年中國專利CN103232357B報導(dǎo)了一種制備a，(6-不飽和酰胺的方法，在惰性氣氛中，以肉 桂酸類化合物與甲酰胺類化合物為反應(yīng)物，以鐵鹽和氧化劑為催化體系，通過酰胺化反應(yīng) 制備得到產(chǎn)物a，(6-不飽和酰胺。該方法不僅使用各種鐵鹽作為催化劑，而且還要叔丁基 過氧化氫等為氧化劑。
[0004]黃志真，吳露玲在Chin.J.Org.Chem.，1996，16(4) : 340-343 報道了（E )-a，P_不飽和酰胺的立體選擇合成。此方法是在金屬鈀和二丁基碲作用下，溴代乙 酰胺與醛通過類Wittig反應(yīng)生成目標(biāo)化合物。（Z)- 3 -二甲氨基-a-4'-取代苯巰 基-a, (6-不飽和芳香酰胺化合物在文獻(xiàn)中并無報道。（Z)-N-benzyl-2_(benzylthio)- 3-(dimethylamino)acrylamide類的化合物已有報道。
該方法的起始原料【（Z) -N-benzyl_2-(benzylthio) -3-chloroacrylamide】須經(jīng)多步合成 方可得到。并且，僅為節(jié)疏基化合物【Organic&BiomolecularChemistry, 2452-2472， 2011】。另外，（Z)-3_morpholin〇-2-(phenylthio)-N-(p-tolyl)acrylamide經(jīng)高溫、封管 和多步反應(yīng)得到【Tetrahedron，5494-5499，2011】。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種高選擇性、反應(yīng)過程簡單、安全、環(huán)保的制備一類（Z)- 3 -二甲氨基_a- 4' _取代苯巰基_a，P_不飽和芳香酰胺化合物的方法。
[0007] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是： 一類（Z)- 3 -二甲氨基-a- 4'-取代苯巰基-a，(6-不飽和芳香酰胺化合物，為 下述通式中表示的化合物3;
通式中：芳脒 1 中：R丨為獨立的-H，-F，-Cl，Br，-1，-CN，-NO2, -0H，-CO2Me, -CO2Et,-CO NHMe，-CONHEt，C1-C6烷基；R2為獨立的H，-F，-0H，-CN;R3為獨立的-H，-CN，-NO2; a-4'-取代苯巰基乙酰氯化合物2中：心為獨立的-F，-Cl,Br, -1，-CN，-NO2, -CO2Mej -CO2Et0
[0008]-類（Z)- 3 _二甲氨基_a_4'_取代苯巰基-a，(6-不飽和芳香酰胺化合物 的制備方法，包括如下步驟：在適當(dāng)溫度、相應(yīng)溶劑和堿的存在下，芳脒1與a- 4'-取代 苯巰基乙酰氯化合物2反應(yīng)，經(jīng)純化后得（Z)- 3 -二甲氨基-a-4'-取代苯巰基-a， 0 -不飽和芳香酰胺。
[0009] 所述適當(dāng)溫度為-78°C-5 °C。
[0010] 所述相應(yīng)溶劑為二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氯化碳，氯仿，四氫呋喃，乙酸乙酯， 甲苯，苯，乙腈的任一種。
[0011] 所述芳脒1與a- 4' -取代苯巰基乙酰氯化合物2的摩爾比為I: 1 一 4。
[0012] 所述述的堿為三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、3,5_二甲基吡啶、4-N，N-二甲基吡 啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉的任一種。
[0013] 所述的純化的方法為蒸出溶劑、重結(jié)晶、硅膠柱層析、減壓蒸餾。
[0014] 本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明反應(yīng)過程簡單、安全、環(huán)保；新形成的碳-碳雙鍵的 立體擇性高(只有Z-式烯烴生成)，反應(yīng)步驟少，條件溫和，原料價格低廉，便于操作；并且 所得產(chǎn)品純度高、完全符合作為藥物中間體的質(zhì)量要求，為其工業(yè)化生產(chǎn)提供了有利條件。
【具體實施方式】
[0015] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述。
[0016] 實施例一
將（E)-N'-(4-乙氧苯基）-N，N-二甲氨基甲脒（7.69克，0.04摩爾)、四氯化碳（30毫升)、 碳酸鉀（6. 91克，0. 05摩爾）和一個磁子加入到一個100毫升的單口圓底燒瓶中，開動磁力 攪拌器，將反應(yīng)瓶置于5°C的冷浴中。用注射器緩慢滴加2- (4'_氯苯巰基）乙酰氯（13. 3 克，0. 06摩爾)，整個滴加過程持續(xù)約50分鐘。滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下被攪拌過夜。 旋蒸除去溶劑。然后向反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯（20毫升）和水（20毫升）并攪拌10分鐘， 將其轉(zhuǎn)移到一個分液漏斗中，分出下層無機(jī)相。無機(jī)相用乙酸乙酯（10毫升）萃取。合并 有機(jī)相并用飽和食鹽水（20毫升）和水（20毫升）分別洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。 旋蒸回收溶劑后，殘余物用硅膠柱層析（乙酸乙酯/正己烷:7)得產(chǎn)物（Z)-3-(二甲氨 基）-N- (4-乙氧苯基)-a- (4'氯苯疏基)丙稀酰胺【（Z)-2-((4_chlorophenyl)thio)-3-(dimethylamino)-N-(4_ethoxyphenyl)acrylamide】6. 93克，產(chǎn)率46%。1!!NMR(CDCl3), 300 MHz(：|：ppm): 10.04 (1H,s, -NH), 7.68 (2H,m), 7.40-7. 51 (4H,m), 7.01 (1H, s), 6.83 (2H,d),3. 73 (2H,q), 2.99 (3H,s), 3.02 (3H,s), 1.35 3H,t) ;MS:m/z (M+l) 377.12〇
[0017] 實施例二 將伍），'-(4-乙氧苯基），，^二甲氨基甲脒（3.84克，0.02摩爾)、甲苯（20毫 升)、氫氧化鈉（〇. 8克，0. 02摩爾)和一個磁子加入到一個100毫升的單口圓底燒瓶中，開動 磁力攪拌器，將反應(yīng)瓶置于_45°C的冷浴中。用注射器緩慢滴加2- (4'_氯苯巰基）乙酰 氯（6. 6克，0. 03摩爾），整個滴加過程持續(xù)約35分鐘。滴