一種高收率普羅布考精制析晶方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種高收率普羅布考精制析晶方法，屬于藥物結晶技術領域。
【背景技術】
[0002]普羅布考(ProbucoI，C31H48O2S2)具有調(diào)血脂、防止動脈粥樣硬化和抗脂質過氧化的作用，它的降血脂和抗氧化作用都是其他同類藥物不能比的，毒副作用小。
[0003]目前 US3576883A， US5401883A， CN1228419， US2008119672， W02006082950 等專利報道了的普羅布考的精制條件為在90%乙醇、95%乙醇、無水乙醇或異丙醇中進行重結晶;
[0004]又如，中國專利文獻CN101423484 —種普羅布考原料藥的制備方法，具體地說是由2，6 —二叔丁基一 4 一巰基苯酚合成普羅布考的方法。其包括以下工藝步驟:(I)經(jīng)還原所得的2，6 —二叔丁基一 4 一巰基苯酚甲苯液不經(jīng)處理直接用于下一步反應；(2)向甲苯液中加入2，2 —二甲氧基丙烷和固體酸催化劑，保溫反應；(3)反應結束后將反應液依次用碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，干燥后蒸去溶劑即得普羅布考粗品；(4)普羅布考粗品用95%乙醇精制得到普羅布考純品。
[0005]以上生產(chǎn)過程中，普羅布考的析晶方法操作簡單，但由于普羅布考在90%乙醇、95%乙醇、無水乙醇或異丙醇這些溶劑中溶解度大，較難析晶等原因，實際應用過程中收率均偏低，均達不到90%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供了一種高收率普羅布考精制析晶方法，該析晶方法在保證產(chǎn)品質量的同時，使普羅布考的精制收率大大提高。
[0007]本發(fā)明的技術方案如下:
[0008]—種高收率普羅布考精制析晶方法，包括步驟如下:
[0009](I)使用無水乙醇或無水異丙醇將普羅布考生產(chǎn)工藝中得到的普羅布考粗品加熱回流進行溶解，過濾；
[0010](2)將體系溫度降至10-60°c，加水攪拌析晶，繼續(xù)降溫至0-6°C，攪拌析晶，分離固體，得到普羅布考純品。
[0011]本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(I)中，無水乙醇或無水異丙醇的加入量為普羅布考粗品質量的0.8-1.2倍。
[0012]進一步優(yōu)選的，無水乙醇或無水異丙醇的加入量為普羅布考粗品質量的0.9-1.1倍。
[0013]本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(I)中加熱至溫度70_75°C。
[0014]本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中，所述水的加入量為普羅布考粗品質量的0.05-1.2倍。
[0015]進一步優(yōu)選的，水的加入量為普羅布考粗品質量的0.5-1.0倍。
[0016]本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中，先將體系溫度降至40-60°C，逐漸加入水，攪拌析晶l-3h，繼續(xù)降溫至0-5°C，攪拌析晶l_2h。
[0017]進一步優(yōu)選的，分階段降溫為先將體系溫度降至50_60°C，控制50_60°C逐漸加入純化水，該溫度下攪拌析晶2h，繼續(xù)降溫至1-4°C，攪拌析晶2h。
[0018]本發(fā)明優(yōu)選的一個技術方案，一種高收率普羅布考精制析晶方法，包括步驟如下:
[0019](I)使用0.8-1.2倍的無水乙醇或無水異丙醇將普羅布考生產(chǎn)工藝中得到的普羅布考粗品加熱至70-75°C回流進行溶解，過濾；
[0020](2)將體系溫度降至10-60°C，加入純化水，攪拌析晶l_3h，體系中逐漸有產(chǎn)品析出，繼續(xù)降溫至0-6°C，攪拌析晶l_2h，純化水的加入量為普羅布考粗品質量的0.05-1.2倍；抽濾或離心得到普羅布考純品。
[0021]本發(fā)明所述的普羅布考粗品按照現(xiàn)有普羅布考生產(chǎn)工藝中得到，普羅布考生產(chǎn)工藝可參見中國專利文獻CN101423484或中國專利文獻CN 103145595 A0
[0022]本發(fā)明的原理:
[0023]本發(fā)明的析晶方法，同時考慮溫度與溶劑種類對析晶過程的影響，一方面，選擇分段降溫的方式，通過高溫段控制產(chǎn)品析出的性狀和質量，通過低溫段控制產(chǎn)品析出的收率；另一方面，在分段降溫的高溫段向體系中定量加入水，通過不良溶劑降低產(chǎn)品在體系中的溶解度，促使普羅布考快速析出，同時結合溫度控制，避免小顆粒的過多析出影響產(chǎn)品的性狀、質量及收率。
[0024]本發(fā)明的有益效果:
[0025]1、采用本發(fā)明析晶方法在保證產(chǎn)品質量的同時，大大提高了普羅布考的精制收率，收率可從80-85 %提高至92 %以上。
[0026]2、本發(fā)明的析晶方法操作簡單，在提高收率的同時，進一步降低該產(chǎn)品的成本。
【具體實施方式】
[0027]下面結合實施例對本發(fā)明做進一步闡述，但本發(fā)明所保護范圍不限于此。
[0028]實施例中所用原料均為常規(guī)市購產(chǎn)品。
[0029]普羅布考粗品按現(xiàn)有普羅布考生產(chǎn)工藝制得，實施例中按如下方法制得:
[0030]原料2，6-二叔丁基-4-巰基苯酚固體(I )143.1g (0.6mol)，加入到IL的高壓反應釜中，然后加入甲醇228g和甲醇鈉64.8g(l.2mol)，加熱至50°C攪拌使溶解，繼續(xù)加熱至60°C，通入丙炔，使保持IMPa的壓力，攪拌反應3h后泄壓，將料液轉入到100ml五口燒瓶中，加入2，6-二叔丁基-4-巰基苯酚143.1g (0.6mol)，攪拌下加入質量濃度35%鹽酸使pH ( 1，加熱至60-65°C，保溫Ih后降溫至5-15°C攪拌4_6h，抽濾，得普羅布考粗品。
[0031]實施例1
[0032]—種高收率普羅布考精制析晶方法，包括步驟如下:
[0033](I)在500ml的三口燒瓶中加入上述所得普羅布考粗品50g，加入500g無水乙醇加熱至75°C使體系完全溶清后過濾，
[0034](2)先將體系溫度降至56°C，逐漸加入25g純化水，體系中逐漸有產(chǎn)品析出，控制55°C攪拌析晶2h，繼續(xù)降溫當溫度降至3°C時攪拌Ih后抽濾，濾餅烘干后得到普羅布考成品 46.3g,精制收率 92.6%, HPLC 純度 99.93%。
[0035]mpl25 ?126°C。
[0036]產(chǎn)品元素分析(％ ):實測值C為71.96，H為9.44，S為12.36;理論值C為72.04，H 為 9.36，S 為 12.41。IR(KBr) cm-1:3634，3078，2960，2871，1575，1482，885。IHNMR: 1.44 (36H，m)，7.296 (2H，m)，7.415 (4H，m)，1.389 (6H，m)。13C NMR:30.672 (14C)，34.853 (4C)，59.662 (IC)，122.423 (2C)，133.535 (4C)，139.432 (4C)，154.532 (2C)。MSm/e ( % ):516.4 (M，23) ,501.3 (15)，442.3 (12)，410.3 (7)，279.2 (基峰)，238.1 (24)，223.1 (38) ο
[0037]實施例2
[0038]如實施例1所述的析晶方法，不同之處在于，步驟(2)，逐漸加入純化水37.5g，最終得到普羅布考成品46.0g,精制收率92.0%，HPLC純度99.91%。
[0039]實施例3
[0040]如實施例1所述的析晶方法，不同之處在于，步驟(2)，先將溫度降至56°C，逐漸加入純化水50g，最終得到普羅布考成品47.2g,精制收率94.4%，HPLC純度99.93%。
[0041]實施例4
[0042]如實施例1所述的析晶方法，不同之處在于，步驟(2)，先將溫度降至55°C，加入純化水析晶2h，最終得到普羅布考成品47.0g,精制收率94.0%，HPLC純度99.93%。
[0043]實施例5
[0044]如實施例1所述的析晶方法，不同之處在于，步驟(2)，先將溫度降至52°C，加入純化水析晶3h，最終得到普羅布考成品46.2g,精制收率92.4%，HPLC純度99.94%。
[0045]實施例6
[0046]—種高收率普羅布考精制析晶方法，包括步驟如下:
[0047](I)在500ml的三口燒瓶中加入上述所得普羅布考粗品50g，加入50g無水異丙醇加熱至75°C使體系完全溶清后過濾，
[0048](2)先將體系溫度降至56°C，逐漸加入25g純化水，體系中逐漸有產(chǎn)品析出，控制56°C攪拌析晶lh，繼續(xù)降溫當溫度降至2°C時攪拌Ih后抽濾，濾餅烘干后得到普羅布考成品 46.0g,精制收率 92.0%, HPLC 純度 99.92%。
[0049]實施例7
[0050]如實施例6所述的析晶方法，不同之處在于，步驟(2)，逐漸加入純化水37.5g，最終得到普羅布考成品46.4g,精制收率92.8%，HPLC純度99.94%。
[0051]實施例8
[0052]如實施例6所述的析晶方法，不同之處在于，步驟(2)，改變加入純化水的量為50g，最終得到普羅布考成品47.6g,精制收率95.2%, HPLC純度99.92%。
[0053]實施例9
[0054]如實施例6所述的析晶方法，不同之處在于，步驟(2)，先將溫度降至54°C，加入純化水析晶3h，最終得到普羅布考成品46.8g,精制收率93.6%，HPLC純度99.93%。
[0055]實施例10
[0056]如實施例6所述的析晶方法，不同之處在于，步驟(2)，先將溫度降至52°C，加入純化析晶時間為3h，最終得到普羅布考成品46.1g,精制收率92.2%，HPLC純度99.95%。
【主權項】
1.一種高收率普羅布考精制析晶方法，包括步驟如下: (1)使用無水乙醇或無水異丙醇將普羅布考生產(chǎn)工藝中得到的普羅布考粗品加熱回流進行溶解，過濾； (2)將體系溫度降至10-60°C，加水攪拌析晶，繼續(xù)降溫至0-6°C，攪拌析晶，分離固體，得到普羅布考純品。2.根據(jù)權利要求1所述的高收率普羅布考精制析晶方法，其特征在于，步驟(I)中，無水乙醇或無水異丙醇的加入量為普羅布考粗品質量的0.8-1.2倍。3.根據(jù)權利要求2所述的高收率普羅布考精制析晶方法，其特征在于，無水乙醇或無水異丙醇的加入量為普羅布考粗品質量的0.9-1.1倍。4.根據(jù)權利要求1所述的高收率普羅布考精制析晶方法，其特征在于，步驟(I)中加熱至溫度70-75 °C。5.根據(jù)權利要求1所述的高收率普羅布考精制析晶方法，其特征在于，步驟(2)中，所述水的加入量為普羅布考粗品質量的0.05-1.2倍。6.根據(jù)權利要求5所述的高收率普羅布考精制析晶方法，其特征在于，水的加入量為普羅布考粗品質量的0.5-1.0倍。7.根據(jù)權利要求1所述的高收率普羅布考精制析晶方法，其特征在于，步驟(2)中，先將體系溫度降至40-60°C，逐漸加入水，攪拌析晶l_3h，繼續(xù)降溫至0-5°C，攪拌析晶l_2h。8.根據(jù)權利要求7所述的高收率普羅布考精制析晶方法，其特征在于，分階段降溫為先將體系溫度降至50-60°C，控制50-60°C逐漸加入純化水，該溫度下攪拌析晶2h，繼續(xù)降溫至1-4°C，攪拌析晶2h。9.一種權利要求1所述的高收率普羅布考精制析晶方法，包括步驟如下: (1)使用0.8-1.2倍的無水乙醇或無水異丙醇將普羅布考生產(chǎn)工藝中得到的普羅布考粗品加熱至70-75°C回流進行溶解，過濾； (2)將體系溫度降至10-60°C，加入純化水，攪拌析晶l_3h，體系中逐漸有產(chǎn)品析出，繼續(xù)降溫至0-6°C，攪拌析晶l_2h，純化水的加入量為普羅布考粗品質量的0.05-1.2倍；抽濾或離心得到普羅布考純品。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種高收率普羅布考精制析晶方法，使用較少量的無水乙醇或異丙醇將普羅布考粗品溶解后，在降溫過程中向體系中定量加入純化水，促使普羅布考快速析出，同時避免小顆粒的過多析出影響產(chǎn)品收率。采用該方法進行精制成本低，精制收率92％以上。
【IPC分類】C07C319/28, C07C323/20
【公開號】CN105001129
【申請?zhí)枴緾N201510508252
【發(fā)明人】楊英英, 趙衛(wèi)良, 馮憲東, 符淙淙, 劉朝建
【申請人】齊魯安替（臨邑）制藥有限公司
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2015年8月18日