普羅布考及其衍生物抗腫瘤轉(zhuǎn)移的用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種普羅布考及其衍生物在制備用于抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，優(yōu)選乳腺癌轉(zhuǎn)移，更優(yōu)選乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及一種普羅布考藥物組合物在制備用于抑制腫瘤轉(zhuǎn)移優(yōu)選乳腺癌轉(zhuǎn)移，更優(yōu)選乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的藥物中的用途，其中，所述普羅布考藥物組合物包含治療有效量的一種或多種選自普羅布考及其衍生物中的化合物以及藥物輔料。
【專(zhuān)利說(shuō)明】普羅布考及其衍生物抗腫瘤轉(zhuǎn)移的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及普羅布考及其衍生物的新用途，具體涉及普羅布考及其衍生物在制備具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移，降低惡性腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生率，減少轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目，提高荷瘤動(dòng)物生存率的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]腫瘤轉(zhuǎn)移(Cancer metastasis)是指腫瘤細(xì)胞從原發(fā)瘤游離，向周?chē)M織浸潤(rùn)，侵襲進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并隨之在體內(nèi)轉(zhuǎn)移，并且與內(nèi)皮細(xì)胞粘附浸潤(rùn)形成轉(zhuǎn)移瘤等過(guò)程。腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤難以治愈和復(fù)發(fā)的主要原因之一，也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的關(guān)鍵因素。臨床診斷結(jié)果顯示，約60%以上的初診腫瘤患者已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，其5年生存率不到20%。目前，只有極少數(shù)的腫瘤轉(zhuǎn)移患者能夠通過(guò)手術(shù)進(jìn)行有效治療，而其他臨床治療方式效果非常有限。因此，腫瘤轉(zhuǎn)移的防治面臨著非常嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。
[0003]腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程非常復(fù)雜，主要包括各種基質(zhì)金屬蛋白酶如MMP-2、MMP-9等，炎癥因子如IL-6、TNF-α等，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及各種粘附分子如VCAM-1、整合素和選擇素等多種轉(zhuǎn)移相關(guān)因子的共同參與。腫瘤轉(zhuǎn)移途徑主要有淋巴道轉(zhuǎn)移、血道轉(zhuǎn)移、種植轉(zhuǎn)移和局部擴(kuò)散轉(zhuǎn)移等，其中淋巴轉(zhuǎn)移和血液轉(zhuǎn)移是最主要的途徑。因此，有效抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移和著床等轉(zhuǎn)移過(guò)程中的多種相關(guān)因子，提高藥物的淋巴靶向性和腫瘤轉(zhuǎn)移病灶部位的選擇性分布，是防治腫瘤轉(zhuǎn)移的之一。
[0004]普羅布考(probucol)又名丙丁酚，是1977年首先在美國(guó)上市的降血脂藥。由于其在降膽固醇的同時(shí)降低了高密度脂蛋白膽固醇(HDL)而淡出市場(chǎng)。普羅布考的主要藥理作用包括降低膽固醇合成和促進(jìn)膽固醇分解，改變高密度脂蛋白亞型的性質(zhì)和功能，抗氧化作用，抑制泡沫細(xì)胞的形成，延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，消退已形成的動(dòng)脈粥樣硬化病變。據(jù)報(bào)道，普羅布考(Probucol)及其衍生物(AG1-1067)能夠顯著降低基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9以及炎癥相關(guān)因子IL_6、TNF_a，而且能夠降低血管粘附因子VCAM-1的表達(dá)，因而考慮其是否可降低腫瘤轉(zhuǎn)移。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)普羅布考及其組合物具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，能降低惡性腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生率，減少轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目，提高荷瘤動(dòng)物生存率。
[0006]本發(fā)明的目的是提供普羅布考及其衍生物在制備用于抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，優(yōu)選乳腺癌轉(zhuǎn)移，更優(yōu)選乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
[0007]本發(fā)明的目的是提供一種普羅布考藥物組合物在制備用于抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，優(yōu)選乳腺癌轉(zhuǎn)移，更優(yōu)選乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
[0008]本申請(qǐng)所述普羅布考衍生物可以為普羅布考琥珀酸AG1-1067。
[0009] 所述普羅布考藥物組合物包含治療有效量的一種或多種選自普羅布考及其衍生物中的化合物以及藥物輔料。[0010]所述普羅布考藥物組合物可以為自微乳、納米混懸液、納米?；蚣{米乳。所述普羅布考藥物組合物可以為膠囊、片劑、固體分散體或顆粒劑。
[0011]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)及積極效果是開(kāi)拓了普羅布考及其衍生物抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，尤其是抗乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的新用途，它能有效抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生，提高了生存率，降低了轉(zhuǎn)移發(fā)生率，顯示該化合物及其組合物在抑制惡性腫瘤轉(zhuǎn)移方面具有開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0012]圖1普羅布考及其衍生物抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移體外實(shí)驗(yàn)
[0013]圖2普羅布考及其衍生物在體抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生
【具體實(shí)施方式】
[0014]實(shí)施例1普羅布考溶液 [0015]將普羅布考原料藥(河北武邑慈航藥業(yè)有限公司，純度為99.7%)分散于水、緩沖液、含有0.5%羧甲基纖維素鈉或者0.1%輕丙基纖維素的溶液中。
[0016]實(shí)施例2普羅布考衍生物AG1-1067溶液
[0017]將普羅布考衍生物AG1-1067 (上海皓元化學(xué)科技有限公司，純度98.0%)分散于水、緩沖液、含有0.5%羧甲基纖維素鈉或者0.1%羥丙基纖維素的溶液中。
[0018]實(shí)施例3普羅布考顆粒
[0019]將普羅布考與淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、聚維酮等采用濕法制粒、干法制?；蛘咧苯踊旌系姆椒ㄖ苽涑珊幬镱w粒。
[0020]實(shí)施例4普羅布考片劑
[0021]將普羅布考與淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、聚維酮等采用濕法制粒、干法制?；蛘咧苯踊旌系姆椒ㄖ苽涑珊幬镱w粒，然后用壓片機(jī)壓制普羅布考片劑。
[0022]實(shí)施例5普羅布考膠囊
[0023]將普羅布考與淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、聚維酮等采用濕法制粒、干法制粒或者直接混合的方法制備成含藥物顆粒，進(jìn)而裝載于膠囊殼中，制備普羅布考膠囊。
[0024]實(shí)施例6普羅布考多孔載體復(fù)合物
[0025]將普羅布考與含有孔洞的多孔材料如多孔淀粉、交聯(lián)聚維酮混合，一起分散于乙醇中，超聲混合，然后蒸干除去有機(jī)溶劑，即得。
[0026]實(shí)施例7普羅布考衍生物(AG1-1067)多孔載體復(fù)合物
[0027]將普羅布考衍生物(AG1-1067)與介孔二氧化硅、硅藻土等混合，一起分散于乙醇中，超聲混合，然后蒸干除去有機(jī)溶劑，即得。
[0028]實(shí)施例8普羅布考納米乳
[0029]將普羅布考與TweenSO，中聯(lián)甘油三酯和聚乙二醇硬脂酸酯HS-15混合，在乙醇中溶解，蒸干除去有機(jī)溶劑，加水混合即得。
[0030]實(shí)施例9普羅布考衍生物(AG1-1067)自微乳
[0031]將普羅布考衍生物(AG1-1067)與Cremphol EL，中聯(lián)甘油三酯和Transcutol HP混合，超聲溶解，給藥時(shí)加水混合即可。
[0032]實(shí)施例10普羅布考固體分散體[0033]將普羅布考與磷脂、膽酸鈉混合，于甲醇中溶解，蒸干除去有機(jī)溶劑，即得。
[0034]實(shí)施例11普羅布考納米粒
[0035]將普羅布考與表面活性劑聚乙二醇維生素E琥珀酸酯TPGS按照1:2比例混合，溶于乙醇，37°C蒸干除去有機(jī)溶劑，加水振搖，即得。
[0036]實(shí)施例12普羅布考衍生物(AG1-1067)納米粒
[0037]將普羅布考衍生物(AG1-1067)與表面活性劑曲拉通X-100按照1:2比例混合，溶于乙醇，37°C蒸干除去有機(jī)溶劑，加水振搖，即得。
[0038]實(shí)施例13普羅布考納米混懸劑
[0039]將普羅布考與聚維酮PVP和十二烷基硫酸鈉混合，于行星式研磨儀中研磨30分鐘，即得普羅布考納米混懸劑。
[0040]實(shí)驗(yàn)例1:體外遷移實(shí)驗(yàn)
[0041]利用transwell小室來(lái)檢驗(yàn)普羅布考對(duì)體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用的抑制作用。將實(shí)施例8、11、12制備的組合物和細(xì)胞在小室內(nèi)用不含F(xiàn)BS的培養(yǎng)基共培養(yǎng)，藥物普羅布考或者AGI1067的藥物濃度為IOOng.mL—1，其中未加任何藥物的空白細(xì)胞為對(duì)照組，共培養(yǎng)24h后，用結(jié)晶紫對(duì)細(xì)胞進(jìn)行染色，用棉簽除去小室內(nèi)未遷移細(xì)胞后，用顯微鏡觀察細(xì)胞遷移情況。結(jié)果如圖1所示，表明含有普羅布考或者普羅布考衍生物AG1-1067的組合物能顯著抑制乳腺癌細(xì)胞4T1細(xì)胞的遷移。
[0042]實(shí)驗(yàn)例2:體內(nèi)抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)
[0043]在小鼠乳腺脂肪墊接種4T1-Luc細(xì)胞，口服給予實(shí)施例1、11和12制備的組合物，給藥劑量為200mg.kg_\每天給藥一次，連續(xù)給藥30天，考察乳腺癌肺轉(zhuǎn)移情況，結(jié)果如圖
2,表1所示。
[0044]表1普羅布考及其自組裝納米粒在體抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移
【權(quán)利要求】
1.一種普羅布考及其衍生物在制備用于抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述腫瘤轉(zhuǎn)移為乳腺癌轉(zhuǎn)移。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中，所述乳腺癌轉(zhuǎn)移為乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。
4.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任意一項(xiàng)所述的用途，其中，所述普羅布考衍生物為普羅布考琥珀酸AG1-1067。
5.一種普羅布考藥物組合物在制備用于抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的用途，其中，所述普羅布考藥物組合物包含治療有效量的一種或多種選自普羅布考及其衍生物中的化合物以及藥物輔料。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述腫瘤轉(zhuǎn)移為乳腺癌轉(zhuǎn)移。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中，所述乳腺癌轉(zhuǎn)移為乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述普羅布考藥物組合物為自微乳、納米混懸液、納米?；蚣{米乳 。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述普羅布考藥物組合物為膠囊、片劑、固體分散體或顆粒劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求5~9中任意一項(xiàng)所述的用途，其中，所述普羅布考衍生物為普羅布考琥珀酸AG1-1067。
【文檔編號(hào)】A61P15/14GK104000804SQ201310062316
【公開(kāi)日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2013年2月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月27日
【發(fā)明者】李亞平, 張志文, 劉澤瑩 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所